第16章 抗精神失常藥課件

抗精神失常藥

AntipsychiatricDrugs天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室孟林第16章抗精神失常藥2精神失常類型及機制精神失常類型：可能的發(fā)生機制：-精神分裂癥DA功能↑

-抑郁癥5-HT或NA功能↓

-躁狂癥5-HT↓，NA↑

-焦慮癥第16章抗精神失常藥2抗精神失常藥物：抗精神病藥(antipsychoticdrugs)抗躁狂癥藥(antimanicdrugs)抗抑郁癥藥(antidepressivedrugs)抗焦慮藥(antianxietydrugs)

第16章抗精神失常藥2第1節(jié)抗精神病藥

AntipsychoticDrugs第16章抗精神失常藥2抗精神病藥分類

此類藥物大都是多巴胺受體拮抗劑，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，將抗精神分裂癥藥又分為四類：吩噻嗪類（Phenothiazines）硫雜蒽類（thioxanthenes）丁酰苯類（butyrophenones）其他第16章抗精神失常藥2一、吩噻嗪類

吩噻嗪是由硫、氮聯(lián)結(jié)著兩個苯環(huán)的一種三環(huán)結(jié)構(gòu)，其2，10位被不同基團取代則獲得本節(jié)述及的吩噻嗪類抗精神病藥物。根據(jù)C10側(cè)鏈不同，這類藥物又分為二甲胺類、哌嗪類和哌啶類。第16章抗精神失常藥2第16章抗精神失常藥2氯丙嗪（chlorpromazine，

冬眠靈wintermin）

主要通過阻斷腦內(nèi)DA受體發(fā)揮抗精神病作用，這也是其長期應(yīng)用產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。此外也能阻斷

腎上腺素受體、M膽堿受體H1受體和5-HT2受體，因而其藥理作用廣泛，副作用也較多。

第16章抗精神失常藥2【藥理作用與機制】對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

抗精神病作用鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)的影響

加強中樞抑制藥的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用

對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

第16章抗精神失常藥2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

——（1）抗精神病作用

動物試驗氯丙嗪能明顯減少自發(fā)活動，易誘導(dǎo)入睡，但易覺醒，與巴比妥類催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉；氯丙嗪能減少動物的攻擊行為，使之馴服，易于接近治療量能消除精神病患者的幻覺、妄想、躁狂，減輕思維和情感障礙等癥狀，使病人恢復(fù)理智，情緒安定，生活自理。氯丙嗪對中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的抑制作用，稱為神經(jīng)安定作用。機制:與阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮質(zhì)通路的D2受體有關(guān)。第16章抗精神失常藥2腦內(nèi)DA能神經(jīng)系統(tǒng)及功能

腦內(nèi)DA能神經(jīng)纖維主要投射至紋狀體、廣泛的邊緣系統(tǒng)和新皮質(zhì)，人類中樞DA通路可分為4個系統(tǒng)黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)中腦-邊緣系統(tǒng)中腦-皮層系統(tǒng)結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)是錐體外系運動功能的高級中樞。各種原因減弱該系統(tǒng)的DA功能均可導(dǎo)致帕金森病。反之，系統(tǒng)功能亢進時，則出現(xiàn)多動癥。中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類的精神活動，前者主要調(diào)控情緒反應(yīng)，后者則主要參與認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力的調(diào)控。主要調(diào)控垂體激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促進ACTH和GH的分泌等。第16章抗精神失常藥2腦內(nèi)DA受體及其亞型1983年以后，根據(jù)應(yīng)用選擇性配基的研究結(jié)果和DA受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的耦聯(lián)關(guān)系，將DA受體確定為D1和D2兩種亞型已經(jīng)證實腦內(nèi)存在5種DA亞型受體（D1、D2、D3、D4和D5），其中D1和D5亞型受體在藥理學(xué)特征上符合上述的D1亞型受體，而D2、D3、D4受體則與上述的D2亞型受體相符合。因此分別被稱為D1樣受體和D2樣受體。黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)存在D1樣受體和D2樣受體，中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)主要存在D2樣受體第16章抗精神失常藥2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

——（2）鎮(zhèn)靜作用正常人口服治療量氯丙嗪后，可出現(xiàn)安靜、活動減少、感情淡漠和注意力下降、對周圍事物不感興趣、答話緩滯，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，醒后神智清楚。

與鎮(zhèn)靜催眠藥不同。機制：阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)外側(cè)部接受特異性感覺沖動傳入的受體，抑制沖動傳入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使上行激活系統(tǒng)功能降低。第16章抗精神失常藥2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

——（3）鎮(zhèn)吐作用小劑量即可抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），大劑量直接抑制嘔吐中樞，能有效對抗去水嗎啡的催吐作用。機制為阻斷CTZ的D2受體。不能對抗前庭刺激引起的嘔吐。氯丙嗪也可治療頑固性呃逆，其機理可能是氯丙嗪抑制位于延腦與催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆中樞調(diào)節(jié)部位。第16章抗精神失常藥2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

——（4）對體溫調(diào)節(jié)的影響氯丙嗪對下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞有很強的抑制作用，不但降低發(fā)熱機體的體溫，而且還能降低正常體溫，這點與解熱鎮(zhèn)痛藥不同，后者只降低發(fā)熱體溫而不降低正常體溫。氯丙嗪的降溫作用隨外界環(huán)境溫度而變化，環(huán)境溫度愈低其降溫作用愈明顯，與物理降溫同時應(yīng)用，有協(xié)同作用；在炎熱天氣，氯丙嗪可使體溫升高，這是其干擾了機體正常散熱的結(jié)果。第16章抗精神失常藥2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

——（5）加強中樞抑制藥的作用

可加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和乙醇的作用。第16章抗精神失常藥2對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用阻斷

受體可翻轉(zhuǎn)Adr的升壓效應(yīng)，還能抑制血管運動中樞和直接舒張血管平滑肌，用藥后可致血管擴張、血壓下降，易發(fā)生體位性低血壓。但由于連續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性，且有較多副作用，故不適合于高血壓的治療。阻斷M膽堿受體作用較弱，可引起口干、便秘和視力模糊等副作用。第16章抗精神失常藥2對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響抑制結(jié)節(jié)漏斗通路的DA2受體，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂：催乳素分泌增加引起乳房腫大及益乳——氯丙嗪能減少下丘腦釋放催乳素抑制因子抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成及釋放減少，引起排卵延遲、閉經(jīng)。抑制促皮質(zhì)激素分泌，使皮質(zhì)功能不全抑制生長激素分泌，導(dǎo)致生長發(fā)育障礙

第16章抗精神失常藥2【臨床應(yīng)用】1.精神分裂癥

主要用于各型精神分裂癥的治療，尤其對急性患者效果顯著，但不能根治；對慢性精神分裂癥患者療效較差對其他精神病伴有的興奮、躁動、緊張、幻覺和妄想等癥狀也有顯著療效；對各種器質(zhì)性精神?。ㄈ缒X動脈硬化性精神病、感染中毒性精神病等）和癥狀性精神病的興奮、幻覺和妄想癥狀也有效，但劑量要小，癥狀控制后須立即停藥。第16章抗精神失常藥2【臨床應(yīng)用】2.嘔吐和頑固性呃逆氯丙嗪對多種藥物（如強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）和疾?。ㄈ缒蚨景Y和惡性腫瘤）引起的嘔吐具有顯著的鎮(zhèn)吐作用。對頑固性呃逆也有顯著療效。對暈動癥引起的嘔吐無效。3．低溫麻醉氯丙嗪配合物理降溫（冰袋、冰浴）應(yīng)用可降低患者體溫，因而可用于低溫麻醉，以降低心腦等器官的耗氧量，有利于某些手術(shù)的進行。第16章抗精神失常藥2【臨床應(yīng)用】4．人工冬眠療法

氯丙嗪+哌替啶+異丙嗪等配伍成“冬眠”合劑使患者深睡，體溫、基礎(chǔ)代謝及組織耗氧量均降低，增強患者對缺氧的耐受力，減輕機體對傷害性刺激的反應(yīng)，并可使植物神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性降低，此種狀態(tài)，稱為“人工冬眠”。有利于機體度過危險的缺氧、缺能階段。為進行其他有效的對因治療爭得時間。人工冬眠多用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助治療。第16章抗精神失常藥2【不良反應(yīng)】1.一般不良反應(yīng)

中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力等。M受體阻斷癥狀：視力模糊、口干、無汗、便秘、眼壓升高等，青光眼患者禁用。

受體阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、體位性低血壓及反射性心悸等。內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)：乳腺增大、泌乳、月經(jīng)停止、抑制兒童生長等。乳腺增生癥和乳腺癌患者禁用。第16章抗精神失常藥2【不良反應(yīng)】2.錐體外系反應(yīng)急性運動障礙①帕金森綜合征（parkinsonism）

②靜坐不能（akathisia）

③急性肌張力障礙（acutedystonia）遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia）表現(xiàn)為肌張力增高、面容呆板、動作遲緩．肌肉震顫、流涎等

患者表現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊

多出現(xiàn)在用藥后第一至第五天。由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者可出現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難

由于氯丙嗪阻斷了黑質(zhì)-紋狀體通路的D2樣受體，使紋狀體中的DA功能減弱、ACh的功能增強而引起的，減少藥量、停藥可減輕或消除，也可用抗膽堿藥緩解。

長期服用氯丙嗪后，部分患者還可引起一種特殊而持久的運動障礙，表現(xiàn)為口-面部不自主的刻板運動，廣泛性舞蹈樣手足徐動癥，停藥后仍長期不消失。

其機理可能是因DA受體長期被阻斷，受體敏感性增加或反饋性促進突觸前膜DA釋放增加所致。此反應(yīng)難以治療，用抗膽堿藥反使癥狀加重，抗DA藥使此反應(yīng)減輕。

第16章抗精神失常藥2【不良反應(yīng)】3.安定藥惡性綜合征以體溫調(diào)節(jié)紊亂和嚴(yán)重錐體外系反應(yīng)為特征的綜合征，為抗精神病藥的致命反應(yīng)。突觸后膜DA受體快速、過度被阻斷所致。主要表現(xiàn)為高熱、高血壓、僵硬、妄想、常伴有肌酸磷酸激酶升高，提示有肌肉損害。應(yīng)停用全部抗精神病藥，除一般支持療法外，可選用DA受體激動劑溴隱亭或促DA釋放劑金剛烷胺。第16章抗精神失常藥2【不良反應(yīng)】4.心血管系統(tǒng)反應(yīng)體位性低血壓，持續(xù)性低血壓休克，多見于老年伴動脈硬化、高血壓患者；冠心病患者易致猝死，應(yīng)慎用；心電圖異常，心律失常。5.過敏反應(yīng)常見癥狀有皮疹、接觸性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸，也可出現(xiàn)粒細胞減少、溶血性貧血和再生障礙性貧血等。

第16章抗精神失常藥2【不良反應(yīng)】6.急性中毒表現(xiàn)：一次吞服大劑量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克水平，并出現(xiàn)心肌損害，如心動過速、心電圖異常。立即對癥治療

-中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥

-提升血壓宜選用NA，而不能用Adr.第16章抗精神失常藥2

吩噻嗪類抗精神病藥作用比較

藥物抗精神病劑量（mg/日）作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系作用降壓作用氯丙嗪300～800++++++++（肌內(nèi)注射）++（口服）氟奮乃靜2.5～20+++++三氟拉嗪6～20+++++奮乃靜8～32++++++硫利達嗪200～300++++++第16章抗精神失常藥2二、硫雜蒽類氯普噻噸（chlorprothixene，又名泰爾登）其結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁作用。其調(diào)整情緒、控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強，但抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪。適用于帶有強迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精神分裂癥患者、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥。由于其抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應(yīng)較輕，錐體外系癥狀也較輕。第16章抗精神失常藥2三、丁酰苯類氟哌啶醇（haloperidol）能選擇性阻斷D2樣受體，有很強的抗精神病作用。不僅有明顯控制各種精神運動興奮的作用，同時對慢性癥狀有較好療效。錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴(yán)重，但其對心血管系統(tǒng)的副作用較輕、對肝功能影響小。第16章抗精神失常藥2三、丁酰苯類氟哌利多（droperidol）作用與氟哌啶醇基本相似。臨床上主要用于神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)，增強鎮(zhèn)痛藥的作用，如與芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠，作為一種外科麻醉，可以進行小的手術(shù)。特點是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。第16章抗精神失常藥2四、其他舒必利(su1pirde)

其作用及作用機制與吩噻嗪類相似，不良反應(yīng)少，錐體外系反應(yīng)輕微。本藥還有抗抑郁作用，也可用于治療抑郁癥。氯氮平(clozapine)

是一廣譜神經(jīng)受體阻斷劑，包括5-HT，DA，Ach，His，α-R等。抗精神病作用較強，對其他藥物無效的病例仍可有效，也適用于慢性精神分裂癥。幾無錐體外系統(tǒng)反應(yīng)，這可能與氯氮平有較強中樞抗膽堿作用，及對中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的DA受體選擇性比較高有關(guān)。不良反應(yīng)是粒細胞減少第16章抗精神失常藥2抗抑郁藥AntidepressiveDrugs第16章抗精神失常藥2

抗抑郁藥

按照單胺假說抑郁癥是由于特定腦區(qū)單胺（主要是NA和5-HT）功能降低所致。所以，目前臨床使用的抗抑郁藥包括：三環(huán)類抗抑郁藥（抑制NA、5-HT再攝?。?-HT再攝取抑制劑NA再攝取抑制劑MAO-A抑制藥第16章抗精神失常藥2一、三環(huán)類抗抑郁藥由于這些藥物結(jié)構(gòu)中都有2個苯環(huán)和1個雜環(huán)，故統(tǒng)稱為三環(huán)類（TCAs）抗抑郁藥。常用藥物：

-丙米嗪（imipramine，米帕明）

-去甲丙米嗪（desipramine，地昔帕明）

-阿米替林（amitriptyline）

-多塞平（doxepin，多慮平）等。第16章抗精神失常藥2丙米嗪【藥理作用與機制】1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

鎮(zhèn)靜作用正常人用后出現(xiàn)安靜、思睡、血壓稍降、頭暈、注意力不集中、思維能力下降等

抗抑郁作用抑郁癥病人連續(xù)服藥后，情緒提高、精神振奮、增進食欲，改善睡眠，出現(xiàn)明顯抗抑郁作用。

作用機制

-主要阻斷NA、5-HT在神經(jīng)末梢的再攝取

-阻斷突觸前膜α2受體，交感神經(jīng)末梢NA釋放增加從而使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，促進突觸傳遞功能而發(fā)揮抗抑郁作用。第16章抗精神失常藥2【藥理作用與機制】2.對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用治療量有明顯阻斷M膽堿受體的作用，表現(xiàn)為視力模糊、口干、便秘和尿潴留等。3.對心血管系統(tǒng)的作用

-治療量血壓↓（α受體阻斷），心率↑（心肌中NA濃度增高）甚至心律失常。

-另外，本藥對心肌有奎尼丁樣直接抑制效應(yīng)，故心血管病患者慎用。第16章抗精神失常藥2【臨床應(yīng)用】抑郁癥用于各種原因引起的抑郁癥，對內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥效果較好。反應(yīng)性抑郁癥次之，對精神病的抑郁癥狀效果較差。此外，本藥尚可用于強迫癥的治療。遺尿癥對于兒童遺尿可試用丙米嗪治療。焦慮和恐怖癥在伴有焦慮的抑郁癥病人療效明顯，對恐怖癥已有不少報道三環(huán)類抗抑郁藥有效。第16章抗精神失常藥2不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng)有口干、擴瞳、視力模糊、便秘、排尿困難和心動過速等抗膽堿作用心動過速、體位性低血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)反應(yīng)無力、頭暈、失眠等精神運動功能障礙突然停藥有戒斷癥狀因抗抑郁藥易致尿潴留和升高眼內(nèi)壓，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。第16章抗精神失常藥2其他三環(huán)類抗抑郁癥藥藥物5-HTNA鎮(zhèn)靜作用抗膽堿作用抗焦慮作用丙米嗪++++++++有（弱）地昔帕明-+++++無阿米替林++++++++++有多塞平弱弱++++++有

第16章抗精神失常藥2二、5-HT再攝取抑制藥本類藥物對5-HT再攝取的抑制作用選擇性更強，對其他遞質(zhì)和受體作用甚微，保留了TCAs相似的療效并克服了TCAs的諸多不良反應(yīng)。很少引起鎮(zhèn)靜作用，不損害精神運動功能。對心血管和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響很小。本類藥物具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，其抗抑郁效果也需要2～3周才顯現(xiàn)出來。臨床常用的包括舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛、齊美利定等。第16章抗精神失常藥2三、NA再攝取抑制劑馬普替林能選擇性抑制NA的再攝取。為廣譜抗抑郁藥，具有奏效快，副作用小的特點。臨床用于各型抑郁癥，老年抑郁癥患者尤為適用。第16章抗精神失常藥2MAO抑制藥嗎氯貝胺選擇性MAO-A抑制劑，影響5-HT和NA代謝治療抑郁癥的療效相當(dāng)于丙米嗪主要不良反應(yīng)為惡心、頭疼、頭暈、失眠和便秘。注：MAO有兩型MAO-A型的底物主要是NA、5-HTMAO-B型的底物主要是DA、酪氨和苯乙胺。第16章抗精神失常藥2抗躁