038.神經(jīng)重癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染多黏菌素局部應(yīng)用的中國專家共識(shí)（2024年版）

神經(jīng)重癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

多黏菌素局部應(yīng)用的中國專家共識(shí)

（2024年版）2024-04-12演講人04/多黏菌素局部應(yīng)用給藥方案03/多黏菌素局部應(yīng)用治療CNSIs的適應(yīng)證和啟動(dòng)時(shí)機(jī)02/多黏菌素靜脈應(yīng)用治療CNSIs的現(xiàn)狀01/神經(jīng)重癥CNSIs流行病學(xué)和常見病原菌06/多黏菌素局部應(yīng)用監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)05/多黏菌素局部應(yīng)用院內(nèi)感染防控07/多黏菌素靜脈及局部應(yīng)用不良反應(yīng)目錄神經(jīng)重癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療難度大、病死率高，多重耐藥革蘭陰性桿菌感染占比逐年升高。多黏菌素是治療多重耐藥革蘭陰性桿菌的有效藥物，但其血腦屏障通過率低，靜脈給藥難以達(dá)到有效的藥物濃度，腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥等局部應(yīng)用的方式近年來越來越多地被臨床采用，但缺乏相關(guān)的規(guī)范化操作指引，故本共識(shí)專家委員會(huì)圍繞多黏菌素局部應(yīng)用治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的適應(yīng)證、用法用量、治療途徑等問題進(jìn)行反復(fù)討論，形成14條共識(shí)推薦意見，以期為多黏菌素中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部應(yīng)用提供科學(xué)和切實(shí)可行的臨床指導(dǎo)。01神經(jīng)重癥CNSIs流行病學(xué)和常見病原菌神經(jīng)重癥CNSIs流行病學(xué)和常見病原菌神經(jīng)重癥包含重型腦血管病、重型顱腦及脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（centralnervoussysteminfections，CNSIs）、癲癇持續(xù)狀態(tài)、需生命支持和神經(jīng)監(jiān)測(cè)的圍手術(shù)期患者、進(jìn)展性疑難危重神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。2016~2020年醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的資料顯示，神經(jīng)重癥患者住院病死率為9%~12%，不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率為36%。本共識(shí)中提及的神經(jīng)重癥CNSIs包括原發(fā)性及繼發(fā)性感染，其中主要類型為神經(jīng)外科手術(shù)、有創(chuàng)操作、腦脊液漏、人工植入材料等導(dǎo)致的繼發(fā)性細(xì)菌性CNSIs，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、意識(shí)水平下降、顱內(nèi)壓升高、腦膜刺激征和腦脊液性狀改變等。本共識(shí)依據(jù)患者臨床癥狀及腦脊液參數(shù)指標(biāo)對(duì)CNSIs的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分級(jí)，具體內(nèi)容見表1。CNSIs病原譜與解剖部位及原發(fā)疾病相關(guān)，手術(shù)后或外傷后致病菌多為金黃色葡萄球菌、腸桿菌。神經(jīng)重癥CNSIs流行病學(xué)和常見病原菌腦室外引流（externalventriculardrainage，EVD）、腰大池引流（lumbardrainage，LD）及腦室腹腔分流相關(guān)感染致病菌多為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌。創(chuàng)傷伴顱底骨折相關(guān)感染的致病菌多為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及化膿鏈球菌。中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示國內(nèi)腦脊液致病菌中革蘭陽性菌以表皮葡萄球菌為主（18.5%），革蘭陰性菌以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌及陰溝腸桿菌為主，檢出率約為31.8%。近年來腦脊液中MDR/XDR革蘭陰性菌的檢出率在全國范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢(shì)，歸因死亡率高達(dá)15%~50%，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。表1CNSIs嚴(yán)重程度分級(jí)神經(jīng)重癥CNSIs流行病學(xué)和常見病原菌02多黏菌素靜脈應(yīng)用治療CNSIs的現(xiàn)狀多黏菌素類藥品概述多黏菌素是由多黏類芽孢桿菌產(chǎn)生的一組堿性環(huán)肽類抗菌藥物，是治療耐藥革蘭陰性桿菌的重要藥物，主要通過具有抗菌活性的多肽與革蘭陰性菌外膜脂多糖的脂質(zhì)A成分相互作用，增加細(xì)胞膜通透性、中和內(nèi)毒素、促進(jìn)細(xì)菌溶解從而發(fā)揮抗菌作用。該藥物為窄譜、濃度依賴性抗菌藥物，對(duì)絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌有較好的活性，對(duì)非發(fā)酵菌、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、克雷伯菌屬、嗜麥芽單胞菌屬等細(xì)菌敏感性較高。多黏菌素具有親水、親脂的特性，有多種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)用于臨床的主要為多黏菌素E和多黏菌素B。目前國內(nèi)外已上市的注射用多黏菌素類藥物有3種：注射用多黏菌素E甲磺酸鈉（colistinmethanesulfonate，CMS）、注射用硫酸黏菌素（colistinsulfate）和注射用硫酸多黏菌素B（polymyxinBsulfate）（表2）。表2目前國內(nèi)注射用多黏菌素類藥品種類多黏菌素類藥品概述多黏菌素類藥品藥代動(dòng)力學(xué)多黏菌素類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究多以重癥患者為主，藥物敏感性試驗(yàn)的操作難度較大，國際藥物敏感性折點(diǎn)尚不統(tǒng)一。多黏菌素的劑量單位主要有兩種：國際單位（U）和多黏菌素E基質(zhì)（colistinbaseactivity，CBA）的毫克數(shù)（mg）。不同類型多黏菌素類藥物劑量單位的換算方式為：硫酸多黏菌素B1mg=1萬U；CMS100萬U≈80mgCMS≈33mgCBA；硫酸黏菌素1mg≈2.27萬U。多黏菌素B以其活性形式直接給藥，在達(dá)到穩(wěn)定時(shí)血藥峰濃度為2.4~14.0mg/L，血液中游離分?jǐn)?shù)為0.42，半衰期為9.0~11.5h。多黏菌素B在體內(nèi)主要通過非腎臟途徑代謝，僅有4%經(jīng)腎排出，因此多黏菌素B的代謝受腎臟影響可能較小。多黏菌素類藥品藥代動(dòng)力學(xué)CMS為前體藥物，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的多黏菌素E起效，給藥后約2/3CMS直接通過腎臟代謝清除，消除半衰期為2~12h，剩余的CMS在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的多黏菌素E，7~8h后達(dá)到血藥峰濃度，轉(zhuǎn)化后的活性單位約1%經(jīng)腎臟排出。腎臟功能對(duì)CMS藥動(dòng)學(xué)影響較大，需結(jié)合肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整。硫酸黏菌素具有直接的殺菌活性，現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示靜脈輸注硫酸粘菌素的代謝特點(diǎn)與硫酸多粘菌素B相似，靜脈注射1.25~2.5mg/kg，血藥峰濃度為2~3mg/L，其消除半衰期為4~6h。多黏菌素治療CNSIs的困境多黏菌素類藥物是目前治療MDR/XDR革蘭陰性菌CNSIs的有效藥物，其為濃度依賴性，神經(jīng)重癥感染患者首次靜脈使用時(shí)需給予負(fù)荷劑量。但多黏菌素全身給藥治療窗窄，單獨(dú)使用抗菌效果不佳，提高劑量則會(huì)增加不良反應(yīng)和導(dǎo)致高耐藥風(fēng)險(xiǎn)。多黏菌素的耐藥機(jī)制主要包括染色體基因和質(zhì)?；蚪閷?dǎo)的耐藥、LOS促修飾酶的產(chǎn)生等；異質(zhì)性耐藥率高達(dá)10.1%。為減少多黏菌素的耐藥，對(duì)碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌（carbapenemresistantorganism，CRO）導(dǎo)致的侵襲性感染，臨床上應(yīng)避免單獨(dú)使用多黏菌素，推薦多黏菌素聯(lián)合其他抗菌藥物治療；對(duì)MDR/XDR革蘭陰性菌引起的感染，需聯(lián)合2種或3種抗菌藥物。且應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)囟囵ぞ仡愃幬飳?duì)目標(biāo)病原菌的最小抑菌濃度（MIC）分布情況給予不同的給藥劑量和時(shí)程優(yōu)化。多黏菌素治療CNSIs的困境一項(xiàng)多黏菌素單藥對(duì)比多黏菌素聯(lián)合治療CRO感染的Meta分析顯示，多黏菌素單藥治療的患者死亡率明顯高于多黏菌素聯(lián)合其他抗菌藥物治療的患者死亡率（總體uOR為1.57，95%CI：1.06~2.32）。藥物血腦屏障的透過率及腦脊液中的濃度是影響CNSIs治療效果的關(guān)鍵因素。多黏菌素類藥物分子量相對(duì)較大，不易透過血腦屏障，腦脊液濃度僅為血清的5%，需大劑量靜脈給藥才能達(dá)到殺菌濃度，而大劑量靜脈用藥易引起腎損傷及中樞神經(jīng)毒性。IVT/ITH注射多黏菌素可通過腦脊液循環(huán)快速起效，有效避開血腦脊髓屏障，具有給藥量少、作用力強(qiáng)、生物利用度高和毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。研究顯示多黏菌素B治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌相關(guān)的腦膜炎時(shí)，當(dāng)多黏菌素B靜脈滴注45mg時(shí)，腦脊液中多黏菌素B的濃度僅為1.33mg/L，難以達(dá)到有效殺菌濃度。而采用IVT/ITH注射多黏菌素治療顱內(nèi)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)可降低84%的死亡率。因此對(duì)于MDR/XDR革蘭陰性菌導(dǎo)致的中重度CNSIs，可通過IVT/ITH注射多黏菌素提高腦脊液藥物濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多黏菌素治療CNSIs的困境推薦意見1：多黏菌素治療CNSIs應(yīng)結(jié)合病原菌、藥敏結(jié)果，聯(lián)合使用其他體外有活性的抗菌藥物。建議多黏菌素早期、足量、聯(lián)合、長療程應(yīng)用，提高微生物清除率。推薦意見2：多黏菌素血腦屏障透過率低，對(duì)于MDR/XDR不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸桿菌等導(dǎo)致的中重度CNSIs，建議多黏菌素靜脈聯(lián)合IVT/ITH輔助治療，提高腦脊液藥物分布濃度。1203多黏菌素局部應(yīng)用治療CNSIs的適應(yīng)證和啟動(dòng)時(shí)機(jī)多黏菌素局部應(yīng)用治療CNSIs的適應(yīng)證和啟動(dòng)時(shí)機(jī)腦脊液培養(yǎng)是CNSIs診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但陽性率不足10%，且至少需要培養(yǎng)3~5d才能得到結(jié)果，而抗菌藥物每延用1h，并發(fā)癥和死亡率分別增加30%和12.6%。宏基因組學(xué)第二代測(cè)序（metagenomicnextgenerationsequencing，mNGS）技術(shù)可以非靶向性地檢測(cè)腦脊液標(biāo)本中存在的細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲等病原體的核酸序列。研究表明mNGS在腦炎與腦膜炎診斷中的敏感度高達(dá)73%，特異度為99%。對(duì)于存在CNSIs高危因素的患者，即年齡大于70歲、血糖異常、免疫功能低下、多次顱腦手術(shù)、術(shù)中有植入物、穿刺道出血、雙側(cè)同時(shí)行EVD、術(shù)后頻繁留取腦脊液、合并腦脊液漏等，若出現(xiàn)發(fā)熱、意識(shí)和精神狀態(tài)改變、顱內(nèi)壓升高、腦膜刺激征，即高度懷疑CNSIs。應(yīng)盡量在抗生素使用前，早期留取腦脊液送檢，完善病原菌培養(yǎng)或mNGS檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，早期制定CNSIs的抗菌治療方案。多黏菌素局部應(yīng)用治療CNSIs的適應(yīng)證和啟動(dòng)時(shí)機(jī)研究表明IVT與靜脈聯(lián)合用藥組患者多黏菌素平均腦脊液/血液濃度比值（0.420）明顯高于單純靜脈用藥組（0.070）和單純IVT給藥組（0.108），且聯(lián)合治療組的微生物清除率更高[19]。因此對(duì)于MDR/XDR革蘭陰性菌導(dǎo)致的CNSIs，建議靜脈聯(lián)合IVT/ITH注射多黏菌素，同時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)合靜脈使用其他抗菌藥物，如美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他啶等。多黏菌素治療CNSIs局部應(yīng)用可考慮用于以多黏菌素為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合治療靜脈給藥治療無效、不耐受全身抗菌藥物給藥、嚴(yán)重腦室炎、腦脊液培養(yǎng)持續(xù)陽性患者。推薦意見3：對(duì)于高度懷疑CNSIs的患者，建議早期完善腦脊液檢測(cè)、病原學(xué)培養(yǎng)或mNGS檢測(cè)，盡早啟動(dòng)目標(biāo)性抗感染治療。多黏菌素局部應(yīng)用治療CNSIs的適應(yīng)證和啟動(dòng)時(shí)機(jī)推薦意見4：對(duì)于腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)或mNGS病原學(xué)檢測(cè)確診為CRO的重度CNSIs，可早期（24~48h內(nèi)）實(shí)施多黏菌素靜脈聯(lián)合IVT/ITH注射。對(duì)于多黏菌素全身用藥48~72h仍未取得預(yù)期效果，感染控制不佳的CRO所致的中度CNSIs，建議多黏菌素靜脈聯(lián)合IVT/ITH注射。04多黏菌素局部應(yīng)用給藥方案給藥途徑多黏菌素治療CNSIs局部應(yīng)用的途徑包括EVD、LD或間斷腰穿。多黏菌素局部應(yīng)用可延長藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的分布半衰期和消除半衰期，減小表觀分布容積和清除率，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物峰濃度。EVD和LD除局部給藥外，還可有助于腦脊液循環(huán)代謝、促進(jìn)腦脊液廓清、引流病原菌的滲出物及炎性因子，從而降低腦脊液中的細(xì)菌濃度、防止室管膜和蛛網(wǎng)膜下腔粘連、減少切口局部腦脊液漏及降低顱內(nèi)壓。當(dāng)合并明顯的顱內(nèi)占位性病變、環(huán)池結(jié)構(gòu)不清或嚴(yán)重的顱內(nèi)壓增高時(shí)，禁忌使用腰椎穿刺或LD。對(duì)于IVT與ITH注射這兩種途徑的選擇，目前尚無系統(tǒng)研究。CNSIs時(shí)腦脊液性狀?；鞚狃こ?，由于腦脊液循環(huán)途徑是從腦室到基底池，然后到大腦和脊髓周圍的蛛網(wǎng)膜下腔，IVT注射多黏菌素可確保藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的均勻分布。而通過ITH注射給藥后，還需抵抗重力作用，腦室內(nèi)的藥物分布較少，藥物濃度變化較大，難以達(dá)到治療水平。給藥途徑研究表明接受IVT注藥患者的腦脊液病原菌清除率要明顯高于ITH。因此對(duì)于顱內(nèi)感染的治療，IVT注射優(yōu)于ITH。ITH注射對(duì)治療脊髓系統(tǒng)感染更具優(yōu)勢(shì)，鞘內(nèi)低速注射（<1μL/min）可避免腦脊液壓力瞬時(shí)升高。對(duì)于伴顱內(nèi)壓明顯升高、顱內(nèi)和椎管內(nèi)壓力梯度差較大、腦脊液循環(huán)通路梗阻、環(huán)池顯影不清、腦脊液渾濁黏稠的重度CNSIs患者，推薦使用EVD經(jīng)腦室藥物治療。對(duì)于中度的CNSIs，若顱內(nèi)壓力不高且穩(wěn)定，或伴脊髓系統(tǒng)感染，可使用LD促進(jìn)腦脊液的循環(huán)，并給予多黏菌素的ITH注射。對(duì)于EVD引起的CNSIs，建議早期移除并更換新的導(dǎo)管。但EVD重新置管也是CNSIs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，感染風(fēng)險(xiǎn)可增加10倍，因此對(duì)于通過IVT注射多黏菌素治療CNSIs，考慮可給予長程引流，以提高感染治愈率。MDR/XDR革蘭陰性菌導(dǎo)致的CNSIs的治療需長時(shí)程，可給予EVD序貫LD治療，實(shí)現(xiàn)足療程局部給藥。給藥途徑序貫LD置管的時(shí)機(jī)目前觀點(diǎn)不一，建議LD引流在腦脊液循環(huán)通暢及顱內(nèi)壓穩(wěn)定后實(shí)施，應(yīng)實(shí)施控制性引流避免LD引流過快導(dǎo)致顱內(nèi)壓劇烈變化和繼發(fā)性顱內(nèi)出血的發(fā)生。負(fù)壓輔助愈合（vasuumassistedclosure，VAC）裝置可促進(jìn)多種類型手術(shù)切口的愈合，減輕創(chuàng)口水腫，并有效降低感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于長時(shí)程引流或局部注藥的EVD/LD，可給予VAC輔助治療，可延長帶管時(shí)間并減少感染風(fēng)險(xiǎn)。研究表明通過Ommaya囊IVT注射多黏菌素可成功治療XDR鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的CNSIs。Ommaya囊可通過多次穿刺儲(chǔ)液囊實(shí)現(xiàn)腦脊液的檢驗(yàn)、引流、腦室內(nèi)給藥等，也可用于過渡性腦脊液廓清，并減少反復(fù)置管及外引流導(dǎo)管相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)，但Ommaya囊腦脊液引流是否充分應(yīng)引起重視。給藥途徑對(duì)于需手術(shù)干預(yù)的CRO相關(guān)CNSIs，若引流效果不佳或感染灶清除不徹底，可將多黏菌素類藥物用于術(shù)中灌洗，灌洗液體量視術(shù)中情況個(gè)體化考量。推薦意見5：多黏菌素局部應(yīng)用的主要途徑包括EVD、LD、間斷腰穿給藥。對(duì)于腦水腫較嚴(yán)重、顱內(nèi)壓較高、腦脊液混濁黏稠的CNSIs患者，首選通過IVT注射實(shí)現(xiàn)多黏菌素的均勻分布；對(duì)于脊髓感染，ITH局部用藥效果優(yōu)于IVT注射。推薦意見6：對(duì)于用藥療程較長的CNSIs患者，可給予EVD序貫LD治療，實(shí)現(xiàn)長時(shí)程引流及局部給藥。給藥劑量多黏菌素局部應(yīng)用治療CNSIs已積累了一定的證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，但各項(xiàng)研究中的目標(biāo)人群、給藥途徑、多黏菌素使用劑量及給藥頻次異質(zhì)性較大。2017年的一項(xiàng)系統(tǒng)性研究顯示使用IVT/ITH注射聯(lián)合靜脈多黏菌素B治療MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌腦膜炎/腦室炎時(shí)臨床治愈率可達(dá)到74%（ITH的劑量是10萬U/24h）。另一項(xiàng)研究中IVT注射多黏菌素B的劑量為5萬U/24h[27]。2015年一項(xiàng)前瞻性研究中使用CMS治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌腦膜炎/腦室炎，IVT/ITH注射劑量為17萬U/24h，臨床治愈率達(dá)到87.0%。2019年Mizrahi等采用ITH注射CMS治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌相關(guān)腦室炎，劑量為30萬U/次，2次/24h，71.4%患者腦脊液恢復(fù)正常且未再復(fù)發(fā)。給藥劑量目前臨床推薦多黏菌素類藥物常規(guī)IVT/ITH給藥的劑量為：多黏菌素Ｂ5萬U/24h，多黏菌素E甲磺酸鈉10（1.6~40.0）mg/24h，硫酸黏菌素5萬U/24h。多黏菌素局部應(yīng)用時(shí)溶媒應(yīng)為0.9%氯化鈉溶液，不少于5mL。應(yīng)緩慢勻速IVT/ITH注射，降低神經(jīng)毒性刺激并避免顱內(nèi)壓急劇變化，單次注射時(shí)程應(yīng)不低于5min。IVT注射抗菌藥物是一種高效的給藥方式，可通過腦脊液循環(huán)及重力擴(kuò)散作用，使藥物直接到達(dá)病變部位，從而發(fā)揮較高效能的治療作用，其代謝受患者腦室大小、腦脊液引流量、藥物分布容積、腦脊液清除能力等因素影響，個(gè)體差異較大。因此，多黏菌素IVT/ITH給藥的劑量和頻率應(yīng)依據(jù)每日腦脊液引流量在常規(guī)推薦劑量的基礎(chǔ)上動(dòng)態(tài)調(diào)整。裂隙腦室指雙側(cè)腦室最寬處<3mm，腦脊液含量較正常腦室減少，建議裂隙腦室應(yīng)減少多黏菌素局部給藥劑量。擴(kuò)大腦室指雙額角徑或顱內(nèi)徑（Evans指數(shù)）大于0.33，應(yīng)增加多黏菌素局部給藥劑量。給藥劑量顱內(nèi)感染嚴(yán)重程度影響治療時(shí)程及藥物劑量。2016年一項(xiàng)關(guān)于MDR肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌相關(guān)腦室炎的研究中，根據(jù)腦脊液白細(xì)胞數(shù)目調(diào)整ITH注射的CMS劑量。如果腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于5000個(gè)/μL，則每12小時(shí)IVT注射10萬單位CMS；如果計(jì)數(shù)低于5000個(gè)/μL，則每24小時(shí)IVT注射10萬單位CMS，臨床治愈率為86.4%。對(duì)于MDR/XDR肺炎克雷伯桿菌和銅綠假單胞菌導(dǎo)致的CNSIs，多黏菌素局部應(yīng)用劑量應(yīng)該更高，研究表明多黏菌素局部應(yīng)用總劑量超過175萬U的治療效果更佳。因此，應(yīng)根據(jù)感染嚴(yán)重程度動(dòng)態(tài)調(diào)整多黏菌素IVT/ITH給藥的劑量和頻率，具體內(nèi)容見表3。表3多黏菌素腦室內(nèi)/鞘內(nèi)給藥個(gè)體化劑量和頻率給藥劑量管路夾閉多黏菌素局部給藥后，為了減緩多黏菌素的藥物清除和延長腦脊液中的半衰期t1/2，應(yīng)在IVT/ITH注射后夾閉EVD或LD。各項(xiàng)研究中引流管夾閉時(shí)長從0.5h到6h不等，顱內(nèi)壓的變化、腦脊液性狀與患者的耐受性決定引流管夾閉時(shí)長。常規(guī)管路夾閉時(shí)長為1~2h，以使藥物在腦脊液中均勻分布，同時(shí)應(yīng)密切觀察患者意識(shí)、瞳孔、顱內(nèi)壓及呼吸節(jié)律等變化。若顱內(nèi)壓增高時(shí)，建議縮短引流管夾閉時(shí)間至1h。如果引流液混濁易堵塞引流管，可在不夾管情況下抬高引流管2h后恢復(fù)注藥前引流管高度。推薦意見7：為減緩腦脊液中多黏菌素的消除，IVT/ITH注射后應(yīng)夾閉EVD或LD，常規(guī)管路夾閉時(shí)長為1~2h，以使藥物在腦脊液中均勻分布。給藥時(shí)程多黏菌素治療CNSIs無統(tǒng)一時(shí)程，多為臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性治療。建議治療時(shí)程至少2周，根據(jù)臨床癥狀、影像檢查及腦脊液指標(biāo)綜合判斷是否停藥。治療的持續(xù)時(shí)間取決于原發(fā)疾病、感染的嚴(yán)重程度和致病菌的毒力，但多黏菌素短時(shí)程治療（小于7d）與更高的死亡率相關(guān)。對(duì)革蘭陰性桿菌導(dǎo)致的輕、中度CNSIs建議治療約3周，重度CNSIs為長時(shí)程治療４~８周，腦膿腫通常治療4~6周或治療至CT或MRI顯示病灶吸收。CNSIs臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)為排除身體其他部位感染后，1~2周內(nèi)下列指標(biāo)連續(xù)3次正常為臨床治愈：（1）體溫正常；（2）臨床感染體征消失；（3）血液白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、降鈣素原等感染指標(biāo)正常；（4）腦脊液常規(guī)白細(xì)胞數(shù)量符合正常標(biāo)準(zhǔn)；（5）腦脊液生化糖含量正常，腦脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66。給藥時(shí)程推薦意見8：多黏菌素治療CNSIs時(shí)程至少2周，根據(jù)臨床癥狀、影像檢查、腦脊液指標(biāo)綜合判斷是否停藥。推薦意見9：（1）CNSIs在達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后即可停止局部應(yīng)用多黏菌素；（2）腦脊液檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常，腦脊液培養(yǎng)或mNGS檢測(cè)結(jié)果陰性，亦可停止多黏菌素局部應(yīng)用；但仍需繼續(xù)全身靜脈應(yīng)用抗菌藥物1~2周，具體治療時(shí)程應(yīng)根據(jù)臨床癥狀改善情況和腦脊液檢測(cè)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整。05多黏菌素局部應(yīng)用院內(nèi)感染防控多黏菌素局部應(yīng)用院內(nèi)感染防控CNSIs多為繼發(fā)性感染，積極有效的院內(nèi)感染防控可降低MDR細(xì)菌感染率。EVD/LD是實(shí)施多黏菌素局部應(yīng)用的重要途徑，但其感染率高達(dá)8%~32%。置管流程及后期管理過程中多種因素都可導(dǎo)致引流管相關(guān)感染。Altschul等[39]回顧性分析了710例放置EVD患者的感染率，發(fā)現(xiàn)急診室行EVD的感染率為13%，而ICU/手術(shù)室行EVD的感染率僅為7.7%，提示清潔環(huán)境有助于降低感染率。研究證明集束化防控措施能有效降低EVD/LD相關(guān)感染，包括去除置管部位毛發(fā)，使用含醇消毒劑進(jìn)行皮膚消毒、手衛(wèi)生，最大化無菌屏障，使用氯己定敷貼及預(yù)防性靜脈注射抗生素等。引流管材質(zhì)也是降低CNSIs發(fā)生率的重要因素，抗銀涂層或克林霉素、利福平等抗菌藥物浸漬的EVD導(dǎo)管均可有效降低術(shù)后感染發(fā)生率。多黏菌素局部應(yīng)用院內(nèi)感染防控引流管留置時(shí)間過長是CNSIs的高危因素之一，引流管留置時(shí)間超過12d時(shí)感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加約10.0%；在7~10d內(nèi)更換引流管，感染的風(fēng)險(xiǎn)可降低約3%。腦脊液漏也是EVD/LD相關(guān)感染的危險(xiǎn)因素，引流管皮下潛行距離不短于5cm后引出固定可以減少穿刺部位腦脊液漏及顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)應(yīng)保持傷口敷料清潔干燥，加強(qiáng)引流管口周圍皮膚消毒，按照無菌原則定期換藥。IVT/ITH注射的細(xì)節(jié)管理是預(yù)防并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，注意無菌維護(hù)，防止醫(yī)源性感染，標(biāo)準(zhǔn)化的給藥流程可保證臨床治療的安全性和有效性。具體操作流程見圖1。多黏菌素局部應(yīng)用院內(nèi)感染防控推薦意見10：采取集束化防控措施預(yù)防EVD/LD相關(guān)感染，包括置管時(shí)最大化無菌屏障、嚴(yán)格無菌操作、有條件時(shí)使用抗菌導(dǎo)管、采用皮下潛行引出導(dǎo)管（潛行距離不短于5cm）。根據(jù)治療需要，必要時(shí)變更穿刺部位并更換引流管。推薦意見11：多黏菌素IVT/ITH注藥時(shí)嚴(yán)格實(shí)施規(guī)范化無菌操作及標(biāo)準(zhǔn)化的給藥流程，包括藥物配制、給藥細(xì)節(jié)管理、給藥后消毒處理等，避免操作引發(fā)的繼發(fā)性CNSIs。加強(qiáng)局部給藥后的監(jiān)護(hù)管理與日常維護(hù)，保證臨床治療的安全性。06多黏菌素局部應(yīng)用監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)多黏菌素局部應(yīng)用監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)多黏菌素局部應(yīng)用的過程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者生命體征、體溫、瞳孔、意識(shí)狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)體征、癲癇等臨床神經(jīng)癥狀、顱內(nèi)壓、感染指標(biāo)、腦脊液參數(shù)及培養(yǎng)結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、引流液量和性狀的變化等，全程評(píng)估治療反應(yīng)性。mNGS探針捕獲（IDseq?Ultra)技術(shù)是在mNGS檢測(cè)技術(shù)上的進(jìn)一步革新，通過設(shè)計(jì)合成靶向目標(biāo)區(qū)域的特異性探針，實(shí)現(xiàn)病原體高敏檢出。mNGS半定量檢測(cè)技術(shù)可動(dòng)態(tài)檢測(cè)腦脊液病原體核酸載量，有助于評(píng)估抗感染治療的效果，監(jiān)測(cè)CNSIs治療進(jìn)程。多黏菌素血藥濃度與抗菌效果、腎毒性緊密相關(guān)，神經(jīng)重癥患者體內(nèi)多黏菌素藥代動(dòng)力學(xué)變化較大，血藥濃度監(jiān)測(cè)可評(píng)估治療效果，同時(shí)能降低腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)。多黏菌素具有濃度依賴性的殺菌活性，其治療效果嚴(yán)格依賴于給藥時(shí)曲線下面積與微生物最低抑菌濃度（MIC）的比值。多黏菌素局部應(yīng)用監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)共識(shí)中推薦的外周血中多黏菌素類藥物濃度的范圍為：當(dāng)病原菌的MIC≤2mg/L時(shí)，多黏菌素E的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度應(yīng)達(dá)到2mg/L，多黏菌素B的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度應(yīng)為2~4mg/L，多黏菌素局部應(yīng)用時(shí)目標(biāo)腦脊液藥物濃度應(yīng)為致病菌MIC的10~20倍。腦脊液中藥物濃度是治療成功的關(guān)鍵，EVD和LD引流腦脊液會(huì)影響多黏菌素的局部藥物濃度，劑量不足是導(dǎo)致多黏菌素治療失敗和患者死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多黏菌素腦脊液濃度動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)旨在評(píng)價(jià)局部給藥后濃度是否能夠達(dá)到目標(biāo)范圍，對(duì)優(yōu)化給藥方案、降低藥物不良反應(yīng)具有重要意義。推薦意見12：推薦有條件的醫(yī)院在使用多黏菌素治療CNSIs期間，在多黏菌素規(guī)律局部應(yīng)用達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后，即在連續(xù)局部用藥3次后，第4次局部給藥前監(jiān)測(cè)腦脊液多黏菌素谷濃度，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整多黏菌素給藥劑量及頻次。07多黏菌素靜脈及局部應(yīng)用不良反應(yīng)多黏菌素靜脈應(yīng)用的不良反應(yīng)對(duì)多黏菌素或本品含有的其他成分過敏者禁忌使用多黏菌素類藥物。孕婦應(yīng)避免使用，盡量避免接種疫苗時(shí)使用，同時(shí)應(yīng)避免與肌肉松弛劑、神經(jīng)毒性藥物、嚴(yán)重的腎毒性藥物合用。多黏菌素全身靜脈應(yīng)用的主要不良反應(yīng)為腎毒性，可表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、氨質(zhì)血癥以及肌酐的升高，其發(fā)生率為3%~46%。使用多黏菌素E患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于使用多黏菌素B患者（95%CI：0.39~0.84，P＝0.005）。大多數(shù)報(bào)道的腎毒性為輕癥，多發(fā)生于治療的第1周，停藥后腎功能會(huì)逐步恢復(fù)。對(duì)于合并腎功能不全的CNSIs患者