臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析技巧

臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)

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統(tǒng)計(jì)分析技巧

中日友好醫(yī)院李光偉考考你下述研究水平如何？非常好比較好比較差，可修改無(wú)可救藥例1。胰島素抵抗抑或胰島?細(xì)胞缺陷是2型糖尿病的始動(dòng)因素?---糖尿病一級(jí)親研究IGTNGTN2938NSAGE4846NSBMI24.1+3.023.6+3.3NSWHR0.880.85NSAIR53.5+282.6+1.70.01?I30/?G3010.5+1.712.6+1.8NSHOMA_IR7266NSCONCLUSIONandYOUROPINION胰島?細(xì)胞缺陷是2型糖尿病的始動(dòng)因素與國(guó)外文獻(xiàn)結(jié)果一致Next:WhatisyoursuggestiontoT2DMpreventionandmanagement?Noneedtoimproveinsulinsensitivity?ToimproveinsulinsecretioninordertopreventT2DMinIGTsubjects?例2。不同糖代謝狀態(tài)

微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究NGT(n=112)IGT(n=205)T2DM(n=356)M/F41/7169/136167/189Age51.8±9.958±9.7*53.9±10.6SBP124±19138±18*133±19*DBP81±1286±11*84±10*BMI25.6±3.228±3.3*27±3.8*FBG5.2±0.66.1±0.6*8.9±2.4*BG27.8±1.39.3±1.8*16.7±5.5*FINS11.5±6.414.5±9.3*16.3±5.4*INS256.3±43.5129±112*45±30*例2。不同糖代謝狀態(tài)微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究NGT(n=112)IGT(n=205)T2DM(n=356)TG1.48±0.771.56±0.791.97±0.62*TC5.4±1.05.8±1.0*5.6±1.0*HDL-C1.5±0.31.35±0.3*1.2±0.36*SMOKE13.7%17%24.4%*WINE18.8%17%22.4%*DMHIS19%19%35%*UALB(Y,N)4.5%9.8%*18.5%*UALB(mg/24h)5.189.37*18.5*例2.糖耐量異常組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素

（線性回歸）?pDBP0.358<0.001PBG0.19<0.001HDL-0.23<0.001TG0.20<0.001SMOKE0.228<0.001例2.糖耐量異常組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素

（LOGIST回歸）OR95%CIHT2.111.29-2.91PG2H1.741.21-1.78HDL-C0.530.34-0.87例2.新診DM組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素

rpAGEO.1450.006SMOKE0.1590.003HT0.1780.01BMI0.1210.02SBP0.30<0.0001DBP0.31<0.0001TC0.080.11TG0.294<0.0001HDL-C-0.25<0.0001FBG0.21<0.0001FINS0.35<0.0001例2.新診DM組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素

（線性回歸）?pAGE0.0450.337sex0.0480.034smoke0.1270.005DMHIS0.0860.053BMI0.0110.816TC0.0820.07TG0.19<0.0001HDLC-0.1460.001FINS0.354<0.0001FBG0.285<0.0001SBP0.266<0.0001

例2.新診DM組微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素

（LOGIST回歸）OR95%CIHT2.011.09-2.91FINS1.651.54-1.80FBG0.2291.21-1.56HDL-C0.420.24-0.67SMOKE1.571.19-1.88例3。糖尿病大血管及微血管病變危險(xiǎn)因素研究560例住院病人(心梗,腦梗…)觀察指標(biāo):AgeSexBMISBPDBPFPGPG2HFINSINS2HHOMA-IRHOMA-ISTCTGHDLLDLApoA1ApoBUAERDurationofDM統(tǒng)計(jì)分析非正態(tài)分布變量對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后分析PearsonSpearmanCorrelationTtestLogisticregressionResults糖尿病大血管病變:正相關(guān):

SBP

DurationAgeMaleFINSINS2HHoma-IRHoma-ISLDLUAERDBP

BMIFPGPG2HTCTGApoA1ApoB負(fù)相關(guān):IAIHDLFemaleLogisticRegression大血管病變(yes,no):危險(xiǎn)因素Age2.04（p0.01）HT3.33（p0.0001）(SBPDBP)HINS2.042(p0.004)(FINSINS2H)Duration1.03(p0.05)ofDM

SexBMIFPGPG2HHOMA-IRHOMA-ISTCTGHDLLDLApoA1ApoBUAER結(jié)論&YourOpinion高血壓是糖尿病大血管病的首位危險(xiǎn)因素(OR3.33)（UKPDS為證?。┨悄虿〈笱懿∨c高血糖無(wú)相關(guān)（因?yàn)閍.已降糖治療b.高血糖對(duì)高血壓的次要地位）（UKPDS為證！）高胰島素血癥是糖尿病大血管病的第二位危險(xiǎn)因素(OR2.04)(文獻(xiàn)A,B,C.D.E…)微血管病變負(fù)相關(guān):FINSINS2HHOMA-IRHOMA-IS(偏相關(guān)分析)負(fù)相關(guān):HOMA-ISHOMA-IR控制FINS影響后微血管病變控制FPG影響后LogisticRegression微血管病變((DN,DNP,DR):yes,no)

危險(xiǎn)因素UAER(0,1)45.64(p0.0001)高血糖1.488(p0.039)(FPGPG2H)HINS0.657(p0.028)(FINSINS2H)DurationofDM1.004(p0.007)

AgeSex

BMIHOMA-IR

SBPDBP

HOMA-ISTCTGHDLLDLApoA1ApoB結(jié)論1.UALB是糖尿病微血管病的首位危險(xiǎn)因素??(OR44.64)（No!文獻(xiàn)…..）2.高血糖與糖尿病微血管病(OR1.488)（UKPDS為證?。?.糖尿病微血管病與糖尿病病程有關(guān)(OR1.004)高胰島素血癥是糖尿病大血管病的危險(xiǎn)因素。微血管病保護(hù)因素??負(fù)相關(guān)！

(OR0.65!!)(No!文獻(xiàn)接過(guò)不一致A,B,C…)高胰島素血癥是糖尿病大血管病的危險(xiǎn)因素？？01正相關(guān)！(OR2.06!!)02高胰島素血癥是糖尿病微血管病的保護(hù)因素??03負(fù)相關(guān)！(OR0.65!!)04Whatisyoursuggestiontous?05為防止糖尿病并發(fā)癥醫(yī)生在治療中06應(yīng)該提高還是降低糖尿病人的胰島素水平？07結(jié)論1研究目的（一個(gè)？多個(gè)？）明確嗎？2變量選擇（多？少？）和處理（連續(xù)？等級(jí)二分？三分？四分？）合理嗎？3結(jié)果解釋?zhuān)ǜ魅∷?？）恰?dāng)嗎？4結(jié)論能說(shuō)服人（能自圓其說(shuō)？）嗎？存在問(wèn)題嗎？前言科學(xué)研究：是用新的方法去研究新問(wèn)題臨床科研：常常是研究發(fā)病因子與疾病的因果關(guān)系，或藥物干預(yù)與療效的因果關(guān)系真實(shí)性是我們追求的最高目標(biāo)許多類(lèi)型的誤差（選擇偏倚，信息偏倚，混雜）都會(huì)將研究者引入歧途，偏離真實(shí)的結(jié)果。觀察效果=真實(shí)效果+隨機(jī)誤差+混雜統(tǒng)計(jì)學(xué)(statistics)：就是研究隨機(jī)現(xiàn)象內(nèi)在規(guī)律性的一門(mén)學(xué)科。它是為獲得可靠必要的推斷結(jié)論，研究如何獲取數(shù)據(jù)、組織與表達(dá)數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù)與解釋結(jié)果的科學(xué)與藝術(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)定義1理論基礎(chǔ)：概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)的原理和方法。2研究對(duì)象：生命科學(xué)領(lǐng)域中隨機(jī)現(xiàn)象。3研究方法：科學(xué)設(shè)計(jì)、資料搜集、整理、綜合歸納、表達(dá)及分析發(fā)現(xiàn)隨機(jī)現(xiàn)象背后隱藏的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)醫(yī)學(xué)研究的分類(lèi)從研究的目的可以分為：驗(yàn)證性研究與探索性研究從研究的對(duì)象可分為：以正常人群為基礎(chǔ)的社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)、以病人為基礎(chǔ)的臨床實(shí)驗(yàn)以動(dòng)物或其他實(shí)驗(yàn)材料為基礎(chǔ)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。。從研究的指標(biāo)可以分為：?jiǎn)巫兞垦芯颗c多變量研究；01從研究的時(shí)限來(lái)看可以分為：前瞻性研究、回顧性研究和橫斷面研究；02醫(yī)學(xué)研究的分類(lèi)實(shí)驗(yàn)研究－－以病人為研究對(duì)象、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的驗(yàn)證性研究。（用統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)原則控制臨床研究中存在的偏倚）觀察研究－－以病人為研究對(duì)象、前瞻性或回顧性、非隨機(jī)的觀察對(duì)比研究。（用統(tǒng)計(jì)分析方法分析資料中的混雜因素）臨床醫(yī)學(xué)研究分類(lèi)科學(xué)研究的基本程序提出一個(gè)欲待研究的問(wèn)題---選一個(gè)有意義的課題嚴(yán)密的科學(xué)研究設(shè)計(jì)(專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì))獲取試驗(yàn)與觀察的資料(搜集資料)數(shù)據(jù)審核與計(jì)算機(jī)錄入(整理資料)對(duì)資料進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析(描述性統(tǒng)計(jì)和統(tǒng)計(jì)推斷)分析結(jié)果的合理解釋?zhuān)灰詫徤鞯膽B(tài)度看研究的結(jié)果得到科學(xué)的合乎實(shí)際的結(jié)論。(專(zhuān)業(yè)結(jié)論)做一項(xiàng)有價(jià)值的科研必要的先決條件，是研究者對(duì)研究所涉及的領(lǐng)域有廣博的知識(shí)和深入的了解01若研究得到的結(jié)果不是真理而是繆誤,則既害人又害已。02在科學(xué)的入口處就像在地獄的入口處一樣臨床科研系指以病人為研究對(duì)象的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究1其目的是為了提高診斷水平和治療效果，改善預(yù)后和對(duì)疾病病因做宏觀研究。2選題是臨床科研的起點(diǎn)3體現(xiàn)科研設(shè)計(jì)和實(shí)施的指導(dǎo)思想4影響臨床科研工作的全過(guò)程5因此在科研過(guò)程中自始至終處于主導(dǎo)地位。6從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，選題比科研方法更重要。7一、選題這些問(wèn)題有的來(lái)自于臨床實(shí)踐有的來(lái)自文獻(xiàn)資料所謂正確就是這些提出的問(wèn)題要符合科學(xué)的認(rèn)識(shí)規(guī)律提出新問(wèn)題、新假設(shè)比完成一項(xiàng)科研工作更難沒(méi)有好的科研假設(shè)，再好的科研方法也不會(huì)有好的科研成果。選題就是要正確地發(fā)現(xiàn)和提出問(wèn)題醫(yī)生的共識(shí)----冠心病來(lái)自已知危險(xiǎn)因素。01但是無(wú)已知危險(xiǎn)因素的人為什么發(fā)生冠心?。?2冠心病人群血同型半胱氨酸水平顯著升高，03那末同性半胱氨酸是否是冠心病新的危險(xiǎn)因素？04使之下降發(fā)生冠心病危險(xiǎn)是否會(huì)下降？05選題----同型半胱氨酸是否是冠心病新的危險(xiǎn)因素？06例:提出新問(wèn)題01020304我國(guó)的臨床科研選題:高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目國(guó)家科研攻關(guān)項(xiàng)目個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和興趣立題05僅從短期內(nèi)是否可以完成、是否可以做出結(jié)果,發(fā)表文章而不是從臨床迫切需要解決的問(wèn)題著眼選題,出文章，但不會(huì)產(chǎn)生重大的臨床科研成果。臨床科研選題的原則首先是研究的問(wèn)題要涉及我國(guó)的常見(jiàn)病、多發(fā)病、危害人民健康較嚴(yán)重的疾病。第二個(gè)原則是所選的課題要有創(chuàng)造性和先進(jìn)性，要選擇前人沒(méi)有解決或沒(méi)有完全解決的問(wèn)題。研究的結(jié)果應(yīng)該是前人不明了或不完全明了的。開(kāi)拓性（獨(dú)創(chuàng)性）研究最有價(jià)值。發(fā)展性研究，爭(zhēng)鳴性研究也有一定的價(jià)值沒(méi)有探索性，缺乏創(chuàng)造性，只是重復(fù)前人做過(guò)的工作，不能算作好的科研。選題是一項(xiàng)非常艱苦繁重的工作，沒(méi)有該領(lǐng)域扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)信息深入了解，不可能有好的科研設(shè)想在信息時(shí)代，利用各種信息工具，充分掌握該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外的信息和動(dòng)態(tài)，經(jīng)過(guò)充分的思索，是產(chǎn)生好的選題和立題必經(jīng)之路。科研工作的特點(diǎn)就是創(chuàng)新選題必須具有科學(xué)性。所提出的新問(wèn)題、新假設(shè)、新思路必須要符合客觀規(guī)律。臨床實(shí)踐是臨床科研選題的源泉:在日常臨床實(shí)踐中，人們無(wú)時(shí)無(wú)刻不面臨著許多診斷、治療、病因和預(yù)后估計(jì)等問(wèn)題，診斷方法和治療措施有待于科學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià),這些課題其中不少可能具有較高的研究?jī)r(jià)值臨床醫(yī)學(xué)已發(fā)展成為一門(mén)綜合性的學(xué)科，不僅涉及生物醫(yī)學(xué)，而且涉及臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)社會(huì)等,這一方面有許多有待研究的臨床問(wèn)題。最后一個(gè)原則是可行性,指研究課題主要技術(shù)指標(biāo)實(shí)現(xiàn)的可能性。選題時(shí)必須考慮完成課題的條件，包括人力、物力等，如果這些條件不能滿(mǎn)足或根本沒(méi)有條件，即使所選課題有創(chuàng)造性、科學(xué)性又具有臨床價(jià)值，也無(wú)望于成功。臨床科研選題時(shí)應(yīng)注意幾點(diǎn)：前沿,新穎，最好實(shí)用(近5-10年有無(wú)類(lèi)似工作，或存在某些問(wèn)題）涉及人群健康的重大問(wèn)題（發(fā)病危險(xiǎn)因素，提出新的診斷方法）建立新實(shí)驗(yàn)方法（提供研究新手段）確定新藥療效及副作用DCCT/EDIC強(qiáng)化血糖控制與冠脈鈣化對(duì)象和方法：DCCT后續(xù)研究1150例患者隨訪7～9年以CT檢查冠脈鈣化，以鈣化評(píng)分（CAC）>0,>100,和>200Agatstonunits分組Cleary,etal.[652-P]，63rdADASteno-2研究目的在有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，比較強(qiáng)化多因素達(dá)標(biāo)治療(包括行為和藥物干預(yù)在內(nèi)的)與常規(guī)治療（8年）對(duì)心血管疾病的影響Steno-2研究

169位有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者9名患者因C肽<600而退出160位患者隨機(jī)分組80位患者接受常規(guī)治療80位患者接受強(qiáng)化治療15例死亡7例發(fā)生CVD5例癌癥3例其他原因12例死亡7例發(fā)生CVD2例癌癥3例其他原因2例自動(dòng)退出1例自動(dòng)退出63例完成研究67例完成研究初級(jí)終點(diǎn):所有心血管疾病心血管死亡非致死性心梗冠脈搭橋非致死性中風(fēng)血管重建截肢 01次級(jí)終點(diǎn):微血管疾病腎病的進(jìn)展視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展神經(jīng)病變的進(jìn)展028年后的終點(diǎn)事件Steno-2Steno-2研究達(dá)到的治療目標(biāo)糖化血紅蛋白<6.5%膽固醇<4.5mmol/l甘油三酯<1.7mmol/l收縮壓<130mmHg舒張壓<80mmHg8年后達(dá)到治療目標(biāo)的患者%p=0.06p<0.0001p=0.19p=0.001p=0.21強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組初級(jí)心血管終點(diǎn)事件12243648607284960隨訪時(shí)間（月）危險(xiǎn)患者例數(shù)常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組808072787074637159665063446141591319危險(xiǎn)比0.47(0.24～0.73);p=0.007常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組初級(jí)終點(diǎn)事件的概率瑞格列奈與格列齊特試驗(yàn)?zāi)康谋容^經(jīng)4周治療后,瑞格列奈與格列齊特對(duì)于2型糖尿病患者胰島素分泌的療效試驗(yàn)方法對(duì)照性試驗(yàn),共20名2型糖尿病患者,隨機(jī)分為兩組:瑞格列奈1mgtds,每餐前服用格列齊特40mgbd,早餐及晚餐前服用-追蹤4個(gè)月參數(shù)：HbA1c,空腹血糖,胰島素AUC0-30和AUC0-240

男女比例平均年齡BMIkg/m2HbA1c瑞格列奈組9/151317.8%格列齊特組3/758307.7%LAWRENCES.etal.1923-PO,63rdADA瑞格列奈與格列齊特試驗(yàn)結(jié)果1:兩者降低糖化血紅蛋白和空腹血糖的作用相似瑞格列奈格列齊特HbA1c(%)空腹血糖(mmol/L)0-1-2-3-4與基線比較的改變1.040.720.891.21

試驗(yàn)結(jié)果2:經(jīng)4個(gè)月服用,瑞格列奈顯著改善了2型糖尿病患者的胰島素的1相分泌，而格列齊特?zé)o此作用

瑞格列奈組胰島素AUC0-30和AUC0-240明顯增加,但格列齊特組沒(méi)有明顯增加(p<0.001)比較胰島素聯(lián)合二甲雙胍與三種口服降糖藥應(yīng)用在兩種口服藥失效時(shí)的療效Hollanderetal.P452No.1在兩種口服藥治療不佳的糖尿病患者，分別使用三種口服藥或胰島素＋二甲雙胍治療，空腹血糖和HbA1c療效相當(dāng)，但后者治療失敗率低No.2胰島素＋二甲雙胍治療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于三種口服藥治療P.Hollanderetal.P452，63rdADA總結(jié)入選人群平均年齡52.1(10.0)歲BMI28.6(4.5)kg/m2FPG6.0(0.5)mmol/lHbA1c5.9(0.5)%17%2h血糖>=11.1mmol/l37%IGT,21%IFG，46%NGT糖尿病早期干預(yù)試驗(yàn)（EDIT）231A+M155P+M160M315A+P157PP159P316A312P319631糖尿病早期干預(yù)試驗(yàn)（EDIT）31％發(fā)展為糖尿病，14％失訪01020304結(jié)果：發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性在3個(gè)藥物治療組沒(méi)有差異入選時(shí)為IGT的患者，阿卡波糖組糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)性降低(0.66,p=0.046)，二甲雙胍(1.09,p=0.70)或兩藥合用(0.72,p=0.27)沒(méi)有作用。藥物干預(yù)的效果與患者是IGT或者是IFG有關(guān)糖尿病早期干預(yù)試驗(yàn)（EDIT）Extrapolationofthetimetodeteriorationofbeta-cellfunctionYearsfromdiagnosisBeta-cellfunction(%) –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6–12100806040200Name:YLSex:maleAge:28JiL,unpublisheddata羅格列酮可預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生冠脈再狹窄對(duì)象和方法：隨機(jī)雙盲、前瞻性研究對(duì)象為冠脈支架植入的2型糖尿病患者羅格列酮組（4mg/天）45例，56個(gè)支架；安慰劑組48例，60個(gè)支架從第1次支架植入開(kāi)始隨訪6個(gè)月植入支架的管腔狹窄程度超過(guò)50％定義為發(fā)生再狹窄SungHeeChoi,etal.82-OR,63rdADA★★★，p<0.001

羅格列酮可預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生冠脈再狹窄Rosiglitazone(4mg-26weeks)reducescoronarystentrestenosisintype2diabetes100806040200%ofin-stentrestenosisafter6months%ofstentswithlesionsafter6monthsCONCONN=45stents=56stents=60N=48RSG***RSG***ChoiSHetal2003ADAabstractNo82-oralDouble-blindplacebo-controlledstudyCRP60%

CRP60%

%ofpatients有的放矢

無(wú)病呻吟科研設(shè)計(jì)是科研的靈魂嚴(yán)密的設(shè)計(jì)是取得有價(jià)值結(jié)果的先決條件從這個(gè)意義上說(shuō)沒(méi)有“設(shè)計(jì)”就沒(méi)有科研。不少回顧性分析,內(nèi)容包羅萬(wàn)象,是研究無(wú)主題的反映:研究者在研究之初對(duì)研究要解決的問(wèn)題即主攻方向心中無(wú)數(shù)，對(duì)研究所報(bào)的態(tài)度是’逮著什么算什么’，并不是想通過(guò)研究解決某一特定的問(wèn)題，或不知道通過(guò)研究能解決什么問(wèn)題。這些研究缺乏嚴(yán)格的設(shè)計(jì)或無(wú)設(shè)計(jì),這類(lèi)研究即使有重要的發(fā)現(xiàn)也屬偶然。二、研究設(shè)計(jì)高達(dá)50%的失訪率會(huì)造成嚴(yán)重的信息偏差（informationBias）:若是有問(wèn)題的人’召之即來(lái)’,則發(fā)病率會(huì)被高估;若嚴(yán)重者已去醫(yī)院看病不來(lái)參加，來(lái)的只有輕的病人，則會(huì)低估疾病的發(fā)病率。04這種研究是殘缺不全的隨訪,并不是前瞻性研究,缺點(diǎn)是難以彌補(bǔ)的。05“前瞻性”研究,無(wú)前瞻性的設(shè)計(jì)01寫(xiě)出1.糖尿病人冠心病危險(xiǎn)因素分析2.高危人群糖尿病的危險(xiǎn)因素.03幾年前做了幾萬(wàn)人的糖尿病普查,發(fā)現(xiàn)了400例糖尿病和500例糖耐量低減，幾年后的今天忽然想起這些病例很可能出一篇文章，于是又去調(diào)查了一番，找到了200例糖尿病和300例糖耐量低減。02例如糖尿病人群中有許多人合并了高血壓、高血脂病不少人已用藥物治療治療中有的長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥，有人僅偶爾用藥有人血壓或血脂一直控制很好，有些人時(shí)好時(shí)差此時(shí)不論以隨訪的血壓、血脂指標(biāo)，還是以末次隨訪的指標(biāo)分析，都不能反映干預(yù)對(duì)疾病的影響。這些重要混雜因素的干擾，分析的結(jié)果常會(huì)遠(yuǎn)離實(shí)際情況.更糟糕的是有些研究者對(duì)這種情況非常不以為然，當(dāng)審稿人提出問(wèn)題讓他們補(bǔ)充此方面材料的，得到的回答是‘估計(jì)‘服藥的人很少，不會(huì)對(duì)結(jié)果發(fā)生影響殊不知“差之毫厘，謬之千里，”在你輕易的原諒自己的疏忽的時(shí)候，統(tǒng)計(jì)學(xué)的P值隨之發(fā)生了改變。12有些研究者為了某種原因，希望盡早發(fā)表自己研究的結(jié)果，僅隨訪極短的時(shí)間(半年或一年)，僅有幾個(gè)或十幾個(gè)終點(diǎn)事件（如死亡）就進(jìn)行多因素分析，尋找危險(xiǎn)因素。A終點(diǎn)事件過(guò)少的這種分析看上去可能條條是道，但其結(jié)果往往是不可靠的。應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，增加終點(diǎn)事件后再分析BNavigntor研究設(shè)計(jì)出現(xiàn)1000個(gè)終點(diǎn)事體時(shí)才結(jié)題。C終點(diǎn)事件過(guò)少為保證科研的成功,一個(gè)完整的科研設(shè)計(jì)應(yīng)包括以下幾項(xiàng)內(nèi)容:選擇合適的研究對(duì)象選擇科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析方法若能對(duì)結(jié)果做恰當(dāng)?shù)拿枋觯瑒t會(huì)得出符合實(shí)際的結(jié)論。有理論或?qū)嵱脙r(jià)值的選題制定可靠的測(cè)量指標(biāo)12345例1大慶糖尿病研究設(shè)計(jì)目的：探討單純生活方式干預(yù)是否可有效預(yù)防糖尿病對(duì)象：非糖尿病成人樣本量：500例隨機(jī)分組：四組，拉丁方塊設(shè)計(jì)

CDED+E隨訪期：預(yù)計(jì)8年第0.5年每月，以后每3月隨訪終點(diǎn)：OGTT判定DM分析：多因素分析排除混雜因素干擾后證實(shí)生活方式干預(yù)有效。例2：DPS干預(yù)目標(biāo)體重下降7%，增加藥物干預(yù)組比大慶研究干預(yù)目標(biāo)體重下降7%例3：DPP01020403治療性研究設(shè)計(jì)的基本要素

研究設(shè)計(jì)的方案要科學(xué)：在研究方案的設(shè)計(jì)上，必須要堅(jiān)持三條基本原則：①

隨機(jī)化的原則（randomization）;②

對(duì)比原則（comparison）,設(shè)置對(duì)照組；③

盲法原則（blindness）。符合上述三原則者為隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)（randomizedblindcontrolledtrial,RCT）是治療性研究設(shè)計(jì)首選方案。01隨機(jī)化分配的原則的基本要求是02每研究對(duì)象均有相同的機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，03使兩組具備充分的可比性04防止偏倚的干擾和人為的主觀干預(yù)05有效地避免選擇偏倚（selectionbias）。從總體中隨機(jī)抽取樣本進(jìn)行研究。因?yàn)樵谂R床研究中，不可能將所有的某種疾病的患者都納入研究，為了使抽取的樣本能代表總體，就必須采用隨機(jī)抽機(jī)樣的方法。在隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)研究中樣本的隨機(jī)化分配（randomassignment）即將研究對(duì)象隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。隨機(jī)化的應(yīng)用主要用于以下兩個(gè)方面：?jiǎn)坞S機(jī)化：可能參照統(tǒng)計(jì)學(xué)工具書(shū)中介紹的方法，最不帶偏倚的方法是運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，或電子計(jì)算器/機(jī)隨機(jī)編碼法。0102機(jī)化的方法區(qū)組號(hào)12345601排列組合ABABBABAABBABAABAABBBBAA02隨機(jī)抽取6個(gè)區(qū)組號(hào)，得3、1、6、5、2、4分序號(hào)，再按下法將研究對(duì)象分組，見(jiàn)表2。03表1區(qū)組隨機(jī)排列組合表2研究對(duì)象分組表2研究對(duì)象分組患者號(hào)123456789101112分配序號(hào)316研究對(duì)象分組ABBAABABBBAA患者號(hào)131415161718192021222324分配序號(hào)524研究對(duì)象分組AABBBABABAAB患者號(hào)為1、4、5、7、11、12、13、14、18、20、22、23的研究對(duì)象隨機(jī)分配到A組，其余患者號(hào)共12例分配到B組。分層隨機(jī)化：是根據(jù)研究對(duì)象的主要臨床特點(diǎn)或預(yù)后危險(xiǎn)因素等其分為不同的層，現(xiàn)將層內(nèi)不同數(shù)量的研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組例如：已知與研究對(duì)象預(yù)后有關(guān)的重要因素有年齡、性別和吸煙，則分層方法見(jiàn)表3。表3三層因素分層表表3三層因素分層表年齡（歲）性別吸煙史1、40~491、男1、現(xiàn)在吸煙2、50~592、女2、過(guò)去曾吸煙現(xiàn)已戒煙3、60~693、從未吸煙由上表可得3×2×3=18層次，每層次內(nèi)再進(jìn)行隨機(jī)化分組。隨機(jī)化法的應(yīng)用，可以平衡實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中已知的和未知的混雜因素，有效地避免選擇性偏倚，提高兩組可比性，為研究結(jié)果的準(zhǔn)確性提供了重要保證。03在某些情況下有比隨機(jī)化更重要的東西那就是要滿(mǎn)足適應(yīng)癥的要求。02但隨機(jī)化并非總是有利的和有道理的。01隨機(jī)化分組在大多數(shù)情況下十分重要，04適應(yīng)癥不合理，隨機(jī)化反使結(jié)果變?cè)?。髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)及保守治療存活率（28天）

手術(shù)保守

存活102/139(74%)34/65（52%）結(jié)論:手術(shù)效果優(yōu)于保守療法

符合適應(yīng)癥不符合適應(yīng)癥

手術(shù)保守手術(shù)保守存活102/129（73%）30/33（91%）1/10（10%）18/82（12.5%）結(jié)論:保守療法不遜于手術(shù)效果女性激素補(bǔ)充治療的循證研究

（婦女健康倡議研究WHI)19世紀(jì)70年代結(jié)論：雌激素加孕激素能有效緩解更年期癥狀，治療泌尿生殖道萎縮，防止骨質(zhì)疏松。但不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)。WHI（大規(guī)模，多中心，隨機(jī)對(duì)照）結(jié)論：雌激素孕激素聯(lián)合治療不宜用于絕經(jīng)后婦女心血管疾病預(yù)防，預(yù)防骨質(zhì)疏松時(shí)應(yīng)考慮乳腺及心血管病風(fēng)險(xiǎn)。弊多利少！心臟事件29%，卒中41%，乳腺癌26%，結(jié)腸癌37%，髖骨骨折34%婦女健康倡議研究（WHI)

----再好的研究也有缺陷！50-79歲均值63歲有子宮者隨機(jī)用雌激素孕激素聯(lián)合治療無(wú)子宮者隨機(jī)用雌激素婦女健康倡議研究（WHI)

-----再好的研究也有缺陷！

忽略了HRT最明顯的益處：（緩解更年期癥狀，治療泌尿生殖道萎縮，防止骨質(zhì)疏松）沒(méi)有遵照處方藥應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥的原則（性激素低下而非所有老年婦女，更不是健康老年婦女。該研究中80%以上是沒(méi)有絕經(jīng)期癥狀的老年婦女。不具有HRT適應(yīng)癥結(jié)論不應(yīng)隨意擴(kuò)大（品種，劑量，種族）與某些風(fēng)險(xiǎn)相比WHI所闡明的HRT對(duì)各種事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是很低的婦女健康倡議研究（WHI)

恐慌后的冷靜思考共同意見(jiàn)：HRT能有效緩解絕經(jīng)癥狀及預(yù)防骨質(zhì)疏松；應(yīng)用小于4年風(fēng)險(xiǎn)小。HRT不用予心血管疾病預(yù)防。風(fēng)波后的冷靜思考：不是否定而是更深入不是終止而是要阻止濫用不是恐慌和困惑而是更成熟和清醒HRT不是更危險(xiǎn)而是更安全(一).研究對(duì)象的選擇要想證實(shí)研究者的思想，確定入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合理的研究對(duì)象是關(guān)鍵的一環(huán)。做疾病患病率的調(diào)查，隨機(jī)化的原則可保證研究樣本是總體人群的“縮影”，從而避免結(jié)果失真。從某一局部地區(qū)“整體人體”調(diào)查出的“率”如推廣到普遍認(rèn)群，應(yīng)說(shuō)明該局部的“整體”人群與全局的人群結(jié)構(gòu)相似。研究對(duì)象要有代表性研究對(duì)象要有代表性A隨機(jī)化抽樣的缺點(diǎn)是研究對(duì)象地域較為分散，每個(gè)單位僅有少量病例，這對(duì)于干預(yù)治療的前瞻性研究的病人管理極為不利，耗費(fèi)更多人力，常使研究無(wú)法進(jìn)行。B而在人群較多的社區(qū)進(jìn)行“整群”調(diào)查，會(huì)在相對(duì)較小的地域找到較大樣本，從而有利干預(yù)治療的管理。如果其人群結(jié)構(gòu)接近全局的人群，其統(tǒng)計(jì)的“率”也有重要參考價(jià)值。C如果僅為測(cè)定一個(gè)“率”做幾萬(wàn)人的調(diào)查則較為浪費(fèi)人力物力，而隨機(jī)分層抽樣可以以最小的樣本，最少的花費(fèi)取得有代表性的結(jié)果。01隨機(jī)化大樣本研究基線資料組間不一定可比，如果差別顯著,可用分層分析或多因素分析消除混雜因素的影響。0221“隨機(jī)化”的另一缺點(diǎn)是可能有時(shí)“隨機(jī)化”分組得到的兩組（或幾組）對(duì)象的某些參數(shù)值不可比，在樣本量較小時(shí)尤其突出。病例對(duì)照研究可保證所選各組對(duì)象參考數(shù)的平衡，一般來(lái)說(shuō)大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究試驗(yàn)組資料會(huì)有可比性，但有時(shí)也會(huì)有顯著差別。301隊(duì)列研究屬前瞻性研究，應(yīng)考慮到失訪的可能性，故一般需再加10%的樣本量。02失訪率40%以上，其研究的真實(shí)性就會(huì)受到嚴(yán)重懷疑。如果失訪與暴露或疾病都有聯(lián)系，那么即使隨訪率達(dá)到80%以上也難以防止偏倚的發(fā)生。2.樣本含量的估計(jì)3.從生物學(xué)醫(yī)學(xué)原理選擇持定的合理人群

（不犯人群結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤）

研究對(duì)象中所觀察變量的梯度

例1,看生長(zhǎng)激素水平與身高的關(guān)系：對(duì)25—74歲者測(cè)GH與身高結(jié)果發(fā)現(xiàn)GH與身高不相關(guān)結(jié)論肯定錯(cuò)了因?yàn)镚H的最重要作用在于促生長(zhǎng)原因是人群選擇失當(dāng)

GH促生長(zhǎng)表現(xiàn)在身高增長(zhǎng)期，即兒童期成人身高已不再增高。

例2：在高血壓（或血壓正常）人群研究血壓水平對(duì)冠心病發(fā)生的影響或研究致高血壓因子的作用都可能得出假陰性的結(jié)果.030102126543研究某些變量的生物學(xué)作用時(shí)，這些變量必須有一定梯度，否則會(huì)掩蓋因果關(guān)系。例如：研究繼發(fā)性高血壓的病因有研究者發(fā)現(xiàn)某些著名的繼發(fā)性高血壓與其公認(rèn)的病因無(wú)關(guān)：柯興氏病高血壓與皮質(zhì)醇水平不相關(guān)活動(dòng)性肢端肥大癥血壓與生長(zhǎng)激素水平不相關(guān)。123456這些怪事如何解釋?zhuān)坎牧隙际钦鎸?shí)可靠??！010102030405研究對(duì)象中所觀察變量沒(méi)有足夠梯度所有來(lái)診病例是經(jīng)長(zhǎng)期輾轉(zhuǎn)來(lái)到研究者單位看病時(shí)病情都十分典型，激素水平都很高，該變量梯度很小，掩蓋了激素與血壓的相關(guān)關(guān)系。0203040504030102在激素水平相當(dāng)人群，若能發(fā)現(xiàn)病程長(zhǎng)短與血壓水平有關(guān)，也算是發(fā)現(xiàn)了激素對(duì)血壓的影響。但若病程長(zhǎng)短也相同，還是不會(huì)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。但若手術(shù)后激素水平下降，血壓也下降，將治療前后的病情加以比較則必會(huì)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性高血壓與激素水平的關(guān)系那是因?yàn)槿藶榈闹圃炝颂荻?。解決的辦法：215研究肥胖與糖尿病的關(guān)系不能僅選擇超重和肥胖的人群（BMI25-30）但與BMI〈24人群差別會(huì)很顯著4與（BMI27-30）的人群糖尿病的患病率可能無(wú)明顯差別，3因?yàn)椋˙MI25-27）6變量的梯度是成功的關(guān)鍵。例.G蛋白?3基因C825T亞型多態(tài)性與血壓,胰島素抵抗,肥胖的相關(guān)性:2000年一位作者在血壓正常人群未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與血壓相關(guān);2002年Hyperten一文發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與胰島素抵抗及肥胖相關(guān).因?yàn)樗x擇了高血壓人群也未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與血壓相關(guān).(170/105mmHg)在1999年一項(xiàng)大規(guī)模的人群調(diào)查基礎(chǔ)上的包括高血壓(43%)和非高血壓人群的研究卻發(fā)現(xiàn)兩種不同亞型基因的患者高血壓患病率相差3倍(OR=3.43)01GNB3C825T多態(tài)性02對(duì)胰島素抵抗與收縮壓相關(guān)性的影響(第一代子女組)GNB3C825T多態(tài)性對(duì)胰島素抵抗與舒張壓相關(guān)性的影響(第一代子女組)LnIAI-4.21-4.8-5.15-4.21-4.81-5.15FINS(uIU/ml)12.222.432.512.222.432.5

SBPDBP第一代子女825CT/TT基因型組不同胰島素敏感性及空腹胰島素水平與血壓的關(guān)系（調(diào)整年齡、性別）（n=376）P<0.05P<0.01

P<0.001GNB3C825T多態(tài)性對(duì)胰島素抵抗與血壓關(guān)聯(lián)的影響(第一代子女組)GNB3C825T多態(tài)性對(duì)胰島素抵抗與收縮壓相關(guān)性的影響(第一代子女組)GNB3C825T多態(tài)性對(duì)胰島素抵抗與舒張壓相關(guān)性的影響(第一代子女組)恰當(dāng)?shù)娜脒x和排除標(biāo)準(zhǔn)可防止混雜因素的干擾，保證研究結(jié)果的科學(xué)性，這是在各項(xiàng)研究遵守的。01例如，看血壓與胰島關(guān)系，不可納入有心功障礙及腎病患者，否則可結(jié)果會(huì)有偏差。024、設(shè)定恰當(dāng)?shù)娜脒x和排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定恰當(dāng)?shù)娜脒x和排除標(biāo)準(zhǔn)01入組的研究對(duì)象的準(zhǔn)入指標(biāo)，是保證研究質(zhì)量的最重要和最基本的條件，在研究設(shè)計(jì)和發(fā)表的論著中務(wù)必詳細(xì)交代。但這種選入排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是實(shí)事求是的而不是過(guò)于苛求。02在制訂納入和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在保證研究質(zhì)量的前題下，一定要考慮研究成果的代表性和研究結(jié)果推廣的受益面。01例:有一重點(diǎn)課題僅考慮入組病例診斷的嚴(yán)格性02排除標(biāo)準(zhǔn)竟設(shè)計(jì)了17項(xiàng)03合格的納入對(duì)象約占整個(gè)患該病人群的10%左右0490%左右的患者被排除掉。05即使該研究的結(jié)果有高度的內(nèi)在真實(shí)性（internalvalidity）,其代表性也僅為10%左右。06過(guò)度嚴(yán)格的選擇會(huì)有輕型病人被排除,使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。例：冠心病與胰島素的關(guān)系僅用冠脈造影資料作為診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈造影（-）者：FINS22mm/ml冠脈造影（+）者：FINS23mm/ml結(jié)論是冠心病與胰島素?zé)o關(guān)問(wèn)題出在什么地方？01.冠脈造影（-）的人為什么能接受這種不無(wú)危險(xiǎn)的檢查？02.因?yàn)檫@些人已有許多危險(xiǎn)因素??！03.或有輕度狹窄但達(dá)不到“狹窄的定義”的切點(diǎn)04.沒(méi)達(dá)到“狹窄”切點(diǎn),只是時(shí)間尚短。05.這并不能說(shuō)明胰島素與冠心病無(wú)關(guān)。問(wèn)題出在“診斷標(biāo)準(zhǔn)”:選入排除標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于苛求例:研究膽石癥與胰島素抵抗的關(guān)系(國(guó)家自然基金項(xiàng)目):選擇對(duì)象為l

手術(shù)證實(shí)的初發(fā)膽囊膽固醇結(jié)石l

年齡,性別,BMI相配(!!)l

血壓,糖耐量,血甘油三脂,尿酸,PAI1,尿蛋白量正常(!!)表:膽囊膽固醇結(jié)石與胰島素抵抗的關(guān)系

結(jié)石組對(duì)照組P年齡33.9+9.3239.97+9.710.85BMI22+2.4422.14+2.350.23WHR0.83+0.060.81+0.070.05FINS17.6+1.317.8+1.20.72INS2H47.5+1.438.9+1.50.04SBP111.4+11.1102.4+11.90.00InsSenindex-4.37+0.29-4.42+0.250.33結(jié)果:未發(fā)現(xiàn)膽石癥與胰島素抵抗相關(guān),SBP,INS2H升高是膽石癥的危險(xiǎn)因素(??)(二)、選擇試驗(yàn)效果測(cè)試指標(biāo)：

選擇要求關(guān)聯(lián)性：指標(biāo)與研究目的有本質(zhì)的聯(lián)系，應(yīng)能確切反映處理因素的作用。

生物學(xué)意義合理：冠脈造影，HbA1c看降糖藥物療效。靈敏性：指標(biāo)能正確反映效應(yīng)變化的最小數(shù)量或最小水平。特異性：對(duì)治療反應(yīng)的陽(yáng)性結(jié)果要能準(zhǔn)確地測(cè)量和確定，其特異性越強(qiáng)越好；盡量選用客觀指標(biāo)作為主要觀察指標(biāo)。精確性：包含準(zhǔn)確度(效度)和精密度(信度)兩個(gè)方面。穩(wěn)定性：變異程度經(jīng)濟(jì)可行：在考慮敏感性和特異性的基礎(chǔ)上，應(yīng)從各種方法比較中，選擇經(jīng)濟(jì)及可行性良好的測(cè)試方法和指標(biāo)。指標(biāo)的選擇要少而精

在治療性研究方法中相應(yīng)的預(yù)防和處理的措施如防止選擇性偏倚，使用隨機(jī)抽性與隨機(jī)分配法；避免測(cè)量偏倚，使用盲法；減少機(jī)遇因素的影響，采用限制Ⅰ型及Ⅱ型錯(cuò)誤水平的方法；有的混雜因素可通過(guò)配對(duì)及統(tǒng)計(jì)分層分析法加以避免或處理；通過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)人員，嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)儀器、條件和方法以防止混亂；通過(guò)醫(yī)學(xué)知識(shí)教育，改善醫(yī)療服務(wù)環(huán)節(jié)，以促進(jìn)患者的依從性等這些措施和方法均應(yīng)貫穿整個(gè)設(shè)計(jì)、執(zhí)行和資料分析的全過(guò)程，保證研究的高質(zhì)量，從而獲得科學(xué)的結(jié)論。在我國(guó)臨床科研的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用中，在統(tǒng)計(jì)方法的選擇上存在過(guò)分強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)而忽略統(tǒng)計(jì)學(xué)估計(jì)的傾向，存在統(tǒng)計(jì)方法越復(fù)雜越好的片面看法。在發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文中，大多強(qiáng)調(diào)是否得到差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而較少對(duì)測(cè)定值進(jìn)行95%可信區(qū)間估計(jì)，提及樣本量估計(jì)及抽樣方法、樣本代表性問(wèn)題的文章就更少了在80年代初期，國(guó)外醫(yī)學(xué)雜志針對(duì)類(lèi)似的情況曾進(jìn)行廣泛的討論，提出應(yīng)重視區(qū)間估計(jì)的意義而不能將注意力集中在P值是否小于0.05上。三.統(tǒng)計(jì)分析現(xiàn)在大多數(shù)的國(guó)際醫(yī)學(xué)刊物發(fā)表的論文中要求作者同時(shí)給出點(diǎn)估計(jì)、區(qū)間估計(jì)和具體的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值，如相對(duì)危險(xiǎn)度（RelativeRisk,RR,RR值就是暴露人群發(fā)病機(jī)與非暴露人群發(fā)病機(jī)率之比，即a/(a+b)與c/(c+b)之比），RR的95%可信限和P值。諸如95%可信限的區(qū)間估計(jì)可以提供更多有價(jià)值的信息01但在我國(guó)臨床科研的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用中尚未引起足夠的重視。片面地認(rèn)為越復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法越好，而忽視統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的適用性和恰當(dāng)性。02描述性統(tǒng)計(jì)分析是統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的基礎(chǔ)，能提供資料的總體特征，不論在最后的論文報(bào)告中描述性統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果占多大的比重，它都是實(shí)際的資料分析過(guò)程中的起點(diǎn)01它為選擇進(jìn)一步的分析方法如選擇合理的變量提供重要的信息,發(fā)現(xiàn)原始資料中的錯(cuò)誤02忽略必須的描述性統(tǒng)計(jì)分析03是導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用不當(dāng)?shù)脑颉?4(1)、描述性統(tǒng)計(jì)01從簡(jiǎn)單到復(fù)雜02最基本的分析形式為單個(gè)因素的不匹配不分層資料組間比較的分析03這是病例對(duì)照研究推斷性統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)。04可比較病例組與對(duì)照之間危險(xiǎn)因素的分布情況，分析其危險(xiǎn)因素與患病之間的聯(lián)系。05由于病例和對(duì)照只是總體的代表,無(wú)法直接計(jì)算真實(shí)的患病率，也就無(wú)法直接計(jì)算RR值，可以估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度OR，用以來(lái)代替RR。飲酒食管癌組對(duì)照組合計(jì)大量a328b258586不飲c107d193300合計(jì)435451886表6的數(shù)據(jù)代入公式得：OR=ad/bcOR值是兩個(gè)概率的比值，這一數(shù)值范圍是從0到無(wú)限大的正數(shù)。當(dāng)數(shù)值為1時(shí)，表示暴露與疾病危險(xiǎn)無(wú)關(guān)聯(lián)，當(dāng)數(shù)值大于1說(shuō)明疾病的危險(xiǎn)度增加，叫做“正”關(guān)聯(lián)，當(dāng)數(shù)值小于1說(shuō)明疾病的危險(xiǎn)度減少，叫做“負(fù)”關(guān)聯(lián)。表6飲酒與食管癌病例對(duì)照研究資料例;高血壓為因，冠心病為果研究的目的是相看哪兩個(gè)變量之間的關(guān)系（不妨假設(shè)一因，一果）(2)、統(tǒng)計(jì)分析中變量的選擇重點(diǎn)和首要的看變量是否為正態(tài)分布分析中對(duì)變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)血胰島素、血脂、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇、尿微量白蛋白，骨密度等都常為非正態(tài)分布。非正態(tài)分布的變量是不能以原始資料進(jìn)行參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，此時(shí)不進(jìn)行正態(tài)化處理，得出結(jié)論會(huì)面目全非。A.明確變量的性質(zhì)B.注意變量的動(dòng)態(tài)變化

由于前瞻研究的期限較長(zhǎng)，有些長(zhǎng)達(dá)幾年甚至十幾年，這類(lèi)研究中特別要注意變量的自身演變，有些變量是不會(huì)變的，如身高；有些因素在“成長(zhǎng)”，如血壓、血糖；有些變量在某一時(shí)期在“成長(zhǎng)”，在某時(shí)期卻在“衰減”，甚至消失，例:血胰島素水平01從糖耐量正常到糖耐量低減這幾年，胰島素水平在逐漸升高;02從糖耐量低減到糖尿病胰島素水平在下滑;晚期糖尿病胰島素則‘衰亡’,水平很低03在一個(gè)包括NGT、IGT、DM的人群中觀察數(shù)年期間有的個(gè)體胰島素水平在升高有的胰島素水平在下降故此在這總?cè)巳阂曰€水平去預(yù)測(cè)某種疾病自然得不出正確的結(jié)論在演變中未變成糖尿病人群中，可以發(fā)現(xiàn)胰島素對(duì)某事件的陽(yáng)性作用，而在IGT演變?yōu)樘悄虿?，尤其是糖尿病病情惡化的人群中，則會(huì)看到它的陰性作用。這種影響的兩級(jí)分化在極大程度上還會(huì)受觀察期限的影響:在非糖尿病人群落觀察十年，如不刪除研究期間惡化為糖尿病的病例，就可能大大低估胰島素的致病作用在NGT人群觀察5年，則不會(huì)出現(xiàn)上述偏移對(duì)這種消亡中的變量，如不在人群選擇和研究時(shí)限上加以嚴(yán)格的限制，很難有可靠的結(jié)果。對(duì)象和方法1986-19921986年170非糖尿病人（25-74歲）(107NGT63IGT)1992年126NGT,IGT44DM基線OGTT胰島素曲線下面基線與6年后血壓的關(guān)系(n=170)非高血壓人群基線OGTT胰島素曲線下面積與6年后的收縮壓水平的關(guān)系

(n=126)

因變量:隨訪6年后SBP

R2=0.33自變量βSEP

AGE(year)0.60390.14010.0001SEX(M=1,F=0)2.62192.95250.3764BMI(kg/m2)0.67680.43470.1223Smokeyes=1,no=0)-0.82212.97490.5414PG2h(mmol/l)-0.61940.83590.4602SBP(mmHg)0.20040.09750.0427IAI-2.26712.27710.3215INSAUC5.92772.06970.0050截距(Intercept)23.6174

.非高血壓人群基線OGTTINSAUC與6年后的DBP水平的關(guān)系因變量:隨訪6年后DBP

(n=126)R2=0.27自變量βSEP

AGE(year))0.25680.10340.0145SEX(M=1,F=0)4.37422.18000.047BMI(kg/m2)0.84730.32490.0103Smoke(yes=1,no=0)-0.88572.20160.6882PG2h(mmol/l)-0.42680.62840.4984DBP(mmHg)0.13230.09530.1678IAI-1.57041.70480.3589INSAUC3.13551.55990.0468截距(Intercept)18.8037

過(guò)度調(diào)整?調(diào)整失當(dāng)?調(diào)整不足?C、決定哪些變量進(jìn)入多因素分析?確定重要的變量（包括混雜因素）數(shù)量的方法

1.首先可根據(jù)自己對(duì)所研究領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)的了解初步選擇例:對(duì)氧磷脂酶基因多態(tài)性與糖尿病人群合并冠心病的關(guān)系對(duì)照組糖尿病組糖尿病組+冠心病組病例數(shù)383639

男/女29/924/1236/3

年齡70.8+10.864.8+11.972.7+8.3高血壓(有/無(wú))30/819/1717/22BMI23.86+3.4124.96+3.1425.29+2.56PON-192BB13.2%11.1%30.8%

年齡是必須調(diào)整的混雜因素確定重要的變量（包括混雜因素）數(shù)量的方法

1.首先可根據(jù)自己對(duì)所研究領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)的了解初步選擇例:對(duì)氧磷脂酶基因多態(tài)性與糖尿病人群合并冠心病的關(guān)系對(duì)照組糖尿病組糖尿病組+冠心病組病例數(shù)383639

男/女29/924/1236/3

年齡70.8+10.864.8+11.972.7+8.3高血壓(有/無(wú))30/819/1717/22BMI23.86+3.4124.96+3.1425.29+2.56?DM病程0???服藥0??PON-192BB13.2%11.1%30.8%

年齡是必須調(diào)整的混雜因素然后加入文獻(xiàn)中同類(lèi)研究必須納入的變量應(yīng)用逐步回歸分析也會(huì)發(fā)現(xiàn)哪些變量應(yīng)該選入。有些研究在分析中囊括全部已測(cè)變量來(lái)做多因素步回歸分析，或以為計(jì)算機(jī)挑出的變量就是最佳變量，是一種誤解。計(jì)算機(jī)挑出的變量受許多因素的影響，有些未被計(jì)算計(jì)挑出的變量有時(shí)非常重要（如年齡、性別）,所選變量中若不含有這些變量,分析結(jié)果可能不會(huì)被承認(rèn)。變量的選擇強(qiáng)制進(jìn)入模型（logisticstepwise）;AgeAge2;、interation:〔BMI.INS〕(BMI×INS);調(diào)整混雜因素后的(mean±SE);調(diào)整年齡性別后的率：logistic回歸ModelDM=agesexr_BMI連續(xù)變量(BMI)改為分組變量(r_BMI)1組2組3組4組5組HP=AgeSexr_BMI123456因果關(guān)系與研究對(duì)象選擇及分組

-----BMIHP因BMI＜25BMI≥25AGESexHPSBPDBP因果關(guān)系與研究對(duì)象選擇及分組因HP0HP1SexBMITCSMOHPH.s------HPBMIAge12345分析中隨意決定將原來(lái)的連續(xù)變量改為等級(jí)變量也是常見(jiàn)的錯(cuò)誤分析中將某一變量作為等級(jí)變量還是連續(xù)變量不是可以隨意決定，而是由變量本身的性質(zhì)決定的。研究者不明白哪些變量應(yīng)作為連續(xù)變量，哪些變量應(yīng)作為等級(jí)變量D、決定用等級(jí)變量還是連續(xù)變量將本應(yīng)作為連續(xù)變量的參數(shù)改為等級(jí)變量有時(shí)會(huì)丟掉許多有用的信息。決定哪些變量應(yīng)作為連續(xù)變量，哪些變量應(yīng)作為等級(jí)變量應(yīng)由其與因變量線性相關(guān)（pearson)及等級(jí)相關(guān)(spearman)的結(jié)果來(lái)決定，線性相關(guān)優(yōu)于等級(jí)相關(guān)的變量不應(yīng)以等級(jí)變量進(jìn)入分析。pearson相關(guān)優(yōu)于spearman相關(guān)——用連續(xù)變量較合理。spearman相關(guān)優(yōu)于Pearson相關(guān)——用分組變量較合理。D、決定用等級(jí)變量還是連續(xù)變量入選變量并非入選變量的數(shù)目越多研究越嚴(yán)密,總的自變量數(shù)應(yīng)由樣本數(shù)決定（1：10），（對(duì)于多因素設(shè)計(jì)，觀測(cè)變量數(shù)為樣本例數(shù)的1/5-1/10）。一些作者在分析中自變量的選擇目的不明，一共有100個(gè)病例，每人有30個(gè)變量，就將30個(gè)變量都用作為自變量，以為自變量越多，分析水平越高。E.確定入選變量的數(shù)目注意變量間相互關(guān)系作者應(yīng)十分明確所研究的兩個(gè)主要變量的關(guān)系將可能的混雜因素作為協(xié)變量放入模型選入過(guò)多變量畫(huà)蛇添足,徒勞無(wú)益，甚至有害選入過(guò)多的協(xié)變量統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱(chēng)為“過(guò)度調(diào)整”，這種調(diào)整常常掩蓋有意義的關(guān)聯(lián)。作為一個(gè)原則，多因素分析中，如不是為什么特殊目的，不宜將兩個(gè)密切相關(guān)的變量放入一個(gè)方程進(jìn)行分析過(guò)度調(diào)整常會(huì)丟失一些有價(jià)值的信息。0102例如:分析糖尿病的危險(xiǎn)因素因變量為:糖尿病自變量為:年齡,性別,體重指數(shù),腰圍,腰/臀比值,收縮壓,舒張壓,個(gè)人收入,家庭收入,家庭人口,冠心病史,高脂血癥,糖尿病家族史,職業(yè),教育水平等十五項(xiàng).例如:分析糖尿病的危險(xiǎn)因素因變量為:糖尿病自變量為:年齡,性別,體重指數(shù),腰圍,腰/臀比值,收縮壓,舒張壓,個(gè)人收入,家庭收入,家庭人口,冠心病史,高脂血癥,糖尿病家族史,職業(yè),教育水平等十五項(xiàng).問(wèn)題:一些變量定義模糊另一些變量間關(guān)系密切結(jié)果:會(huì)丟失一些有價(jià)值的信息。例如:有的學(xué)者在其研究中發(fā)現(xiàn)餐后高血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥顯著相關(guān)，而空腹血糖不顯著相關(guān)(DiabetesInterventionStudy,DIS1996)。其實(shí)空腹血糖和餐后血糖在糖耐量異常人群高度相關(guān)，在進(jìn)行逐步回歸分析中，如將空腹及高后血糖同時(shí)做和自變量，統(tǒng)計(jì)中僅餐后血糖進(jìn)入方程，空腹血糖不能進(jìn)入，并不表明空腹血糖不重要。糖化血紅蛋白水平也應(yīng)與血糖水平密切相關(guān)認(rèn)為只有餐后血糖才重要這種情況下應(yīng)逐個(gè)放入方程，才能不致漏掉重要的危險(xiǎn)因素。1234501逐步回歸方析中，若一個(gè)進(jìn)入方程，另一個(gè)不能進(jìn)入也不能說(shuō)，另一指標(biāo)不重要。這種情況尤其要結(jié)合臨床考慮，不要做出過(guò)于武斷的結(jié)論。02究的性質(zhì)：現(xiàn)狀研究可選用線性回歸和Logistic回歸，前瞻性研究選用成比例風(fēng)險(xiǎn)模型或Logistic回歸變量的性質(zhì)：因變量為連續(xù)變量選用線性回歸，因度量為分組變量（0，1）選Logistic回歸或成比例風(fēng)險(xiǎn)模型。一般說(shuō)來(lái)前瞻性研究的成比例風(fēng)險(xiǎn)模型更為優(yōu)越。多因素分析模式的選擇取決于F.多因素分析方法的選擇：在使用多元回歸分的文章中，常常存在所用分析方法的名稱(chēng)不詳（如是Logistic回歸還是多元線性回歸）、定義不明、自變量選擇不恰當(dāng)?shù)那闆r。01判定統(tǒng)計(jì)方法優(yōu)劣有某些參考指標(biāo)復(fù)相關(guān)系數(shù)R2（決定系數(shù)）是其一。R2接近于1說(shuō)明引入方程的自變量與應(yīng)變量相關(guān)的效果好。02四.結(jié)果判定應(yīng)以審視的眼光看待統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果:為什麼??因?yàn)槿藗兂７赶率鲥e(cuò)誤先入為主的一個(gè)想法（自己創(chuàng)造的，或別人特別是外國(guó)人發(fā)表的）；在最容易取材的環(huán)境中收集病例（常常數(shù)量不多，不管或不知有多少因素干擾）；統(tǒng)計(jì)分析t檢驗(yàn)“定終身”，P〈0.05就皆大歡喜。這些研究在做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)常常是在搞“逼、供、信”:強(qiáng)制一個(gè)不適當(dāng)?shù)娜巳鹤鰹檠芯繉?duì)象強(qiáng)加給一個(gè)不適當(dāng)?shù)姆治龇椒ū瞥鲆粋€(gè)結(jié)果并對(duì)之深信不疑這些研究是垃圾文章的制造廠。五.結(jié)果判定01020304在進(jìn)行研究和閱讀文獻(xiàn)時(shí)應(yīng)物別注意P值的大小。但是，P值并沒(méi)有告訴我們這一性狀出現(xiàn)的頻率或水平的大小和方向基本統(tǒng)計(jì)量包括率、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等。05在此基礎(chǔ)上，結(jié)合統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的P值和專(zhuān)業(yè)知識(shí)下結(jié)論。要了解這些信息必須依靠基本統(tǒng)計(jì)量比較兩組（或多組）的率或均數(shù)可以了解該性狀在組間分布的差異有多大及其變化的方向。在分析評(píng)價(jià)研究結(jié)果時(shí)P值和基本統(tǒng)計(jì)量都是非常重要的，缺一不可。061.P值的意義：觀察對(duì)象的數(shù)量較少時(shí)，基本統(tǒng)計(jì)量的差別可能很大而P值大于0.05，此時(shí)應(yīng)注意其專(zhuān)業(yè)意義。如果這種差別在專(zhuān)業(yè)上已非常重要，應(yīng)考慮繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，直至隨機(jī)發(fā)生這種差別的機(jī)率小于5%。壹貳當(dāng)基本統(tǒng)計(jì)量的差別較小而觀察對(duì)象的數(shù)量很大時(shí)，往往發(fā)現(xiàn)組間差異有顯著性，此時(shí)應(yīng)特別注意組間差別在專(zhuān)業(yè)上有無(wú)意義如果這種差異在專(zhuān)業(yè)上并無(wú)重要意義，即使P值小于0.05，我們也認(rèn)為其并無(wú)重要的意義命題GLP1及INS分泌的種族差異

AA(n=16)Caucasians(n=26)(F/m)15/124/2NSKg22.97±4.9723.34±6.97NSBMI46.43±1.7043.62±1.39NSWHR0.86±0.020.82±0.01NSFINS22.1±3.217.7±2.0NS?ISI2.54±0.423.16±0.29NSIAUC23974±482814478±1463<0.05GLPIAUC1175±412822±191=0.05

結(jié)論:因敏感性相同,肥胖度相同,

所以INS對(duì)GLP1反應(yīng)（OGTT）有種族差別.

進(jìn)行科學(xué)研究的重要目的之一就是探求某件事是否是發(fā)生的另一件事的結(jié)果.01因果推理是自然科學(xué)，社會(huì)科學(xué)的支柱.人們之所以能對(duì)世界取得如此深入的認(rèn)識(shí)和了解，應(yīng)該說(shuō)與因果推理是分不開(kāi)的。01推理有許多陷阱，我們常習(xí)慣于非A即B式的判斷，但實(shí)際情況常有C或D存在.如果是這樣，在將證據(jù)（結(jié)果）變成了故事（結(jié)論）的過(guò)程中就會(huì)出現(xiàn)偏差。012、因果推理：例1中學(xué)生吸煙情況調(diào)查煙組不吸煙組P年齡15.3+1.015.2±1.2NS身高170.5±2.5161.2±2.1<0.001論：吸煙有助于增高?.建議：為增高青少年適當(dāng)吸煙？誤例2Grave’s病與ICArave’s病正常對(duì)照ICA（+）30%1%GAD抗體（+）45%2%論：ICA及/或GAD抗體可做Grave’s病診斷指標(biāo)，參與甲亢發(fā)病。際上Grave’s病和Ⅰ型糖尿病都些自身免疫性疾病,二者常生存于同一個(gè)體。STEP1STEP2STEP3STEP4醫(yī)學(xué)科研中的推理不僅要看兩變量相關(guān)是否顯著,而且要在看生物學(xué)上是否合理。于上述例1,從常識(shí)上不會(huì)犯錯(cuò)誤;但在例2,由于研充者對(duì)相關(guān)疾病不了解,所以可能得出錯(cuò)誤結(jié)論。為保證因果推理的正確，不僅要求在研究中做為隨機(jī)抽樣，對(duì)照試驗(yàn)，還需要做換位思考和對(duì)所研究領(lǐng)域有廣博深厚的專(zhuān)業(yè)知識(shí)。例如,偏回歸系數(shù)決定有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能決定變量的重要性。標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)的絕對(duì)值大小說(shuō)明各變量的重要性。要恰如其分01在本人群cross-sectionaldata結(jié)果可以說(shuō)“提示”02prospectivedata結(jié)果可以說(shuō)“表明”03指出自己研究的局限04有待他人證實(shí)05有待進(jìn)一步研究06五、結(jié)論盡量貼近臨床，能給人們提供有實(shí)際意義，有臨床實(shí)用價(jià)值的建議如：肥胖與高血壓、