AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用課件

急性腎損傷的最新進(jìn)展—在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科蘇白海AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用目錄AKI診斷和分期AKI的流行病學(xué)和高危因素AKI的處理原則抗耐藥G+球菌藥物與AKI關(guān)系A(chǔ)KI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用第二次世界大戰(zhàn)——第一次報(bào)道，朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)——血液透析疾病病因譜的變化發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院獲得性ARF發(fā)病率增加老年人ARF的發(fā)病率是年輕人的5倍

ICU的ARF發(fā)病率最高發(fā)病率：無(wú)確切數(shù)據(jù)，100/10萬(wàn)（區(qū)域性統(tǒng)計(jì)）死亡率：總體死亡率50%左右面臨挑戰(zhàn)：重在預(yù)防、正確診斷、早期治療

背景AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用近十年來(lái)，提出重新命名急性腎衰竭（AcuteRenalFailure，ARF）

急性腎損傷（AcuteKidneyInjury，AKI）

“衰竭（failure）”

“損傷（injury）”

有些患者雖已發(fā)生不同程度的急性腎功能異常，但還未進(jìn)入腎衰竭階段意義更貼切地反映疾病的本質(zhì)對(duì)于早期診斷和早期治療具有更積極的意義AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的定義

AKI是指不超過(guò)3個(gè)月的腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常，包括血、尿、組織檢測(cè)或影像學(xué)方面的腎損傷標(biāo)志物的異常或腎小球?yàn)V過(guò)率小于60ml/(min·1.73m2）AKINOrganizingCommittee2005HosteEAetal.CriticalCare.10(3):1-10,2006RabbH.JAmSocNephrol17:604-606,2006

2005年9月阿姆斯特丹AKI的國(guó)際研討會(huì)AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)◆腎功能在48小時(shí)內(nèi)突然降低至少兩次Scr升高絕對(duì)值>0.3mg/dl（26.5umol/L）Scr較前升高50%◆持續(xù)6小時(shí)以上尿量<0.5ml/kg/h符合下列條件之一：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用尿量的改變作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要除外尿路梗阻或其他可導(dǎo)致尿量減少的原因AKINOrganizingCommittee2005

2005年9月阿姆斯特丹AKI的國(guó)際研討會(huì)AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有以下任一情況，可診斷為AKI：在48小時(shí)內(nèi)，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推測(cè)在之前的7天內(nèi)，SCr增加到基線值的≥1.5倍（即：增加基線值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持續(xù)達(dá)6小時(shí)1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的分期2012年KDIGO發(fā)布的最新AKI的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)：分期SCr 尿量１基線值的1.5-1.9倍或增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)<0.5ml/kg/h,持續(xù)6-12小時(shí)2是基線值的2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h,持續(xù)時(shí)間≥12小時(shí)3是基線值的３倍或血清肌酐增加到≥4.0mg/dl(≥353.6μmol/l)或開(kāi)始腎替代治療(RRT)或在年齡<18歲患者,eGFR下降至<35ml/分/1.73m2<0.3ml/kg/h,持續(xù)≥24小時(shí)或無(wú)尿≥12小時(shí)1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用腎前性腎性腎后性有效循環(huán)血量的急劇下降出血進(jìn)食進(jìn)水少體液丟失血容量的相對(duì)不足(動(dòng)脈容量不足）緊張、休克腎動(dòng)脈閉塞或狹窄血液動(dòng)力異常

血管性動(dòng)脈炎高血壓急性腎小球腎炎感染后急性腎炎抗GBM抗體導(dǎo)致的腎小球腎炎急性間質(zhì)性腎炎藥物相關(guān)性急性腎小管壞死尿路梗阻膀胱出口處梗阻雙側(cè)輸尿管梗阻缺血性腎毒性外源性抗生素等中毒物質(zhì)內(nèi)源性—擠壓和橫紋肌溶解所致腎小管內(nèi)的血紅蛋白、肌紅蛋白堵塞有害的細(xì)胞因子LameireN,etal.Acuterenalfailure(review).Lancet.2005;365:417-30.急性腎功能損害的病因AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的概念模型AKI是一個(gè)疾病系統(tǒng)的演變過(guò)程，具體看以下概念模型：如圖：紅色圈代表AKI階段，黃色圈代表可能的誘因（前期階段），粉色圈代表中間階段（還沒(méi)有被定義）。圓圈間粗箭頭代表與疾病起始或進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素可通過(guò)干預(yù)被發(fā)現(xiàn)和影響。紫色圈代表AKI的結(jié)局“Complications”代表AKI的所有并發(fā)癥，包括：預(yù)防和治療的努力，其它器官系統(tǒng)的并發(fā)癥AKI（急性腎損傷），GFR（腎小球?yàn)V過(guò)率）1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用21世紀(jì)AKI的一些特點(diǎn)老年性AKI增多腎毒性藥物引起AKI增多與治療相關(guān)AKI增多復(fù)雜性AKI增多（多臟器衰竭）AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI流行病學(xué)發(fā)生率逐年上升

院內(nèi)3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%預(yù)后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年內(nèi)進(jìn)展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的流行病學(xué)-1

AKI發(fā)病率高，死亡率高：源自美國(guó)的資料顯示：最近10年，在美國(guó)，人群AKI發(fā)生率為：6/10,000-50/10,000人住院患者AKI發(fā)生率為：1700萬(wàn)/年，其中高危住院患者（如：急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、心臟手術(shù)以及重度感染患者等）AKI的發(fā)生率高達(dá)：10-25%ICU的發(fā)病率高達(dá)：30-67.2%。因AKI而需要RRT（替代腎臟治療）的患者死亡率可高達(dá)：62.8%

1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的流行病學(xué)-2

AKI發(fā)病率高，死亡率高：源自中國(guó)國(guó)家健康統(tǒng)計(jì)中心的全國(guó)醫(yī)院出院調(diào)查結(jié)果顯示：從1979-2002年，急性腎損傷（急性腎衰竭）的發(fā)生率是逐年遞增，從1979年醫(yī)院病例的0.1%增加到2002年醫(yī)院病例的2%住院死亡患者中急性腎衰的比例也是逐年遞增，由1979年的1.5%，增至2002年的15.7%除此之外,AKI患者住院時(shí)間更長(zhǎng),醫(yī)療花費(fèi)也更高AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI的危險(xiǎn)因素當(dāng)患者暴露于AKI的損傷因素下或AKI易感性因素增加，使得患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加1具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風(fēng)險(xiǎn)患者具體的AKI損傷因素和易感因素如下：導(dǎo)致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1損傷因素易感因素膿毒血癥脫水狀態(tài)或容量不足危重疾病高齡循環(huán)性休克女性燒傷黑種人創(chuàng)傷CKD(慢性腎臟疾病)心臟外科手術(shù)(尤其是CPB*)慢性疾病(心臟,肺和肝臟)非心臟大手術(shù)糖尿病腎毒性藥物癌癥放射對(duì)比劑貧血植物和動(dòng)物毒素*CPB:心肺分流術(shù)AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI和AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者管理原則由于目前沒(méi)有特異性治療措施可以逆轉(zhuǎn)AKI，所以，早期的識(shí)別和管理至關(guān)重要實(shí)際上，識(shí)別處于AKI風(fēng)險(xiǎn)的或有前期臨床表現(xiàn)的AKI患者，比已經(jīng)確診為AKI患者有更好的臨床結(jié)局AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI和AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者總的管理原則KDIGO的AKI指南，推薦了針對(duì)AKI各期及高風(fēng)險(xiǎn)患者總的管理原則1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI其它治療原則-能量與蛋白質(zhì)危重病人的胰島素治療目標(biāo)為：血糖6.11-8.27mmol/l

AKI任何分期的總能量攝入：20-30kcal/kg/d

不要為了避免或延遲開(kāi)始RRT而限制蛋白攝入建議：非高分解、不需透析的AKI病人攝入蛋白質(zhì):0.8-1.0g/kg/d發(fā)生AKI并行RRT治療的病人為1.0-1.5g/kg/d行CRRT（持續(xù)腎臟替代治療）及高分解狀態(tài)的病人最高達(dá)到1.7g/kg/d

優(yōu)先使用胃腸方式對(duì)AKI病人提供營(yíng)養(yǎng)1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI其它治療原則-擴(kuò)容與利尿存在AKI風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)發(fā)生AKI的病人，在沒(méi)有失血性休克的證據(jù)時(shí)，建議使用等張晶體液而不是膠體液（白蛋白或淀粉類液體）作為擴(kuò)張血容量的起始治療

推薦不要使用利尿劑預(yù)防AKI除治療高容量負(fù)荷外，建議不要使用利尿劑來(lái)治療AKI

1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI其它治療原則-藥物治療推薦不使用低劑量多巴胺預(yù)防或治療AKI建議不使用非諾多泮來(lái)預(yù)防或治療AKI建議不使用心房鈉尿肽預(yù)防或治療AKI

推薦不使用重組人胰島素樣生長(zhǎng)因子（rhIGF-1）預(yù)防或治療AKI建議對(duì)低血壓的重癥病人不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）來(lái)預(yù)防AKI推薦不使用口服或靜脈NAC預(yù)防術(shù)后AKI1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用AKI其它治療原則-如何選擇氨基糖苷類抗生素建議盡量不要使用氨基糖苷類藥物治療感染建議穩(wěn)定狀態(tài)、正常腎功能病人，氨基糖苷類藥物治療采用每日單次劑量，而非每日多次劑量建議對(duì)每日單次劑量給予氨基糖苷類藥物超過(guò)48小時(shí)的病人，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)建議適當(dāng)時(shí)局部用藥代替靜脈用藥

1，KDIGOAKI指南AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用抗耐藥G+球菌藥物與AKI關(guān)系糖肽類與AKI關(guān)系斯沃?與AKI關(guān)系A(chǔ)KI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系糖肽類腎毒性機(jī)制，雖沒(méi)有完全闡明，但有許多研究進(jìn)行了探索，以萬(wàn)古霉素為例：萬(wàn)古霉素腎毒性機(jī)制動(dòng)物研究提示3通過(guò)萬(wàn)古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小管細(xì)胞壞死動(dòng)物研究：氧化應(yīng)激可能是萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)．4研究發(fā)現(xiàn)：在萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補(bǔ)體激活之間有關(guān)聯(lián)5．研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分53，A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.4,DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.Epub2008Oct16.5,LeMoyecLetal.CritCareMed.2002Jun;30(6):1242-5.AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系最新版希氏內(nèi)科學(xué)(24版),認(rèn)為萬(wàn)古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用萬(wàn)古霉素腎毒性增加的危險(xiǎn)因素萬(wàn)古霉素治療時(shí)間是誘發(fā)腎毒性的重要因素有研究顯示：超過(guò)10天的治療，腎毒性發(fā)生率由12%增加至22%另有研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)萬(wàn)古霉素達(dá)到高谷濃度（15-20mg/l）時(shí)，隨著萬(wàn)古霉素治療時(shí)間的延長(zhǎng)，腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)遞增：≤7天，腎毒性發(fā)生率6%；8-14天，腎毒性發(fā)生率：21%；>14天，腎毒性發(fā)生率30%其它情況萬(wàn)古霉素誘發(fā)腎毒性的危險(xiǎn)因素包括：萬(wàn)古霉素大劑量使用高谷濃度水平入住ICU高APACHE(急性

生理學(xué)和慢性健康)?評(píng)分應(yīng)用血管加壓藥肥胖ICU多種危險(xiǎn)因素伴隨情況下萬(wàn)古霉素毒性增加與其用藥劑量有關(guān)：

來(lái)自各種研究的回顧性數(shù)據(jù)顯示：共307例患者被評(píng)估，在沒(méi)有其它腎毒性危險(xiǎn)因素情況下，應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素的患者，腎毒性發(fā)生率為6.6%,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量萬(wàn)古霉素的患者腎毒性發(fā)生率為２％沒(méi)有其它腎毒性危險(xiǎn)因素的情況下

現(xiàn)有研究提示,萬(wàn)古霉素腎毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的因素如下3：3，A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）基于eGFR的公式法：Cockcraft-Gault公式(140-age)x體重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年齡-0.203x0.74(女性)AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用2005年急性腎損傷的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)RiskInjuryFailureLossESRD短期內(nèi)(1-7天)GFR下降>25%或Scr升高1.5倍持續(xù)24h以上急腎衰不可逆或持續(xù)>4周ESRD>3月UO<0.5/ml/kg/h超過(guò)24h無(wú)尿超過(guò)12hUO<0.5/ml/kg/h超過(guò)12小時(shí)尿量相對(duì)于入量有所減少UO<0.5/ml/kg/h超過(guò)6小時(shí)校正的血肌酐或GFR下降>50%或Scr升高2倍校正的血肌酐或GFR下降>75%或Scr升高3倍或Scr增加>0.5mg/d并超過(guò)4mg/dlAKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用基線的血肌酐值和GFR較難獲得，ADQI推薦使用MDRD公式來(lái)評(píng)估GFR，不適用于AKIBagshawSM,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1203-10OstermannM,etal.CritCareMed2007,35:1837-43研究發(fā)現(xiàn)，血肌酐輕微的變化，即便未達(dá)到Risk分級(jí)，也與死亡率增高密切關(guān)聯(lián)ChertowGM,etal.JASN2005(16):3365–33706h和12h的尿量在回顧性資料中難以獲得，給研究帶來(lái)了困難。而尿量計(jì)算在實(shí)際應(yīng)用中難以得到精確數(shù)據(jù)RicciZKidneyInt2008,73:538-546HosteEA,etalCurrOpinCritCare2006,12:531-537關(guān)于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)議AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）基于SCr的公式法：Cockcraft-Gault公式(140-age)x體重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年齡-0.203x0.74(女性)AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用萬(wàn)古霉素MICcreepVRSA不多見(jiàn)，歐洲細(xì)菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)（EARSS）2008數(shù)據(jù)顯示有9株VISA和2株VRSA。一些監(jiān)測(cè)研究表明，萬(wàn)古霉素MIC增高，逼近敏感高限一些研究表明：hVISA感染相比VSSA，有更多的并發(fā)癥和更差的臨床結(jié)局；而萬(wàn)古霉素MIC的升高與hVISA的出現(xiàn)相關(guān)AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用萬(wàn)古霉素MICcreep不是所有的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)都證實(shí)MICcreep，可能有地域差異BMD和Etest方法結(jié)果有差異，后者更多用于臨床，但其檢測(cè)值相比BMD要高一倍。自動(dòng)檢測(cè)方法也在廣泛使用，但很難精確的檢測(cè)出MIC<2mg/L有研究表明，之前使用過(guò)萬(wàn)古霉素，可能導(dǎo)致菌株對(duì)糖肽類敏感性下降，從而對(duì)達(dá)托霉素敏感性下降A(chǔ)KI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886*一項(xiàng)自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對(duì)6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測(cè)結(jié)果萬(wàn)古霉素對(duì)金葡菌的MIC值呈逐年上升近年來(lái)，萬(wàn)古霉素對(duì)70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用糖肽類藥物與AKI關(guān)系臨床研究顯示：萬(wàn)古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI發(fā)生，且萬(wàn)古霉素發(fā)生率高于替考拉寧7總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%一項(xiàng)由臺(tái)北醫(yī)學(xué)院WAN-CHENSHEN,等人進(jìn)行的研究，目的是根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估萬(wàn)古霉素和替考拉寧的腎毒性．研究納入2003-2008年MRSA菌血癥患者，33例接受萬(wàn)古霉素，157例接受替考拉寧治療．結(jié)果如圖。AKI發(fā)生率%AKI發(fā)生率%7,ShenWCetal.Nephrology(Carlton).2011Nov;16(8):697-703.AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用斯沃?與AKI的關(guān)系斯沃?:治療耐藥G+菌療效卓越,腎臟安

全性突出,

是治療ICU各期AKI及高?；颊?/p>

耐藥G+菌感染的理想選擇

AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用斯沃?腎臟安全性突出斯沃?為全新作用機(jī)制的噁唑烷酮類合成抗菌藥斯沃?在體內(nèi)代謝為腎與非腎雙通道排泄有研究證明：斯沃?在腎功能不全時(shí)的主要PK（藥代動(dòng)力學(xué)）參數(shù)沒(méi)有明顯變化8本研究24位成年人分為4組，均給予單一劑量利奈唑胺600mg,研究其PK參數(shù)的變化情況分組情況為：1組：健康志愿者，無(wú)腎功能損害（CLCR＞80ml/min).組2：中度腎損害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），組3：重度腎損害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4組：維持血液透析的終末期腎病結(jié)果顯示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在腎功能減退患者中沒(méi)有變化；CLR

（腎排泄途徑）

減少，但CLNR(非腎排泄途徑）增加,因此,建議腎功不全患者無(wú)需調(diào)整劑量8.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.AKI新進(jìn)展在糖肽類抗生素選擇中的運(yùn)用有臨床研究顯示：斯沃?治療ICU腎衰感染患者，未出現(xiàn)斯沃?相關(guān)的腎損傷10斯沃?腎臟安全性突出抗菌藥相關(guān)腎損傷發(fā)生率％一項(xiàng)多中心、回顧性對(duì)照性隊(duì)列研究，目的是評(píng)估利奈唑胺和萬(wàn)古霉素對(duì)ICU腎衰患者腎功能的影響。研究對(duì)入住ICU的確診或疑似多重耐藥G+球菌感染的腎衰患者，分別接受利奈唑胺（79例）和萬(wàn)古霉素（68例）治療，其對(duì)ICU腎衰患者腎功能影響的評(píng)估結(jié)果如圖10,