腫瘤免疫課件

腫瘤免疫腫瘤免疫學(xué)(tumorimmunology)：

研究腫瘤及其相關(guān)分子的免疫原性、機體對腫瘤的免疫應(yīng)答、機體免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫學(xué)診斷和免疫防治的科學(xué)?！懊庖弑O(jiān)視”學(xué)說:

免疫系統(tǒng)可監(jiān)視腫瘤的發(fā)生并通過細胞免疫機制殺滅腫瘤，若免疫監(jiān)視功能低下則可能發(fā)生腫瘤。一、腫瘤相關(guān)基因二、腫瘤抗原三、機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制四、腫瘤逃避機體免疫攻擊的機制五、腫瘤的免疫學(xué)檢測與治療腫瘤免疫20章：腫2004癌基因:動物細胞以及致癌病毒基因內(nèi)的一段功能單位病毒癌基因細胞癌基因抑癌基因:存在于正常細胞內(nèi),能抑制細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生

P53P16調(diào)控基因:本身不引起正常細胞癌變,而是參與發(fā)揮調(diào)控作用*腫瘤抗原(tumorantigen)

指細胞在癌變過程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的總稱二、腫瘤抗原。*腫瘤相關(guān)抗原(tumorassociatedantigen，TAA)

指無嚴格的腫瘤特異性，但可在腫瘤細胞異位表達或出現(xiàn)量的改變，包括某些糖蛋白、胚胎性抗原等。*腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen,TSA)

指僅表達于腫瘤組織而不存在于正常組織中的抗原。

(一)根據(jù)特異性分類用移植排斥的方法證實腫瘤特異性抗原的存在

二、根據(jù)產(chǎn)生機制

1.理化因素誘生的腫瘤抗原

*化學(xué)致癌劑、物理因素（紫外線、X射線）→正?；蛲蛔兓驖摲闹掳┎《炯せ睢T發(fā)腫瘤*特點：多為胞內(nèi)蛋白；具有明顯的個體特異性。

2.病毒誘生的腫瘤抗原

*包括DNA或RNA致癌病毒誘生的腫瘤抗原。*特點：

1）病毒DNA或RNA整合到宿主基因組DNA中→細胞惡變→表達突變基因產(chǎn)物

2）由同一病毒誘發(fā)的腫瘤均表達相同腫瘤抗原。20章：腫2004化學(xué)致癌劑誘發(fā)的腫瘤抗原

20章：腫2004致癌病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

3．自發(fā)性腫瘤抗原(大多數(shù)人類腫瘤抗原）(1)突變的癌基因與抗癌基因編碼的蛋白質(zhì)

如ras原癌基因和p53抑癌基因突變體蛋白，染色體易位或內(nèi)部缺失突變導(dǎo)致的融合蛋白(2)轉(zhuǎn)化病毒癌基因編碼的蛋白質(zhì)

EB病毒、人乳頭狀瘤病毒、單純皰疹病毒、乙肝病毒(3)體細胞突變產(chǎn)生的獨特型抗原

T細胞和慢性B細胞白血病惡變細胞表達的TCR和BCR獨特型決定簇(4)共有腫瘤抗原

乃一類由不同個體相同或具有相同組織起源的瘤細胞所表達的腫瘤抗原。

1）黑色素瘤相關(guān)抗原

*沉默（silent）基因編碼產(chǎn)物，僅表達于惡性腫瘤細胞，正常組織（除睪丸外）不表達，如惡性黑色素瘤基因-1(melanomaantigen-encodinggene-1,MAGE1)序列編碼產(chǎn)物。

2)過量表達的糖脂和糖蛋白抗原

例如：粘蛋白(mucin)由分泌性上皮細胞產(chǎn)生的異質(zhì)性糖蛋白，癌前病變和癌組織中其表達出現(xiàn)異常.（5)正常自身成分的異常表達

1）分化抗原

在正常分化成熟的某一階段，特定組織細胞高表達的某些標志（如酪氨酸酶等）。

2）癌胚抗原(fetalantigen)

正常情況下僅表達于發(fā)育中的胚胎組織，癌變細胞發(fā)生基因脫阻遏(derepression)而重新合成，表達于瘤細胞表面或血清中，包括AFP、CEA等。一、腫瘤相關(guān)基因二、腫瘤抗原三、機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制四、腫瘤逃避機體免疫攻擊的機制五、腫瘤的免疫學(xué)檢測與治療腫瘤免疫1．T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（1）CD4+T細胞

*特異性識別腫瘤抗原，輔助其他免疫細胞；*CD4+CTL具有MHC-II類分子限制的殺瘤作用；*釋放多種細胞因子參與抗瘤效應(yīng)。（2）CD8+T細胞

*MHC-I類限制性殺瘤作用。

(一)機體抗腫瘤的細胞免疫學(xué)機制20章：腫2004機體抗腫瘤的免疫學(xué)機制

20章：腫2004

2．NK細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)

*非MHC限制性的直接殺瘤作用（表達FasL，分泌顆粒酶）；*ADCC；*在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為LAK；3．巨噬細胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)

*ADCC*非特異性膜受體直接與瘤細胞結(jié)合；*Mφ介導(dǎo)的胞毒作用(Mφ-mediatedcytotoxity,MMC)；*非特異性吞噬和殺傷；

*釋放細胞毒性單核因子。

ADCC；補體依賴的細胞毒作用；干擾瘤細胞的粘附作用；形成免疫復(fù)合物；調(diào)理作用。

(二)機體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機制一、腫瘤相關(guān)基因二、腫瘤抗原三、機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制四、腫瘤逃避機體免疫攻擊的機制五、腫瘤的免疫學(xué)檢測與治療腫瘤免疫1．腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變

(antigenmodulation)2．MHC抗原表達異常

3．腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉（如唾液粘多糖或封閉因子）

4．腫瘤抗原的加工、提呈發(fā)生障礙（LMP、TAP表達↓）

5．協(xié)同刺激分子及粘附分子表達下降(一)腫瘤細胞缺乏激發(fā)機體免疫應(yīng)答所必需的成分*腫瘤逃逸(sneakingthrough)

腫瘤早期瘤細胞量少、腫瘤抗原編碼基因突變→干擾或逃避機體對腫瘤抗原的免疫識別*免疫刺激（immunestimulating)

機體對少量腫瘤細胞所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答不足以殺傷腫瘤，反而刺激瘤細胞生長。(二)腫瘤細胞的逃逸和免疫刺激

*幼稚淋巴細胞接觸腫瘤抗原→誘發(fā)免疫耐受(三)腫瘤抗原誘發(fā)免疫耐受*瘤細胞高表達FasL→活化的腫瘤特異性T細胞（高表達Fas）凋亡

*瘤細胞內(nèi)Fas信號傳導(dǎo)分子獲得性缺陷→抵制FasL介導(dǎo)的細胞凋亡(四)腫瘤細胞誘導(dǎo)效應(yīng)細胞凋亡1.機體免疫系統(tǒng)功能障礙

2.惡性腫瘤直接或間接抑制機體免疫功能(五)免疫抑制作用

20章：腫2004腫瘤細胞誘導(dǎo)免疫細胞凋亡或抵抗凋亡

20章：腫2004MHCⅠ類分子表達與腺病毒誘發(fā)腫瘤的相關(guān)性

20章：腫2004缺乏新抗原20章：腫2004缺乏MHCI分子20章：腫2004缺乏協(xié)同刺激分子20章：腫2004可溶性抗原封閉抗體20章：腫2004腫瘤分泌免疫抑制分子一、腫瘤相關(guān)基因二、腫瘤抗原三、機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制四、腫瘤逃避機體免疫攻擊的機制五、腫瘤的免疫學(xué)檢測與治療腫瘤免疫*血清腫瘤相關(guān)標志物；*免疫組織化學(xué)法輔助診斷腫瘤；*體內(nèi)免疫成像診斷；*評估腫瘤患者免疫功能狀態(tài)；(一)腫瘤患者的免疫學(xué)診斷

主動免疫治療細胞疫苗分子疫苗

DNA疫苗被動免疫治療（二）腫瘤的免疫治療

（1）細胞疫苗

1)基因修飾的腫瘤細胞疫苗*基因修飾(MHC分子、協(xié)同刺激分子、CK/CKR、AM、腫瘤抗原)→瘤細胞致瘤性↓，提高其免疫原性↑

2)腫瘤抗原肽或基因修飾的APC疫苗*應(yīng)用腫瘤抗原(肽)刺激APC；*將腫瘤抗原mRNA導(dǎo)入APC；*將腫瘤抗原cDNA轉(zhuǎn)染APC；*建立DC-瘤細胞嵌合體。（2）分子疫苗

與腫瘤發(fā)生有關(guān)的病毒疫苗；重組病毒疫苗：腫瘤抗原肽與滅活病毒的重組疫苗→增強機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答。

癌基因產(chǎn)物的分子疫苗癌基因點突變(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL)→編碼產(chǎn)物具有較強免疫原性?？躬毺匦涂贵w疫苗某些抗獨特型抗體（作為抗原內(nèi)影像）→模擬抗原（作為疫苗）熱休克蛋白-肽復(fù)合物腫瘤疫苗人工合成的腫瘤多肽疫苗人工合成TAA多肽或構(gòu)建表達TAA的重組病毒→疫苗。（3）基因工程疫苗

*外源基因靶向?qū)肽[瘤細胞內(nèi)→腫瘤細胞免疫原性↑→抗腫瘤免疫應(yīng)答↑或腫瘤細胞惡性程度↓*腫瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗）編碼腫瘤抗原的DNA(或RNA)質(zhì)粒直接肌肉注射。

主動免疫治療被動免疫治療

免疫細胞過繼治療分子水平的治療基因治療（二）腫瘤的免疫治療(adoptivecellularimmunotherapy，AIT)過繼性細胞免疫治療轉(zhuǎn)輸LAK、TIL、NK細胞、MΦ和CTL等。

主動免疫治療被動免疫治療免疫細胞過繼治療

分子水平的治療基因治療（二）腫瘤的免疫治療1、基于抗體的靶向治療2、細胞因子治療分子水平的治療

（1）抗瘤抗體介導(dǎo)的靶向療法

1)抗體-藥物偶合物、免疫毒素(immunotoxin)、抗體-核素偶聯(lián)物、雙功能抗體、抗體-超抗原偶聯(lián)物導(dǎo)向治療。

2)抗體導(dǎo)向酶解前藥療法

(Abdirectedenzymeprodrugtherapy,ADEPT)*McAb與前藥活化酶交聯(lián)→酶在靶部位作用于前藥(prodrug)→形成細胞毒性藥物。1、基于抗體的靶向治療

3）以血管為靶的抗體導(dǎo)向治療抗體與抑制新生血管形成的分子(如血管生成素)、阻斷促血管內(nèi)皮細胞生長的分子(如成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子等)偶聯(lián)。

4)放射免疫導(dǎo)向手術(shù)(radioimmunoguidedsurgery,RIGS)治療（2）抗體用于骨髓凈化（3）免疫脂質(zhì)體導(dǎo)向治療

將脂質(zhì)體(liposome)與特異性抗體偶聯(lián)，形成免疫脂質(zhì)體(immunoliposome)。

（4）胞內(nèi)抗體(intrabody)或抗體基因治療

*在胞內(nèi)表達的、針對腫瘤相關(guān)分子（癌基因編碼產(chǎn)物或端粒酶等）的抗體。

*外源性細胞因子治療、細胞因子導(dǎo)向療法、細胞因子基因治療。2、細胞因子治療

主動免疫治療被動免疫治療免疫細胞過繼治療分子水平的治療基因治療（二）腫瘤的免疫治療（1）免疫分子基因治療

（2）與癌基因有關(guān)的基因治療

*抑癌基因的導(dǎo)入或修飾；*反義核苷酸封閉或阻斷癌基因；*主動免疫治療：將癌基因產(chǎn)物作為“疫苗”。（3）與抗腫瘤化療藥物相關(guān)的轉(zhuǎn)基因治療

1）腫瘤藥物增敏基因治療→提高瘤細胞對藥物的敏感性基因水平的治療2)耐藥基因治療*表達耐藥基因（如多藥耐受基因multidrugresistancegene)→細胞對毒性藥物