抗菌藥物概論課件

2013抗菌藥的合理使用2

抗菌藥物概論2013抗菌藥的合理使用2化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy,化療)應(yīng)用藥物對病原體(病原微生物、寄生蟲、惡性腫瘤細(xì)胞)所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療稱為化學(xué)治療?；熕幬?化療過程中所用的藥物包括：抗微生物藥(antimiczobialdrug)

抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)

抗癌藥(anticancerdrug)抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥2013抗菌藥的合理使用2機(jī)體抗菌藥病原微生物耐藥性抗菌作用體內(nèi)過程不良反應(yīng)抗病能力致病作用2013抗菌藥的合理使用2一、抗菌藥物的基本概念2013抗菌藥的合理使用21抗菌藥物(antibacterialdrugs)(1)

定義：能抑制或殺滅細(xì)菌，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗生素(antibiotics)人工合成抗菌藥2013抗菌藥的合理使用2抗生素微生物（細(xì)菌、真菌和放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，分子量低于5000，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。包括天然抗生素如青霉素G、紅霉素、鏈霉素

人工半合成抗生素2013抗菌藥的合理使用2(2)

評價指標(biāo)

a.抗菌譜

(antibacterialspectrum)抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍包括:窄譜抗菌藥：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用?？咕秶。纾寒悷熾聫V譜抗菌藥：不僅對細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用?？咕V廣，如：四環(huán)素、氯霉素

2013抗菌藥的合理使用2抗菌活性

(藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力)

最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)

抑菌藥殺菌藥

如磺胺類和四環(huán)素類如青霉素類、氨基糖苷類和喹諾酮類

抑菌藥-----指僅有抑制微生物生長繁殖而無殺滅作用的藥物。MIC——能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度殺菌藥-----指不僅能抑制微生物生長繁殖而且有殺滅作用的藥物。MBC——能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度2013抗菌藥的合理使用2抗菌后效應(yīng)(PAE):濃度高于MIC的藥物與細(xì)菌短暫接觸后，在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，在一定時間范圍內(nèi)細(xì)菌生長繁殖仍受到抑制的效應(yīng)。

PAE時間越長，抗菌活性越強(qiáng)。2013抗菌藥的合理使用2

化療指數(shù)

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50

或LD5/ED95表示CI↑藥物治療效果↑對機(jī)體的毒性↓臨床價值↑2013抗菌藥的合理使用2(3)

各類抗菌藥物及主要不良反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類

包括青霉素類、頭孢類、碳青霉烯類等。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、休克大環(huán)內(nèi)脂類

常用的藥有紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、肝毒性、過敏2013抗菌藥的合理使用2林可霉素類

常用的藥有克林霉素、林可霉素等。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝毒性多肽類

包括萬古霉素、多粘菌素、桿菌肽等。不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性2013抗菌藥的合理使用2氨基糖苷類

常用的有慶大霉素、鏈霉素、阿米卡星、妥布霉素等。不良反應(yīng)：腎臟與耳蝸毒性、神經(jīng)肌肉麻痹四環(huán)素類

常用的藥有四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米洛環(huán)素不良反應(yīng)：對兒童骨骼、牙齒發(fā)育造成不良影響，胃腸道刺激，二重感染氯霉素

只包括氯霉素一種藥。不良反應(yīng)：抑制骨髓“再障”、灰嬰綜合征2013抗菌藥的合理使用2喹諾酮類

常用的藥有環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)、影響軟骨發(fā)育、肝腎損害磺胺類

包括磺胺嘧啶、磺胺異惡唑、磺胺甲惡唑。不良反應(yīng)：泌尿系統(tǒng)損害，過敏反應(yīng)，抑制骨髓造血，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，口服引起惡心、嘔吐，肝損害2013抗菌藥的合理使用2二、抗菌藥物的作用機(jī)制2013抗菌藥的合理使用2與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)2013抗菌藥的合理使用21.抑制細(xì)胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．抑制蛋白質(zhì)合成4.影響葉酸及核酸代謝

2013抗菌藥的合理使用21.抑制細(xì)胞壁的合成如β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素類、桿菌肽類及環(huán)絲氨酸等，分別作用于細(xì)胞壁合成的不同階段，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。2013抗菌藥的合理使用21.抑制細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖聚合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素

環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類

2013抗菌藥的合理使用22.影響胞漿膜通透性如多粘菌素類、抗真菌藥兩性霉素B等與胞漿膜上的某基團(tuán)結(jié)合，從而使細(xì)胞膜通透性↑，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，最后導(dǎo)致細(xì)菌死亡。多肽類抗菌藥→與G-

菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合多烯類抗真菌藥→與真菌胞漿膜上麥角固醇結(jié)合氨基苷類抗菌藥→通過離子吸附作用咪唑類抗真菌藥→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成2013抗菌藥的合理使用23．抑制蛋白質(zhì)合成如氨基苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等氨基苷類→30S亞基，影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類→通過與30S核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類2013抗菌藥的合理使用2氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱2013抗菌藥的合理使用24.影響葉酸及核酸代謝(1)影響葉酸的代謝，如磺胺類、甲氧芐啶等(2)影響核酸的代謝，如利福平、喹諾酮類等2013抗菌藥的合理使用2谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶影響葉酸代謝2013抗菌藥的合理使用2

喹諾酮類

抑制細(xì)菌DNA回旋酶（G-）、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（G+）→復(fù)制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓影響核酸代謝2013抗菌藥的合理使用2三、細(xì)菌的耐藥性(resistance)2013抗菌藥的合理使用2耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

分類固有耐藥青霉素對G－腸道桿菌無效

獲得耐藥金葡菌對青霉素耐藥固有耐藥是代代相傳的,染色體介導(dǎo)的天然耐藥性獲得耐藥是指微生物接觸抗菌藥物后,通過改變自身的代謝途徑、使其避免被藥物抑制或殺滅的作用。獲得耐藥性有更重要的臨床意義。2013抗菌藥的合理使用2獲得耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制a.降低胞漿膜通透性

b.產(chǎn)生滅活酶c.改變藥物靶位結(jié)構(gòu)d.藥物主動外排系統(tǒng)e.改變代謝途徑2013抗菌藥的合理使用2a.

降低細(xì)胞膜的通透性

使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)如：細(xì)菌對

-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥G-膜孔蛋白數(shù)量減少或孔徑減小2013抗菌藥的合理使用2b、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如

-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。

2013抗菌藥的合理使用2C、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

如：細(xì)菌RNA多聚酶的

-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與β-

內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

2013抗菌藥的合理使用2d.

藥物主動外排系統(tǒng)喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外外排蛋白系統(tǒng)（細(xì)菌細(xì)胞膜上）2013抗菌藥的合理使用2e、改變代謝途徑

如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

泵出菌體外外排蛋白系統(tǒng)（細(xì)菌細(xì)胞膜上）2013抗菌藥的合理使用2獲得耐藥性的產(chǎn)生：1.基因突變2.平行地從另一種耐藥菌轉(zhuǎn)移而來（最為常見）

方式有三種：

轉(zhuǎn)化：通過DNA的釋出，耐藥基因被敏感菌獲取，再組合而變成耐藥菌稱為轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)導(dǎo)：通過嗜菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移-轉(zhuǎn)導(dǎo)。

轉(zhuǎn)接：細(xì)菌間通過性纖毛或結(jié)合橋相互結(jié)合過程中發(fā)生的基因轉(zhuǎn)移-配接。2013抗菌藥的合理使用2四、抗菌藥的合理應(yīng)用

用藥原則：

1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷

2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)

3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)----適量、足時

4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染、不明原因發(fā)熱（2）避免局部用藥（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥2013抗菌藥的合理使用2預(yù)防用藥的指征1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2、傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦3、預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎4、預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥5、其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽2013抗菌藥的合理使用2聯(lián)合用藥——目的

1.增強(qiáng)療效

2.減少不良反應(yīng)

3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生

4.擴(kuò)大抗菌譜2013抗菌藥的合理使用2

1.病因未明的嚴(yán)重感染

如急性重癥感染

2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染

如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎

3.單一藥物難以控制的混合感染

如腹腔臟器穿孔

4.長期用藥易產(chǎn)生耐藥性

如抗結(jié)核藥

5.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量

6.藥物不易滲入的部位感染

如青霉素+SD預(yù)防流腦聯(lián)合用藥——指征2013抗菌藥的合理使用2

1.協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1+2

3

2.相加作用：

1+2=3

3.無關(guān)作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+2

2

聯(lián)合用藥——結(jié)果2013抗菌藥的合理使用2

藥物分類：

Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類

Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類

Ⅲ快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類

Ⅳ慢效抑菌藥：磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ+Ⅲ：相加或協(xié)同

Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：無關(guān)或相加

Ⅰ+Ⅳ：無關(guān)或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正確地聯(lián)合用藥2013抗菌藥的合理使用2肝腎功能不全時的應(yīng)用腎：減量，延長用藥間隔。不宜用兩性霉素B、萬古霉素、氨基苷類腎毒性大的藥物。肝：不用或慎用：氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素類。

新生兒、早產(chǎn)兒禁用氯霉素等；兒童避免使用四環(huán)素、氟喹諾酮類等；孕婦禁用的藥物。2013抗菌藥的合理使用2五、藥物分類

（一）

-內(nèi)酰胺類抗生素（二）氨基苷類抗生素（三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素（四）四環(huán)素類及氯霉素類抗生素（五）人工合成抗菌藥（六）抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥（七）抗真菌藥與抗病毒藥2013抗菌藥的合理使用2抗菌藥物的主要抗菌作用機(jī)制有哪些？并舉例說明。細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制有哪些？并舉例說明。思考題2013抗菌藥的合理使用2微生物微生物(Microorganism)是廣泛存在于自然界中的一群肉眼看不見，必須借助光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡放大數(shù)百倍、數(shù)千倍甚至數(shù)萬倍才能觀察到的微小生物的總稱。特點：體形微小、結(jié)構(gòu)簡單、繁殖迅速、容易變異及適應(yīng)環(huán)境能力強(qiáng)、種類繁多、分布廣泛、多數(shù)有益2013抗菌藥的合理使用2分類一、真核細(xì)胞型微生物細(xì)胞核的分化程度較高，有核膜、核仁和染色體；胞質(zhì)內(nèi)有完整的細(xì)胞器（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體及線粒體等）。真菌屬于此類。二、原核細(xì)胞型微生物細(xì)胞核分化程度低，僅有原始核質(zhì)，沒有核膜與核仁；細(xì)胞器不很完善。這類微生物種類眾多，有細(xì)菌、螺旋體、支原體、立克次體、衣原體和放線菌。三、非細(xì)胞型微生物沒有典型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，無完整酶系統(tǒng)，只能在活細(xì)胞內(nèi)生長繁殖。病毒屬于此類。2013抗菌藥的合理使用2

絕大多數(shù)微生物對人類和動、植物的生存是有益而必需的。許多寄生在人類口腔、鼻咽部和消化道中的微生物，在正常情況下是無害的，而且有的還具有拮抗外來菌的侵襲和定居，并提供人類必需的營養(yǎng)物質(zhì)（如多種維生素和氨基酸等）。有一小部分微生物可以由空氣、飲食物、用品等通過呼吸道、消化道或接觸等途徑到達(dá)人體，能引起人類或動、植物的病害，這些具有致病性的微生物稱為病原微生物。有些微生物在正常情況下不致病，而在特定條件下可引起疾病，稱為條件性病原微生物。2013抗菌藥的合理使用2形態(tài)與結(jié)構(gòu)細(xì)菌的大小與形態(tài)細(xì)菌的測量單位：微米(μm)細(xì)菌的形態(tài)球菌桿菌螺菌弧菌螺形菌2013抗菌藥的合理使用22013抗菌藥的合理使用2球菌雙球菌2013抗菌藥的合理使用2鏈球菌2013抗菌藥的合理使用2四聯(lián)球菌八疊球菌2013抗菌藥的合理使用2葡萄球菌2013抗菌藥的合理使用2桿菌球桿菌2013抗菌藥的合理使用2鏈桿菌2013抗菌藥的合理使用2棒狀桿菌分枝桿菌2013抗菌藥的合理使用2螺形菌弧菌——只有一個彎曲螺菌——有若干個彎曲弧菌螺菌2013抗菌藥的合理使用2常見病原微生物金葡菌癤、癰、呼吸道感染、肺炎、尿路感染、敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、心包炎、青霉素首選；四環(huán)素、紅霉素、慶大毒素、先鋒霉素溶血性鏈球菌蜂窩組織炎、丹毒、上呼吸道感染、猩紅熱、敗血癥青霉素首選肺炎鏈球菌（肺炎球菌）大葉性肺炎、腦膜炎青霉素首選；四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素淋球菌泌尿生殖系統(tǒng)的化膿性感染淋必治首選；青霉素制劑2013抗菌藥的合理使用2常見病原微生物大腸桿菌泌尿系統(tǒng)感染、膽囊炎、腹瀉、敗血癥增效磺胺、四環(huán)素、慶大霉素傷寒桿菌傷寒、副傷寒、食物中毒、敗血癥氯霉素、增效磺胺痢疾桿菌細(xì)菌性痢疾呋喃唑酮、氟哌酸、磺胺類破傷風(fēng)桿菌破傷風(fēng)青霉素＋破傷風(fēng)抗毒素2013抗菌藥的合理使用2常見病原微生物白喉桿菌白喉青霉素＋白喉抗毒素結(jié)核桿菌各種結(jié)核病接種卡介苗；異煙肼、利福平、鏈霉素綠膿桿菌燒傷及創(chuàng)傷感染、敗血癥慶大霉素、羧卞西林、第三代頭孢、環(huán)丙沙星肺炎支原體呼吸道感染四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、交沙霉素、強(qiáng)力霉素2013抗菌藥的合理使用2常見病原微生物立克次體流行性斑疹傷寒、恙蟲病四環(huán)素、氯霉素、強(qiáng)力霉素；磺胺類促進(jìn)其生長衣原體砂眼、性病淋巴肉芽腫、泌尿生殖系統(tǒng)炎癥、衣原體肺炎、咽炎磺胺、氯霉素、利福平、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類螺旋體鉤體病；梅毒；回歸熱青霉素放線菌慢性化膿性炎癥、瘺管、肉芽腫青霉素真菌深部真菌病、陰道及腸道真菌病、皮膚指甲真菌病二性霉素、制霉菌素、灰黃霉素2013抗菌藥的合理使用2灰嬰綜合征常見于早產(chǎn)兒和新生兒氯霉素每日用量超過100mg／kg且連用數(shù)日者。用藥開始時拒食、惡心、嘔吐、腹脹、面色蒼白，繼而出現(xiàn)進(jìn)行性面色蒼白和發(fā)紺、腹脹加劇、呼吸困難、循環(huán)衰竭、進(jìn)行性血壓下降等，皮膚呈特有的灰紫色，可在癥狀發(fā)生后1～2日內(nèi)死亡。當(dāng)血藥濃度＞50mg／L時，也可見于兒童或成人。因此新生兒以不用氯霉素為好。若必須使用時，應(yīng)按每日20一25毫克／公斤體重，嚴(yán)格掌握使用。

2013抗菌藥的合理使用2細(xì)菌的細(xì)胞壁主要成分：肽聚糖，又稱粘肽肽聚糖是由N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸兩種氨基糖，經(jīng)β-1.4糖苷鍵連接間隔排列形成的多糖支架。在N-乙酰胞壁酸分子上連接四肽側(cè)鏈，肽鏈之間再由肽橋或肽鏈聯(lián)系起來，組成一個機(jī)械性很強(qiáng)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。各種細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖支架均相同，在四肽側(cè)鏈的組成及其連接方式隨菌種而異。2013抗菌藥的合理使用21。G+菌：胞壁為一層均一物，細(xì)胞壁厚。包括：肽聚糖、蛋白、磷壁酸

2。G-菌：胞壁薄而復(fù)雜。由內(nèi)到外分為三層：肽聚糖、蛋白、外膜和脂多糖

2013抗菌藥的合理使用2肽聚糖分子結(jié)構(gòu)2013抗菌藥的合