口服藥物吸收與劑型設(shè)計課件

口服藥物吸收與劑型設(shè)計李高華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院

口服藥物吸收與劑型設(shè)計主要內(nèi)容：生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)藥物吸收通道與機制藥物的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)口服藥物吸收特征與劑型設(shè)計口服藥物吸收的研究方法2口服藥物吸收與劑型設(shè)計一、生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

1、膜結(jié)構(gòu)

1）經(jīng)典模型由Danielli與Davson提出細(xì)胞膜經(jīng)典

模型（classicalmodel）

2）液態(tài)鑲嵌模型由Singer和Nicolson提出生物膜液

態(tài)鑲嵌模型（fluidmosaicmodel）

3）晶格鑲嵌模型由Wallach提出晶格鑲嵌模型

3口服藥物吸收與劑型設(shè)計口服藥物吸收與劑型設(shè)計2、膜的性質(zhì)膜的流動性構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動性。

膜結(jié)構(gòu)的不對稱性膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。膜結(jié)構(gòu)的半透性膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。5口服藥物吸收與劑型設(shè)計二、藥物吸收通道與機制

1、經(jīng)膜通道；2、膜旁路通道6口服藥物吸收與劑型設(shè)計三、藥物的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)藥物高溶解度高透膜性高溶解度低透膜性低溶解度高透膜性低溶解度

低透膜性Ⅰ型Ⅲ型Ⅳ型Ⅱ型7口服藥物吸收與劑型設(shè)計

藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測類型溶解度通透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測

Ⅰ高

高如果藥物胃排空速度比溶速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無

Ⅱ低

高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時，難以預(yù)測

Ⅲ

高

低透過是吸收的限速過程，吸收與溶出速率無相關(guān)性

Ⅳ

低

低溶出和透過都限制藥物的吸收，不能預(yù)測其體內(nèi)外相關(guān)性8口服藥物吸收與劑型設(shè)計

Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常是很好的，進(jìn)一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大。

Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。

Ⅲ型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是藥物吸收的限速過程，可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收，可能存在主動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運過程。

Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動轉(zhuǎn)運和P-gp藥泵機制可能也是影響因素之一。9口服藥物吸收與劑型設(shè)計四、藥物吸收特征與劑型設(shè)計1、三種表征口服藥物吸收的參數(shù)吸收參數(shù)（absorptionnumber,An）劑量參數(shù)（dosenumber,Do）溶出參數(shù)（dissolutionnumber,Dn）

10口服藥物吸收與劑型設(shè)計1)

吸收參數(shù)(An)吸收參數(shù)是預(yù)測口服藥物吸收的基本變量，與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時間有關(guān)，用下式表示：

An＝Peff

×Tsi/R

=Tsi/Tabs

式中Peff為有效滲透率，R為腸道半徑，Tsi為藥物在腸道中的滯留時間，Tabs為腸道內(nèi)藥物的吸收時間。對某一個體而言，R為一定值，則Peff及Tsi決定了An值的大小。An也可視為Tsi與Tabs的比值。

11口服藥物吸收與劑型設(shè)計如果藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收（如溶液劑），則藥物的吸收分?jǐn)?shù)與吸收參數(shù)呈以下指數(shù)關(guān)系：

F=1-e-2An

當(dāng)An=1時，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為86%，只有當(dāng)An>1，才有可能使藥物接近完全吸收。12口服藥物吸收與劑型設(shè)計2)劑量參數(shù)(Do)

劑量參數(shù)是評價水溶性藥物的口服吸收的參數(shù)，可用下式計算：

Do=M/V0/Cs

式中M為藥物的劑量，V0為溶解藥物所需的體液體積，通常設(shè)為胃的初始容量（250ml），Cs為藥物的溶解度。由上式可知，劑量參數(shù)等于一定劑量的藥物在250ml體液中形成的濃度與該藥物溶解度的比值。藥物的Cs越大，Do值越小。

如果某一藥物極易溶解且劑量又很小，則Do并不重要。通常情況下，服用相同劑量藥物，以同時飲用較多水時的吸收為佳。

13口服藥物吸收與劑型設(shè)計如果吸收過程僅僅不受溶出的限制，F(xiàn)值可用下式計算：F=2An/Do上式表明，吸收分?jǐn)?shù)與An和Do相關(guān)。若Do較小或An較大，小腸末端不會有粒子存在，吸收較好。如果Do較大，部分粒子可能依然存在于小腸中而未被吸收，當(dāng)然還與An值的大小有關(guān)。從上式可知，隨著Do減小，F(xiàn)值增大，但藥物并不一定能達(dá)到最大吸收，這是因為吸收指數(shù)An也會限制藥物的吸收。14口服藥物吸收與劑型設(shè)計

3)溶出參數(shù)(Dn)溶出參數(shù)與多種藥物特征參數(shù)有關(guān)，用下式表示：Dn＝(3D/r2)?(Cs/ρ)?Tsi=Tsi/Tdiss

式中D為擴(kuò)散系數(shù)，r為初始藥物粒子半徑，Cs為藥物的溶解度，ρ為藥物的密度，Tsi為藥物在腸道中的滯留時間，Tdiss表示藥物的溶出時間。Dn等于藥物在胃腸道滯留時間與溶出時間的比值。

溶出參數(shù)是評價難溶性藥物吸收的重要參數(shù)，受劑型因素所影響，并與吸收分?jǐn)?shù)F密切相關(guān)。大多數(shù)難溶于水的藥物由于其非極性特征而具有較低的An值，但由于受Dn和Do影響，吸收分?jǐn)?shù)F會有很大變化。15口服藥物吸收與劑型設(shè)計如左圖所示，F(xiàn)

與An、Do、Dn存在較為復(fù)雜的關(guān)系：藥物的F大小取決于An、Dn和Do值變化，通常較大的An和Dn值或較小Do值，F(xiàn)值較高；在較高的Dn值和較低的Do值情況下，藥物的吸收可達(dá)到理論Fmax值（不一定為1值），此時的吸收分?jǐn)?shù)僅僅與An值相關(guān)；如果Dn值和Do值均很小，溶出限制了藥物吸收，而當(dāng)Dn值和Do值均很大時，Do值控制藥物的吸收；當(dāng)Dn值較大時，F(xiàn)值隨Do的增大而迅速降低，同理，當(dāng)Do值較小時，F(xiàn)值隨Dn值的增大而快速增加。16口服藥物吸收與劑型設(shè)計2、不同類型藥物的劑型（制劑）設(shè)計原則

1）Ⅰ型藥物

高溶解度、高透膜性，通常有較高的生物利用度，采取以下方法可進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。

方法：延長藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間（胃腸道粘附劑）

減少藥物在胃腸道中的代謝（定位釋藥制劑、包衣）

口服藥物吸收與劑型設(shè)計

2）Ⅱ型藥物低溶解度、高透膜性，溶出是藥物吸收的限速過程，增加藥物的溶出速度可大幅度提高藥物的生物利用度。方法：

a.制成可溶性鹽類物b.制成無定型藥物c.加入適量表面活性劑d.增加藥物的表面積適宜制成的劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑、微乳、自微乳化系統(tǒng)、包合物、固體分散體等18口服藥物吸收與劑型設(shè)計3）Ⅲ型藥物高溶解度、低透膜性，藥物的跨膜限制藥物的吸收，改善藥物的膜轉(zhuǎn)運可提高藥物的生物利用度影響口服藥物透膜的主要生理因素有：粘膜粘液層粘膜粘液層可延緩藥物的擴(kuò)散不流動水層不流動水層限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散細(xì)胞間的緊密連接處緊密連接處則阻礙水溶性藥物的通過生物膜生物膜的類脂結(jié)構(gòu)限制低脂溶性藥物的透過方法：制成前藥加入透膜吸收促進(jìn)劑（見附表）

19口服藥物吸收與劑型設(shè)計4）Ⅳ型藥物

溶解度和透膜性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性。

方法：必須同時解決溶解度和透膜性問題

20口服藥物吸收與劑型設(shè)計五、口服藥物吸收的研究方法

1、體外法

組織流動室法（tissuefluxchambers）

外翻腸囊法（evertedgutsac）

外翻環(huán)法(evertedrings)

細(xì)胞培養(yǎng)模型（Caco-2細(xì)胞系，Caco-2cellline）

21口服藥物吸收與劑型設(shè)計2、在體法

腸道灌流法(intestineperfusionmethod)，

腸道血管灌流技術(shù)(vascularlyperfusedintestine)，

腸肝血管灌流技術(shù)（