RSV呼吸道合胞病毒防治進展

RSV

感染的流行病學及防治進展目

錄◆

生物學特性◆

流行病學

◆

預(yù)防◆

治療進展◆

感染控制一、生物學特性生物學特性呼吸道合胞病毒(Respirtorysyncytialvirus,

RSV)

于1956年首次從呼吸道感染的患兒體內(nèi)分

離到屬副粘病毒科、肺炎病毒屬，病毒顆粒直徑約

150~300nm,呈球形或絲狀顆粒能在多種培養(yǎng)基中生長，并產(chǎn)生合胞體生物學特性基因組為由15222個核苷酸組成的非節(jié)段性、

單股負鏈RNA,包含10種基因，能編碼11種

蛋白質(zhì)產(chǎn)物，包括F蛋白、G

蛋白、N

蛋白、

P

蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2)、小疏水

蛋白(SH)等病毒結(jié)構(gòu)由被膜、核衣殼和核心組成，被膜上

有G、F

和SH

糖蛋白3種跨膜蛋白F

蛋白和G

蛋白是病毒主要的保護性抗原Colouredtransmissionelectronmicrographof

respiratorysyncytialvirusparticles病毒結(jié)構(gòu)圖NucleocapsidcompleLipiderrvelopeSurfacegbycoproteinsi

gure1:Schematic

diagram

of

RSV,illustratingsurface

glycoproteins,lipidinwelepe,andnucleacapsidcomple生物學特性G蛋白是RSV結(jié)構(gòu)蛋白中變異最顯著的蛋白，與

病毒吸附于細胞表面有關(guān)G蛋白是RSV刺激機體產(chǎn)生保護性抗體的抗原F

蛋白為融合蛋白，使病毒包膜RNA與宿主細胞

膜融合而形成合胞體，具有高度保守性抗

F蛋白抗體能阻止病毒侵入上皮及進一步擴散生物學特性分

A

和B亞

型

，A

亞型有7個基因型，B亞型有

4個基因型亞型間主要的抗原變異在于G蛋白亞型內(nèi)也有抗原和基因變異，也發(fā)生在G

蛋白G蛋白所產(chǎn)生的中和抗體對于再次感染的保護性

具有亞型特異性生物學特性每年特定地區(qū)流行的優(yōu)勢亞型可不同，也可共循

環(huán)，兩種亞型所占的比例可隨季節(jié)而變化全球多數(shù)地區(qū)以A

亞型流行為主，亞型與疾病

嚴重程度間的關(guān)系尚不確定北京地區(qū)自2001～2004年流行均以A

亞型占優(yōu)勢我院2002～2003年及2003～2004年冬春季均以

A亞型為主，分別占76.7%和82.0%生物學特性一次流行可有多個基因型共循環(huán)，存在由不同病

毒株引起的傳播鏈，其中1或2個基因型為優(yōu)勢流

行基因型每年的優(yōu)勢基因型也可不相同，相同的基因型可出現(xiàn)在不同的流行地區(qū)及流行年份二、流行病學流行病學RSV

是嬰幼兒下呼吸道感染(LRTI)最常見的病

原，也是老年人和干細胞移植者重要的LRTI

病原RSV

也是流行性喘憋性肺炎的主要病原，可發(fā)生

大規(guī)模的暴發(fā)流行RSV

感染已成為全球性的嚴重公共衛(wèi)生問題之一流行病學幾乎所有兒童至2歲時均感染過RSV,

近

40%發(fā)

展為LRTI,

其中超過60%系1歲內(nèi)感染50～90%毛細支氣管炎和10%～30%肺炎由RSV

感染所致，2~3%需住院治療，病死率小于1%>

3個月以下嬰兒、早產(chǎn)兒、伴先天性心臟病、慢性肺疾患及免疫缺陷時病死率升高流行病學1歲以下兒童與RSV相關(guān)的住院率為15-40%

;

年死亡率為5-8/10萬全球每年有6400

萬嬰兒感染RSV,

死亡約60萬發(fā)展中國家兒童RSV感染率與發(fā)達國家相似，

但死亡率較發(fā)達國家明顯升高RSV

毛細支氣管炎是1歲以下兒童住院最常見的

疾病，疾病的負擔已超過流感220,379181,662121,55887,82673,250Bronchiolitis

(caused

by

RSV)Bronchiolitis(cause

unspecified)Pneumonia(cause

unspecified)JaundiceDehydrationTop

FiveCausesofHospitalizationfor

Children<One-YearOld(National

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50.000100,000150,000200,000250,000LeaderS.Pediatr

Infect

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J.2002;21:629.流行病學AmJHealth-SystPharm—Vol65Dec

1,2008

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2007;30:1029-1031

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ALRI

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ALRIMortality

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in

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from

ALRI,after

pneumococcalpneumonia

and

Haemophilus

influenzae

type

bThe

development

ofnovel

prevention

and

treatmentstrategiesshouldbeacceleratedas

apriorityNairH,etal.Lancet,2010,375(9725):1545-55···流行病學RSV

感染呈全球性，局部可暴發(fā)流行，各地區(qū)有

各自獨特的病毒活動氣候特征全年均可發(fā)病，流行有明顯的季節(jié)和地域差異，

溫帶地區(qū)多在秋季和冬季；熱帶地區(qū)多在夏季典型的RSV季節(jié)通常在11月或12月開始，在1月

或2月達高峰，3月或4月結(jié)束，持續(xù)4～5個月RSV

流行的發(fā)病時間、持續(xù)時間、嚴重程度及峰

活動在不同地區(qū)和監(jiān)測年份會有變化RSV

Epidemiology-U.S.APercentPositiveRespiratorySyncytialVirusTestsintheUnitedStates,byWeekof

ReportThree-WeekRunningAverage403020-10

——AntigenDetection

—VirusIsolation9/6/700IPercentPositive4/13/20028/11/200111/20/19995/27120009/30/20006/15/20029/18/19991/22/20003/25/20005/14/19997129/200012/2/20007/17/19993/12/199910/6/200112/8/20014/7120012/3/20012/9/20021/8/1999YearlyVirologyData30025020015010050Sept

Oct

Nov

Dec

Jan

Feb

Mar

April

May

June

July

Aug□

99'-00'

■00'-01'

■01'-02'本院2005-2009年RSV-LRTI流行情況14012010080604020R

S

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性

檢出

例數(shù)2

0

0

7

年

1

月2

0

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8

年

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6

年

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月2

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5

年

1

月2

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年

1

月時間10月10月10月10月10月1401201008060402005月份本院各年度不同月份RSV-LRTI分布□2005年□2006年□

2007年

□2008年

■2009年下呼吸道RSV感染患兒(例)9

10

11

12危險因素先天性心臟病、慢性肺疾病、神經(jīng)肌肉疾病及免疫缺陷病母親受教育程度較低；缺乏母乳喂養(yǎng)日托兒童；有學齡期同胞>2個以上家庭成員同居一個臥室多胎、早產(chǎn)暴露于環(huán)境空氣污染物出生距RSV感染季節(jié)少于6個月危險因素若同時有兩個危險因素，RSV

相關(guān)住院的危險性至少增加了3.62倍33-35W

出生的早產(chǎn)兒RSV相關(guān)疾病住院的危險性最高生活在高海拔地區(qū)也與RSV相關(guān)疾病的住院風險

增加有關(guān)嚴重感染的危險因素慢性肺疾病先天性心臟病神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫缺陷病早產(chǎn)兒>小于6周本院嚴重RSV-LRTI的危險因素小于3月先天性心臟病早產(chǎn)/低出生體重呼吸系統(tǒng)發(fā)育畸形腦發(fā)育不全營養(yǎng)不良HealthyCHDCLDPREM(<37wks)Age<6wks#Patients3725779148101HospitalDays(median)5111076%in

ICU7.331.636.72528.7%Mechanical

Ventilation3.219.325.318.216.8Days

SupplOxygen27643Death(#)03451EffectsofUnderlyingDiseaseWang

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JPediatr

126:212;1995健康兒先心呼吸系統(tǒng)

發(fā)育畸形早產(chǎn)兒<3月例

數(shù)190028127194938住院天數(shù)913131110入住ICU

%2.519.622.214.411.2機械通氣%0.26.411.13.12.0吸氧天數(shù)25643死

亡01000各種基礎(chǔ)疾病對臨床指標的影響遺傳因素許多嚴重RSV感染患兒并不存在危險因素TOLL樣受體、肺表面活性蛋白、細胞因子、趨化

因子等炎癥介質(zhì)基因及其受體多態(tài)性可能與嚴重RSV感染的易感性或病情相關(guān)RSV

感染與哮喘關(guān)系生命早期的RSV感染是哮喘發(fā)病獨立的高危因素>

RSV-LRTI

至少在發(fā)病后10

年內(nèi)與反復(fù)喘息、氣道

高反應(yīng)性(AHR

)及哮喘之間有密切聯(lián)系近30%

住院的RSV毛細支氣管炎患兒在13歲前發(fā)

生反復(fù)喘息，并可持續(xù)至成年早期最新研究顯示生命早期嚴重RSV毛細支氣管炎后

18年哮喘發(fā)病率、過敏性疾病及對過敏原的敏感

性均明顯增加SigursN,et

al.Thorax,

2010Jun

27.[Epub

ahead

of

print]三、治療進展抗病毒治療病毒唑·

霧化吸入是唯一經(jīng)美國FDA批準用于RSV感染抗病毒治療的藥物，由于其潛在的副作用及價格昂

貴，近年臨床應(yīng)用有所減少·

AAP

推薦用于嚴重的RSV毛細支氣管炎或有嚴重

疾病危險的患兒如免疫缺陷病、血流動力學顯著異常的心肺疾病抗病毒治療病毒唑。隨訪RSV毛細支氣管炎住院兒童直至平均6.2歲，病毒唑組哮喘或反復(fù)喘息發(fā)病率低于非病毒唑組；

過敏原皮試陽性率降低，表明病毒唑是減少哮喘

發(fā)生、反復(fù)喘息及過敏的獨立因素·薈翠分析顯示病毒唑霧化吸入可減少RSV-LRTI患

兒的機械通氣時間，縮短住院天數(shù)，并可能與減少RSV

感染后反復(fù)喘息的發(fā)生相關(guān)抗病毒治療新型抗RSV藥物包括G

蛋白抑制劑、F

蛋白抑制劑、N

蛋白抑制劑、IMPDH抑制劑等，多數(shù)正進行臨床試驗，未來5年內(nèi)最有希望取得突破抗病毒治療小干擾RNAs(siRNAs)·近年發(fā)展起來的一種基因沉寂技術(shù)，已成為分子

生物學研究中最為活躍的熱點之一·

能以RNA

序列特異性的方式降解靶mRNA,

抑

制靶基因表達，減少蛋白合成·

具有針對靶點抑制的專一性高、用量少和毒性小等特點，為其大劑量、多靶點應(yīng)用提供了可能抗病毒治療小干擾RNAs(siRNAs)·體內(nèi)外研究顯示其能抑制RSV感染，是很有前途

的候選藥物·

BALB/C小鼠鼻腔滴注siRNAs可抑制RSV復(fù)制，在感染前后使用均可導致肺部病毒滴度顯著下降、

氣道炎癥減輕、AHR

降低抗病毒治療ALN-RSV01·

能干擾編碼RSV

N蛋白的mRNA合

成

，RSV

感染

動物鼻腔吸入可抑制病毒復(fù)制·

是首個在人體測試的以病原微生物為靶標的siRNAs,

也是首個用于人類呼吸道的siRNAs抗病毒治療>

ALN-RSV01·

隨機雙盲對照研究顯示，88名成人在RSV感染前2天及感染后3天鼻腔噴霧ALN-RSV01

,結(jié)

果

鼻腔沖洗液中RSV減少了38%,顯示其具有顯著的

抗RSV作用，安全且耐受良好·正進行的Ⅱ期臨床試驗將確定其是否可廣泛應(yīng)用抗病毒治療>

ALN-RSV01·

新近的隨機雙盲對照研究顯示，1

6

名肺移植后RSV感染成人接受霧化

ALN-RSV0

1治療3天后，

平均日癥狀評分降低；3個月后閉塞性細支氣管炎

的發(fā)生率也降低，且耐受良好，未見不良反應(yīng)抗病毒治療RSV-604(A-60444)·

是首個RSV

N蛋白抑制劑，對臨床分離的RSV

A和B亞型均有明顯的抑制活性·

已在成人和兒童通過I

期和Ⅱ期臨床試驗，顯示其安全且耐受良好，無嚴重的不良反應(yīng)·

是未來最有希望的抗RSV藥物之一抗炎治療糖皮質(zhì)激素·過度的免疫反應(yīng)和氣道炎癥在嚴重RSV疾病的

發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用·

RSV誘發(fā)的炎癥反應(yīng)引發(fā)了氣道上皮損傷，從而

可能導致長期的氣道阻塞性疾病和其后反復(fù)喘息抗炎治療糖皮質(zhì)激素·

多年來一直被用于

RSV

毛細支氣管炎的治療，

但療效尚有爭議，AAP

不推薦常規(guī)使用·早期的薈翠分析表明全身應(yīng)用可改善RSV毛細支

氣管的臨床癥狀，縮短癥狀持續(xù)和住院時間·新近的薈翠分析顯示全身應(yīng)用激素對于縮短毛細

支氣管炎住院時間、改善臨床評分及降低住院率

均無益處抗炎治療表面活性蛋白(

SP

)·

重癥RSV感染患兒存在SP

量和質(zhì)的缺陷·

SP

在維持氣道的開放中發(fā)揮作用，是重要的天然

免疫物質(zhì)，對于控制RSV感染的氣道炎癥有益·在體外培養(yǎng)細胞內(nèi)，重組SP-D能以劑量依賴方式完全抑制RSV

復(fù)制·RSV

感染小鼠鼻內(nèi)給予重組SP-D,

可使肺內(nèi)病毒水平下降80%抗炎治療表面活性蛋白(SP)·薈翠分析結(jié)果顯示SP替代治療使RSV毛細支氣管炎患兒機械通氣時間縮短了2.6天，住ICU時間減

少了3.3天·將來需要明確最適合的SP制劑、適當?shù)膭┝俊⒔o藥間隔及如何選擇通氣策略支氣管擴張劑·

由炎癥和小氣道收縮所致的氣道阻塞在嚴重RSV

疾病中發(fā)揮了重要作用，常用短效β受體激動劑

吸入治療RSV毛細支氣管炎，但療效尚有爭議·

AAP不推薦常規(guī)應(yīng)用，但認為對于1/4毛細支氣管

炎患兒的臨床評分有短暫的改善，在對客觀的評

估指標呈陽性臨床反應(yīng)時可繼續(xù)應(yīng)用·

薈萃分析顯示RSV毛細支氣管炎患兒吸入β受體

激動劑對于臨床評分有輕度的改善支氣管擴張劑·霧化吸入腎上腺素、去甲腎上腺素、左旋沙丁胺醇均可降低機械通氣的RSV毛細支氣管炎患兒的

吸氣峰壓和呼吸阻力·霧化吸入腎上腺素可減少RSV毛細支氣管炎患兒吸氧、改善呼吸窘迫及喘息，降低肺部阻力，降

低住院率，縮短住院時間，療效優(yōu)于沙丁胺醇·溴化異丙托品單獨或與沙丁胺醇聯(lián)用對于毛細支氣管炎治療總體上無效支氣管擴張劑·

薈萃分析表明霧化吸入3%生理鹽水加腎上腺素

治療RSV毛細支氣管炎，能顯著縮短住院時間，改善臨床癥狀，未見明顯副作用·

最新的研究顯示5%高滲鹽水加腎上腺素霧化吸入

治療RSV毛細支氣管炎，48小時內(nèi)臨床癥狀明顯

改善，安全無副作用Al-AnsariK,etal.JPediatr.2010,157(4):630-4ZhangL,etal.CochraneDatabaseSystRev.2008,8(4):CD006458支氣管擴張劑氦氧混合氣

(Heliox)·

由氦氣和氧氣組成，密度小于氧氣，能擴張氣道，

能減少呼吸肌做功，延緩呼吸肌衰竭·

非機械通氣的重癥RSV毛細支氣管炎患兒吸入20

分鐘后，臨床評分明顯改善·

對于住ICU

的中-重度RSV毛細支氣管炎患兒可快

速減少輔助肌的使用及呼氣性喘息支氣管擴張劑>一氧化氮(NO

)·

吸入治療有益于患嚴重RSV肺炎的BPD嬰兒·常規(guī)機械通氣中吸入NO能改善氧合和呼吸對抗；

聯(lián)合高頻通氣改善氧合的作用優(yōu)于單獨高頻通氣·

也有報道嚴重RSV感染患兒機械通氣聯(lián)合NO吸入

治療后1小時，未能更有效地改善氣道張力·仍需進一步研究來證實其治療價值四、預(yù)防概述由于發(fā)病機制尚未明了，盡管全球RSV所致的疾病負擔非常沉重，但迄今尚無安全有效的疫苗免疫預(yù)防是減少RSV感染疾病發(fā)生的重要策略當前預(yù)防RSV感染最有效的方法為對高危兒童應(yīng)

用抗RSV單克隆抗體抗體>RSV-IGIV·一種高免疫多克隆人抗體制劑，是首個能有效預(yù)防嚴重RSV疾病的生物制劑·

需靜脈注射，可干擾對活病毒疫苗的抗體反應(yīng)，

有潛在性傳播血源性疾病的危險·

不能用于CHD患兒，已不再在美國市場上銷售抗體palivizumab(帕利珠)·

人源化的抗RSV單克隆抗體，1998年經(jīng)FDA批準用于預(yù)防早產(chǎn)兒、CLD或血液動力學異常的CHD患兒，療效較RSV-IGIV

強

50-100

倍，但費用昂貴·無需推遲麻風腮和水痘疫苗的接種，可用于紫紺型

CHD

患兒，并能避免血源性傳播疾病的危險·在11-12月份使用第一劑，每月肌肉注射共5個月，

將對多數(shù)高危兒童提供保護抗體帕利珠·

帕利珠還可通過預(yù)防早產(chǎn)兒RSV-LRTI而使其后

的反復(fù)喘息減少50%·

多中心配對研究顯示，新生兒期應(yīng)用帕利珠能使

5年內(nèi)反復(fù)喘息的危險性降低80%,但對于有變

態(tài)反應(yīng)家族史者則無預(yù)防效果抗體帕利珠·

帕利珠與激素聯(lián)合對于減輕RSV感染動物肺部組織病理學有顯著療效，并能顯著降低肺部病毒滴

度；上述聯(lián)合可能對于免疫功能不正常或不成熟

者特別有效·單獨使用帕利珠或聯(lián)合病毒唑治療與有基礎(chǔ)疾病的RSV

感染高危兒童的病死率下降有關(guān)抗體motavizumab·從帕利珠衍生的新型、療效提高的人源化RSV單

抗，與帕利珠有相似的藥動學和安全范圍，但抗

RSV活性增高了20-100倍·

在減少RSV復(fù)制、控制炎性反應(yīng)及肺組織病變等

方面的作用強于帕利珠·

能有效抑制上呼吸道中RSV的復(fù)制，有助于減少

中耳炎的發(fā)病率及其他RSV感染后遺癥的產(chǎn)生疫苗RSV

感染至今仍無可用的疫苗，WHO已將RSV

疫苗列為全球計劃中優(yōu)先發(fā)展的疫苗之一RSV

感染發(fā)病高峰見于3個月以下的嬰兒，其體內(nèi)通常有高滴度的母傳抗RSV

抗體，由于免疫反應(yīng)受到抑制，可能對接種不能做出充足的反應(yīng)RSV

疫苗需要防御RSV

A和B

亞型，且必須不發(fā)生出現(xiàn)天然發(fā)生的RSV疾病疫苗福爾馬林滅活疫苗減毒活疫苗亞單位/多肽疫苗基因工程疫苗DNA疫苗疫苗福爾馬林滅活疫苗·

接種疫苗的2月-7歲兒童再次感染RSV的病情比

未接種者更嚴重·接種滅活疫苗后增強了機體CD4+Th2細胞優(yōu)勢，使IL-4、IL-5增加，肺組織中EOS浸潤·病情惡化者肺泡灌洗液中RSV特異性