事項(xiàng)名稱(chēng)：動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及其診治與干預(yù)的基礎(chǔ)研究首

項(xiàng)目名稱(chēng)：動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及其診治與干預(yù)首席科學(xué)家：劉德培中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究起止年限：2011.1至依托部門(mén)：本項(xiàng)目實(shí)施中取得的基礎(chǔ)性研究成果將在國(guó)際刊物上發(fā)表影響因子>5.0有代表性學(xué)術(shù)論文60篇，其中IF>10的論文15篇，頂級(jí)雜志論文2-5代謝紊亂導(dǎo)致AS的分子機(jī)制;第四部分闡述含硫氨基酸家族特別是HcyH2S在課題二飲食等內(nèi)外環(huán)境因素課題三脂質(zhì)代謝紊亂課題四含硫氨基酸與炎癥免疫課題五血管重塑課題一遺傳學(xué)分子基礎(chǔ)第一部分中國(guó)人動(dòng)脈粥樣硬化遺傳分子基礎(chǔ)結(jié)合中國(guó)人群心肌梗死GWASAS發(fā)生/應(yīng)用microRNA技術(shù)，確定斑塊發(fā)生發(fā)展過(guò)程中炎癥反應(yīng)系統(tǒng)表達(dá)譜，研究炎癥在冠狀A(yù)S斑塊發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及機(jī)制；并利用動(dòng)物模型尋找冠狀A(yù)S疾病新的遺傳易感基因。中國(guó)人群中國(guó)人群GWAS歐美人群SNPs、CNVs100002000IMT、PWVAS結(jié)合中國(guó)人群GWAS研究中200萬(wàn)個(gè)遺傳變異信息以及多個(gè)代謝通路基因網(wǎng)SNPsCNVsCARMARS、MDR、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林等數(shù)學(xué)模型，構(gòu)建遺傳因素及環(huán)境危險(xiǎn)SNPs及單體型。已經(jīng)應(yīng)用Affymetrix500K芯片完成了1500例心梗病例對(duì)照的全第二部分內(nèi)外環(huán)境因素影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制ASApoE-/-LDLR-/-ApoE-/-鼠雜交，同時(shí)給予ASRNA、蛋白表達(dá)水平是否存在相關(guān)AS診防治的靶點(diǎn)。轉(zhuǎn)基因/血管功能與AS AS的發(fā)病機(jī)制，具有很強(qiáng)的原創(chuàng)性和AS發(fā)病的影響。將外源性環(huán)境因素與其內(nèi)源ASASTRPV1敲除鼠及能量限制相關(guān)Sirtuins基因家族的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、組織特異性轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和基因敲除動(dòng)物。第三部分脂代謝紊亂導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的分子機(jī)制體外研究：1.ASApoCIIILPLTGSR-A293RNAi表達(dá)；SR-AAS對(duì)體外實(shí)驗(yàn)確認(rèn)的氧化應(yīng)激和炎癥通路矩陣ASApoCIIILPLTGSR-A293RNAi表達(dá)；SR-AAS對(duì)體外實(shí)驗(yàn)確認(rèn)的氧化應(yīng)激和炎癥通路矩陣TGII型糖尿病患HDLTGTGAS的新通路AS靶點(diǎn)ASASA的胞漿域ASHDL1的新功能。結(jié)果，包括：1)TG脂蛋白攜帶大量的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，并通過(guò)氧化AS形成的始動(dòng)因素；2)通過(guò)對(duì)巨噬SRA1LDLGRP78H11可以減少巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的沉積。3)GYY4137可顯ApoEAS面積，并改善主動(dòng)脈舒張功能；對(duì)血漿膽固醇HDLTG水平。4)HDL能顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞2（COX2）PGI2AS的代償性保護(hù)作用。5)HDLATP合酶腺病毒載體，將應(yīng)用于已知HDLSRB1HDL功能異常的新機(jī)制。6）在TGApoCIII轉(zhuǎn)基因小鼠、第四部分含硫氨基酸家族在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用及分子法，以血管細(xì)胞和管周脂肪細(xì)胞及免疫細(xì)胞（T）AS家族（代謝同源分子）HcyH2SAS發(fā)生、發(fā)展中AS實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，為工作的順利開(kāi)展提供了必要條件。第五部分血管重塑與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制AS模式動(dòng)物內(nèi)皮細(xì)胞在不同剪切應(yīng)AS的研究平臺(tái)，探索該處復(fù)合應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的影響，闡明橋近ASAS新的解剖因素提供理論依據(jù)。10多年的使用和不斷完善，具有更好第六部分動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性和早期防治ApoE-/-同時(shí)研究調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子在斑塊不穩(wěn)定性的作用以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。DNA甲基的“雙高”ApoE-/-PC-PLCITGB4抑制劑尋找血管內(nèi)皮細(xì)胞LPSTLR4/PI3K/Akt信號(hào)通路累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，為本課題建立“雙高”ApoE-/-小鼠模型奠定了良好的基礎(chǔ)；10多種小分子化合物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有重要調(diào)節(jié)作用，尤其發(fā)現(xiàn)PC-PLCD609AS3BDOPGHS-2Y385F，PGHS-1Neo，PGHS-1>PGHS-2PGHS-2NeoLPSLPS刺激血小ASAS建立動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型和探討含硫氨基酸家族主要代謝產(chǎn)物及相應(yīng)的代謝酶產(chǎn)生和降解等家族主要代謝產(chǎn)物對(duì)血管和免疫細(xì)胞致炎和抗炎功能的影響和可細(xì)胞膜感受復(fù)合體的影響以及有ApoE-/-小鼠（組織因子TF或纖溶酶原抑制物PAI-1基因過(guò)表達(dá)（造成血栓形穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊的自發(fā)破裂率ApoE-/-小鼠模型。篩查出潛在的與AS相關(guān)的遺綜合分析遺傳變異與急性冠脈綜素和高脂處理對(duì)于血管細(xì)胞功能選高脂處理處理細(xì)胞引起的氧化的觀念和手段尋找在高同型半胱氨酸加速動(dòng)脈硬化發(fā)生和發(fā)展的慢性炎癥過(guò)程中調(diào)控的關(guān)鍵炎性測(cè)心肌橋物理仿真模型對(duì)于內(nèi)皮分子等的變化情況以及基因表達(dá)LPS誘導(dǎo)血小板活化的關(guān)鍵靶分5-10AS發(fā)病危險(xiǎn)具3-5個(gè)關(guān)鍵因子。運(yùn)用此模型，探索該處復(fù)合應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的影響。POX活性對(duì)斑塊氧化應(yīng)應(yīng)用分子細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)研究重篩選與能量限制和辣椒素等相關(guān)飲食相關(guān)的分子構(gòu)建重要分子的Hcy控和翻譯后修飾機(jī)制,探討其受含硫氨基酸家族調(diào)控的可能機(jī)理以闡明心肌橋?qū)Σ煌?jié)段內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在重塑中分析POXAS易損斑塊的影疫調(diào)控分子在斑塊不穩(wěn)定性中的板中特異的磷酸化蛋白和磷酸化全基因組表觀遺傳譜式和分析差確定重要多態(tài)在AS斑塊進(jìn)展3-5個(gè)與能量限制與特殊明確不同細(xì)胞中，Hcy闡明橋近段冠脈易發(fā)AS不穩(wěn)定性的關(guān)系及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)控制血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬的新因子，揭示炎癥因子引起血小板活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，明確干預(yù)血小板活化的關(guān)鍵靶點(diǎn)，尋求有效預(yù)防血栓形成的策略，揭示炎癥引起血小板活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。型半胱氨酸研究中找到的關(guān)鍵分采用新型的影像學(xué)檢測(cè)手段跟蹤藥物支架植入后血管重構(gòu)的影像AS重要相關(guān)基因變異的3.POX分析花生四烯酸代謝對(duì)易損斑塊的影響；利用察免疫抗體誘導(dǎo)或基因敲除阻斷LPS誘導(dǎo)血小板活化的關(guān)鍵選表觀遺傳差異調(diào)控斑塊破裂相3.AS高危人群的前瞻性研究，評(píng)價(jià)遺傳變異及其聯(lián)合作用與AS評(píng)AS早明確該分子是否可作為AS的生物標(biāo)記物和診防治的靶點(diǎn)。研究血管外膜對(duì)血管收縮/中的反應(yīng)及其基因蛋白表達(dá)變化AS建立具有國(guó)際先進(jìn)水平的斑塊穩(wěn)定性的基礎(chǔ)研究和防治體系，塊中主要細(xì)胞成分組蛋白修飾狀A(yù)S是多基因，多因素，多階段，長(zhǎng)時(shí)程的疾病。AS的發(fā)病受遺傳因素和內(nèi)ASAS1）中國(guó)人動(dòng)脈粥樣硬化遺傳分子基礎(chǔ)；2）內(nèi)外環(huán)境因素影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制；3）脂代謝紊亂導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的分子機(jī)制；4血管重塑與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制；6）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性和早期防治。 AS發(fā)生的早期預(yù)警提供依據(jù)。AS采用分子影像學(xué)和冠脈造影等技術(shù)手段檢測(cè)正常人和高危人群的血脂水ASASAS第二部分內(nèi)外環(huán)境因素影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制在前期研究基礎(chǔ)上，深入探討能量限制和特殊飲食等內(nèi)外環(huán)境因素對(duì)AS主AS第三部分脂代謝紊亂導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的分子機(jī)制COX2II型AS病變中泡沫細(xì)胞形成的新機(jī)制，制備干擾清道夫受體胞漿GRP78AS易感小鼠體內(nèi)是否能夠H11ASAS提供新的措施。第四部分含硫氨基酸家族在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的免疫和炎癥調(diào)節(jié)作用及分子特別以Hcy與H2S為核心造成的致炎與抗炎作用之間調(diào)控機(jī)制為主軸,研究它們與重要蛋白質(zhì)的相互作用機(jī)理及重要靶蛋白修飾的特點(diǎn)和規(guī)律,闡明它們?cè)贏S發(fā)生和發(fā)展不同階段中的作用及機(jī)制。含硫氨基酸家族主要代謝產(chǎn)物（HcyH2S）及其主要代謝酶(通過(guò)改變其第五部分血管重塑與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制AS第六部分動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性和早期防治促使AS研究PGHS同工酶、