第十一章細胞外基質(zhì)

第十四章細胞外基質(zhì)

(extracellularmatrix)內(nèi)容概述第一節(jié)氨基聚糖和蛋白聚糖第二節(jié)膠原與彈性蛋白第三節(jié)非膠原性黏合蛋白多細胞生物

細胞(cell)：機體形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能的基本單位

組織（tissue):眾多的細胞由細胞外基質(zhì)組合在一起構(gòu)成的細胞群體。

（上皮組織，結(jié)締組織，肌組織，神經(jīng)組織）組織(tissue)→器官(organ)→系統(tǒng)(system)

概述

分布于細胞外空間，細胞分泌的由蛋白質(zhì)和多糖構(gòu)成的高度水合性纖維網(wǎng)絡(luò)凝膠結(jié)構(gòu)。細胞外基質(zhì)定義：

功能：

對細胞支持、連接、保護、營養(yǎng)

與細胞各種生命活動有關(guān)與組織細胞病理過程有關(guān)（創(chuàng)傷修復(fù)、纖維化、細胞惡變侵潤轉(zhuǎn)移）來源：成纖維細胞（主）特化組織細胞含量種類差別大、決定組織物理性狀適合其功能上皮組織肌組織腦脊髓肝含量少：含量多：結(jié)締組織平滑肌神經(jīng)組織骨組織二、細胞外基質(zhì)的組成成分1.氨基聚糖和蛋白聚糖——凝膠樣基質(zhì)2.膠原和彈性蛋白——纖維網(wǎng)架3.非膠原糖蛋白（纖連蛋白和層粘連蛋白）——粘著成分成分：細胞外基質(zhì)

上皮細胞基底膜巨噬細胞成纖維細胞蛋白多糖膠原纖維彈性纖維肥大細胞結(jié)締組織中的細胞外基質(zhì)第一節(jié)氨基聚糖和蛋白聚糖一、氨基聚糖（glycosaminoglycan,GAG）

重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的直鏈多糖二糖單位氨基己糖(N-乙酰氨基葡萄糖/乙酰氨基半乳糖)糖醛酸(葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸)化學(xué)組成：重復(fù)二糖單位構(gòu)成的直鏈多糖,多數(shù)糖基硫酸化并帶有羧基，呈強負電性。艾杜糖醛酸N-乙酰半乳糖-4-硫酸硫酸皮膚素二糖重復(fù)單位六種類型(糖基連接方式硫酸化位置)：1.透明質(zhì)酸（HA）2.硫酸軟骨素（CS）3.硫酸皮膚素（DS）4.硫酸角質(zhì)素（KS）5.硫酸乙酰肝素（HS）6.肝素（heparin）二糖單位：N-乙酰氨基葡萄糖葡萄糖醛酸5000－10000個二糖重復(fù)單位透明質(zhì)酸（hyaluronicacid,HA）-1,3連接組成N-乙酰氨基葡萄糖葡萄糖醛酸透明質(zhì)酸（hyaluronicacid,HA）結(jié)構(gòu)：最簡單不發(fā)生硫酸化含有大量親水基團、負電荷形態(tài)：呈無規(guī)則卷曲狀降解：透明質(zhì)酸酶功能：賦予組織彈性、抗壓性促進細胞遷移、增殖創(chuàng)傷修復(fù)愈合透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）二、蛋白聚糖(proteoglycan,PG）

1.組成結(jié)構(gòu)：氨基聚糖核心蛋白共價結(jié)合一條核心蛋白可結(jié)合100條以上相同或不同的氨基聚糖蛋蛋白聚糖單體蛋白聚糖單體蛋白聚糖單體連接蛋白透明質(zhì)酸蛋白聚糖多聚體非共價氨基聚糖核心蛋白透明質(zhì)酸分子篩形成巨大多聚體異質(zhì)性高分類困難蛋白聚糖多聚體2.蛋白聚糖的合成核心蛋白在RER核糖體上合成，高爾基體內(nèi)裝配直鏈多糖（GAG）。硫酸化、異構(gòu)化修飾。核心蛋白Ser－連接四糖－糖基轉(zhuǎn)移酶合成糖鏈氨基聚糖和蛋白聚糖功能：構(gòu)成水合凝膠樣基質(zhì)

1.使組織具有彈性和抗壓性2.對物質(zhì)轉(zhuǎn)運有選擇滲透性3.傳遞信息/抗凝血功能4.角膜中的PG有透光性5.組織老化有關(guān)第二節(jié)膠原與彈性蛋白一、膠原（collagen）

高度特化、不溶性的纖維蛋白家族。體內(nèi)含量最多的蛋白(25%)。分布于各種組織細胞間。不同組織中膠原的含量差別很大。成纖維細胞、成骨細胞、軟骨細胞合成分泌。膠原在不同組織中的含量

/組織膠原的含量（克100克干重）脫鈣骨88.0跟腱86.0皮膚71.9角膜68.1軟骨46~63韌帶17.0主動脈12~24肺10肝4膠原纖維束三肽重復(fù)序列：Gly-X-YX=Pro、Y=Hypro或(Hylys)（一）膠原分子（collagenmolecule）的結(jié)構(gòu)1.膠原分子：三條-螺旋肽鏈組成的3股螺旋結(jié)構(gòu)。L:300nm,Φ:1.5nm,每條約1000AA。Gly:1/3(選擇性糖基化)（甘氨酸）Pro(Hypro)（羥脯氨酸）Lys(Hylys)（羥賴氨酸）α鏈及膠原分子（collagenmolecule）羥化和糖基化穩(wěn)定的3-螺旋結(jié)構(gòu)膠原分子彈性纖維2.膠原原纖維（collagenfibril）原膠原分子膠原原纖維膠原纖維束

不同的膠原分子首尾相隔35nm,相鄰分子相錯1/4長度階梯式有序排列，側(cè)向間共價結(jié)合，彼此交聯(lián)聚合形成直徑不同（10~300nm）長短不等（150~數(shù)百μm)的細纖維束。膠原的分子結(jié)構(gòu)膠原的分子間和分子內(nèi)交聯(lián)膠原原纖維膠原纖維束原膠原分子膠原原纖維膠原纖維束賴氨酸殘基橫聯(lián)共價結(jié)合3.膠原纖維AssemblyofcollagenfibersbeginsintheERandiscompletedoutsidethecellAbnormalitiesincollagenscancauseseriousdisorders.（二）膠原的類型I型:皮膚、肌腱、韌帶、骨中II型：軟骨III型:血管壁、疏松結(jié)締組織中IV型：基底膜有25種不同的鏈，每種鏈由一種基因編碼。每型膠原由3條相同或不同的鏈構(gòu)成。（三）膠原的合成裝配與降解來源：成纖維細胞、軟骨細胞、成骨細胞、上皮細胞等合成：細胞內(nèi)（細胞核-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-分泌小泡）裝配：細胞外降解：細胞外鏈基因細胞核hnRNAmRNA。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-核糖體

前體肽鏈內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔：切去信號肽前體鏈兩端有前肽

前鏈。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體內(nèi)：羥基化、糖基化、三股

螺旋C端前肽以二硫鍵連接形成前膠原分子。細胞外基質(zhì)：切去前肽原膠原分子自我裝配膠原原纖維膠原纖維膠原的合成切去信號肽、N端和C端有前肽(前-鏈)。高爾基體羥基化、糖基化形成二硫鍵，以氫鍵連接形成三股螺旋的前膠原。前膠原合成后分泌進入細胞間隙中切去前肽，形成直徑1.5nm、長300nm的原膠原分子前肽的功能：誘導(dǎo)裝配，分泌前防止交聯(lián)成膠原原纖維膠原的形成原膠原分子膠原原纖維膠原纖維（四）膠原的功能皮下結(jié)締組織中，膠原成柳條狀有多向抗張性。肌腱中沿應(yīng)力主軸平行成束排列，具韌性、抗張性。Ⅲ型膠原組成纖維網(wǎng)絡(luò)，包圍于骨骼肌和平滑肌細胞周圍。Ⅳ型膠原構(gòu)成各種上皮細胞基膜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)。在成熟的骨骼、角膜和橫膈肌腱中，形成有序的膠合板樣結(jié)構(gòu)。

膠原經(jīng)細胞表面受體介導(dǎo)與細胞骨架相互作用。

（五）膠原的發(fā)生與疾病

遺傳性膠原?。耗z原的表達或裝配異常，如成骨發(fā)育不全綜合癥

病理性纖維化：膠原表達過度，分配比例失調(diào)，如肝硬化免疫性膠原?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎膠原纖維形成異常：壞血病

為什么幾百年前，遠航的船員大多會因為大出血而喪命？問題：彈性蛋白：非糖基化疏水纖維蛋白，富含甘氨酸、脯氨酸，很少羥化。肽鏈830個氨基酸，無Gly-X-Y重復(fù)序列。

呈無規(guī)則卷曲狀態(tài)，相互交聯(lián)形成細胞外基質(zhì)中的彈性網(wǎng)絡(luò)。具高度彈性及回縮力。維持皮膚彈性。二、彈性蛋白（elastin）（自學(xué)）彈性蛋白結(jié)構(gòu)疏水性短肽交聯(lián)短肽(富含Lys)彈性蛋白纖維伸長回縮構(gòu)象：無規(guī)則卷曲狀態(tài)相互交聯(lián)彈性疏松網(wǎng)絡(luò)彈性蛋白微原纖維殼（糖蛋白）彈性纖維第三節(jié)非膠原性黏合蛋白細胞外基質(zhì)中一類多功能大分子。發(fā)現(xiàn)數(shù)十種。共同特點：既可以與細胞結(jié)合又可以與細胞外基質(zhì)中其他大分子結(jié)合，使細胞與細胞外基質(zhì)粘著，是細胞外基質(zhì)的組織者。纖粘連蛋白層粘連蛋白主要包括：（一）纖粘連蛋白(fibronectin,FN)1.纖連蛋白：高分子量糖蛋白，含糖4.5%~9.5%。亞單位約2500個氨基酸，羧基末端二硫鍵形成二聚體，呈V字型。肝素細胞膠原纖維蛋白肌動蛋白血漿FN（二聚體）細胞FN（多聚體）RGD三肽序列Arg-Gly-Asp(精aa-甘aa-天冬aa)RGD序列并非纖連蛋白特有單純RGD三肽與整聯(lián)蛋白的親和性遠遠低于整個纖連蛋白分子，其他序列有協(xié)同作用?？扇苄裕焊渭毎?，血管內(nèi)皮細胞二聚體不可溶性：間質(zhì)細胞多聚體結(jié)構(gòu)組裝：細胞外受纖連蛋白受體指導(dǎo)和酶的參與才有二硫鍵交聯(lián)，組裝成纖維纖粘連蛋白的功能1.血漿纖粘連蛋白參與血凝、創(chuàng)傷愈合，增強吞噬細胞的功能。2.介導(dǎo)細胞與細胞外基質(zhì)之間粘著。3.維持細胞形態(tài)，調(diào)控增殖，遷移，分化等。疾?。耗I小球腎炎----腎小球基底膜上的纖連蛋白與免疫復(fù)合物結(jié)合沉積基底膜主要結(jié)構(gòu)成分，高分子糖蛋白(820kD)。

α鏈β鏈γ鏈短臂球區(qū)細胞表面受體結(jié)合部位Ⅳ型膠原結(jié)合部位神經(jīng)軸突表面受體結(jié)合部位硫酸肝素結(jié)合部位

(二)層粘連蛋白(laminin)α(重鏈)

β(輕鏈)γ(輕鏈)不對稱十字形1.基底膜主要成分。2.RGD三肽序列黏附細胞。3.調(diào)節(jié)細胞粘附、遷移、增殖分化。糖尿病----腎小球基底膜層粘連蛋白含量降低

層粘連蛋白功能Basallaminea

膜整聯(lián)蛋白(integrin)：

跨膜糖蛋白，外連細胞外基質(zhì)或細胞，胞內(nèi)連細胞骨架。配體：FN、LN、膠原等。結(jié)構(gòu)：α亞基

β亞基細胞外基質(zhì)膠原纖連蛋白層粘連蛋白蛋白聚糖基底膜---細胞外基質(zhì)的特化結(jié)構(gòu)ⅳ型膠原----400nm，C端球狀頭部之間非共價鍵；N端非球狀尾部公家交聯(lián)-----構(gòu)成基底膜基本框架層粘連蛋白內(nèi)聯(lián)蛋白----協(xié)助各成分結(jié)合滲濾素----含量最豐富的蛋白聚糖之一細胞外基質(zhì)的功能功能：1.細胞生長2.細胞分裂3.細胞分化4.細胞運動5.細胞遷移6.細胞識別7.細胞粘著8.細胞代謝干細胞微環(huán)境包括多種組成成分信號分子:以自分泌或旁分泌的形式影響干細胞的增殖與分化。細胞黏附分子:確保干細胞定居于微環(huán)境中，并接受信號分子的調(diào)節(jié)。細胞外基質(zhì):對干細胞正常功能的維持提供了重要信號，并且可以直接調(diào)節(jié)干細胞的分化方向?？臻g效應(yīng):空間結(jié)構(gòu)對保持適宜的干細胞數(shù)目和干細胞的定向分化發(fā)揮了重要作用。對“失巢凋亡”（anoikis）的抵抗作用在腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移中可能扮演一個重要角色?！笆С驳蛲觥笔且环N形式的細胞程序死亡，是由與細胞外基質(zhì)和其他細胞脫離接觸而誘發(fā)的。來自荷蘭癌癥研究所的一個小組，從認為“失巢凋亡”抑制是癌癥細胞在循環(huán)過程中生存的一個先決條件這個觀點出發(fā)，想弄清對這一性質(zhì)進行篩選是否可作為在整個基因組范圍內(nèi)對轉(zhuǎn)移基因的一種功能篩選方法。這種篩選方法在大鼠的小腸上皮細胞中發(fā)現(xiàn)了作為“失巢凋亡”一種強力抑制劑的神經(jīng)營養(yǎng)受體TrkB，表達TrkB的細胞的確易發(fā)生癌變，能夠轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)也許可解釋過度表達TrkB的人類腫瘤為什么具有侵略性?！禢ature》細胞外基質(zhì)的降解基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs家族絲氨酸蛋白酶家族MMPs和絲氨酸蛋白酶抑制劑---調(diào)控蝌蚪尾鰭活體組織放置在膠原凝膠上，中性PH和生理溫度下發(fā)生膠原降解大多數(shù)情況下，MMPs對底物（細胞外基質(zhì)）