解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》課件

解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》前言231作為百年老藥，國內(nèi)在臨床使用硝酸酯類藥物時仍然存在著不合理或不規(guī)范的現(xiàn)象。在眾多心血管新藥不斷涌現(xiàn)的今天，硝酸酯類藥物治療冠心病心絞痛療效可靠，仍然是心血管治療中使用最為廣泛的藥物。硝酸酯類藥物使用歷史悠久，療效明確、副作用小、價格低廉。硝酸酯類藥物的這些特點，決定了其在治療心血管疾病時處于一線的地位。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》1、硝酸酯的要學特點2、硝酸酯在心血管疾病中的應用建議3、硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機制和預防4、硝酸酯的不良反應、禁忌癥解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》1、硝酸酯的要學特點1.1作用機制硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴張劑，無論內(nèi)皮細胞功能和疾結(jié)構(gòu)是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應。硝酸酯進入血管平滑肌細胞后，通過釋放一氧化氮（NO）刺激鳥甘酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，降低細胞內(nèi)的Ca濃度，導致血管平滑肌舒張。硝酸酯的血管舒張效應呈劑量依賴性，隨劑量遞增，依次擴張靜脈血管、大中動脈和阻力動脈。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的主要作用機制：1）降低心肌耗氧量：擴張靜脈血管減少回心血量，使心臟前負荷和室壁張力下降；擴張外周阻力動脈，使動脈血壓和心臟后負荷下降，兩者均可降低心肌耗氧量。2）擴張冠狀動脈和側(cè)枝循環(huán)血管，使冠狀動脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血液供應。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動脈擴張，可避免“冠狀動脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的主要作用機制：welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience冠狀動脈竊血是冠狀動脈下狹窄后在一定條件下可能發(fā)生的值得注意的問題。當冠狀動脈一個分支發(fā)生狹窄，為滿足機體生命活動需要，其遠端的阻力血管發(fā)生代償性擴張（動用儲備、自動調(diào)節(jié)），以保證正常血流。此時若給予強擴血管藥物或運動負荷增加等，這種刺激將使其它正常的冠狀動脈分支擴張，血流量增加，而發(fā)生粥樣硬化的冠狀動脈分支，其狹窄遠端的阻力血管早已最大擴張，因此，缺血區(qū)的血流不再增加，這樣，非缺血區(qū)的血管阻力低于缺血區(qū)，血液將從缺血區(qū)通過側(cè)枝循環(huán)流入非缺血區(qū)。從現(xiàn)象上看，狹窄遠端心肌的血流仿佛被正常區(qū)所“竊去”，呈“竊血現(xiàn)象”。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的主要作用機制：

3）降低肺血管床壓力和肺毛細血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。4）抗血小板凝集，抗栓，抗增殖，改善冠狀動脈內(nèi)皮功能和主動脈順應性，降低主動脈收縮壓等機制，亦可能在硝酸酯抗缺血可改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》1.2硝酸酯的藥代動力學特點短效的硝酸甘油主要用于終止缺血發(fā)作，長效的硝酸異山梨酯以及5-單硝異山梨酯等主要用于預防缺血發(fā)生，其藥代動力學特點區(qū)別顯著。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的藥代動力學特點1.2.1硝酸甘油：硝酸甘油易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收。----有舌下含片、靜脈制劑、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型舌下含服吸收迅速安全，生物利用度可達80%，約2-3分鐘起效，5分鐘達最大效應，作用持續(xù)20-30分鐘，半衰期僅為數(shù)分鐘?？诜o藥，肝臟的首過清除效應明顯，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝臟被迅速代謝為兩個幾乎沒有活性的中間產(chǎn)物1.2-二硝酸甘油和1.3-二硝酸甘油，經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的藥代動力學特點1.2.1硝酸甘油：硝酸甘油含片有效期較短，須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個月更換一瓶新藥。如舌下黏膜明顯干燥需用水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時應盡可能取坐位，以免加重低血壓反應。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可在用力大便或勞動前5～10分鐘預防性含服。硝酸甘油注射液必須用5%葡糖糖和0.9%氯化鈉稀釋混均后靜點，不能直接靜注，且不能與其他藥混合。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的藥代動力學特點1.2.1硝酸甘油

普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達40%-50%，須增大藥物劑量。靜脈給藥須避光硝酸甘油臨床用于心肌缺血發(fā)作、心力衰竭和肺水腫等治療。但長期大量或連續(xù)使用可導致耐藥，因而須小劑量、間斷給藥。停藥時應逐漸減量，以免因驟然停藥而導致心絞痛反跳等不良后果。藥物過量而導致低血壓時，首先減量或停藥，同時抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時可補充血容量和（或）加用-腎上腺素受體激動劑等。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的藥代動力學特點1.2.2硝酸異山梨酯常用劑型包括口服平片、緩釋片，舌下含片以及靜脈制劑等。口服吸收完全，肝臟的首過清除效應明顯，生物利用度為20%～25%，平片約15～40分鐘起效，作用持續(xù)2～6小時；緩釋片約60分鐘起效，作用可持續(xù)12小時。舌下含服生物利用度約60%，3～5分鐘起效，15分鐘達最大效應，作用持續(xù)1～2小時。硝酸異山梨酯主要的藥理學作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4～5小時，而另一個代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20分鐘、1小時和4小時。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的藥代動力學特點1.2.35-單硝酸異山梨酯口服吸收完全，無肝臟首過清除效應，生物利用度接近100%。平片約30-60分鐘起效，作用持續(xù)3-6小時，緩釋片月60-90分鐘起效，作用可持續(xù)12小時，半衰期為4-5小時。5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應予以摒棄。緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/日口服給藥，可提供10-12小時的硝酸酯低濃度期，即可避免耐藥性的發(fā)生，又可預防反跳性心絞痛，適宜長期應用。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》2、硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.1冠心病2.1.1急性冠狀動脈綜合征硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用原則和方法近似。對無禁忌證的急性缺血患者應立即舌下含服硝酸甘油0.3～0.6mg，每5分鐘重復1次，總量不超過1.5mg。在最初24～48小時內(nèi)，若患者存在進行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.1.1急性冠狀動脈綜合征

靜脈滴注硝酸甘油時，非吸附性輸液器起始劑量5～10μg/min（普通聚氯乙烯輸液器25μg/min），每3～5分鐘以5～10μg/min遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg/min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達到血壓效應。若缺血癥狀或體征無減輕逐漸遞增劑量至如下血壓效應，既往血壓正常者收縮壓不應降至110mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下，高血壓患者，平均動脈壓的下降幅度不應超過25%。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.1.1急性冠狀動脈綜合征連續(xù)靜脈滴注24小時可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時間用藥，應小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應用硝酸酯抗缺血治療的同時，應盡可能加用改善預后的β-受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑抑制劑（ACEI）。當出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應首先停用硝酸酯，為β-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.1.2慢性穩(wěn)定性心絞痛急性發(fā)作時應首選硝酸甘油終止發(fā)作。長期抗缺血治療時，應選β-受體阻滯劑、硝酸酯或鈣通道阻滯劑。β-受體阻滯劑和硝酸酯聯(lián)合應用可相互取長補短；兩者合用較單獨使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.1.3無癥狀性心肌缺血無癥狀性心肌缺血，亦稱隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)而無相應的臨床癥狀。以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時多見。

只要心肌缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應使用β-受體阻滯劑、硝酸酯/鈣通道阻滯劑等進行長期的抗缺血治療。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.1.4在PCI手術(shù)中的應用

在實施冠狀動脈造影或PCI手術(shù)過程中，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油可迅速緩解手術(shù)中的冠狀動脈痙攣，減輕由此導致的心肌缺血。

此種方法還可用于鑒別冠狀動脈狹窄的性質(zhì)，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油后若狹窄迅速明顯減輕或消失，說明狹窄是由導管尖端刺激等引起的冠狀動脈痙攣所致，若狹窄更加嚴重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致，因為硝酸甘油擴張了正常冠狀動脈段后，使原有狹窄顯得更加嚴重。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.2心力衰竭2.1.1急性心力衰竭靜脈滴注硝酸甘油主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛應用的藥物之一。尤其適宜于合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以10-20μg/min作為起始量，最高可增至200μg/min。亦可用硝酸異山梨酯，起始劑量1mg/h，最高達10mg/h。用藥過程中必須持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓和心率。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.2.2慢性心力衰竭

在β-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標準治療基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時反復發(fā)作的心肌缺血。硝酸酯亦可減輕左心室射血分數(shù)正常的心功能不全患者的呼吸困難等癥狀。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯在心血管疾病中的應用建議2.3高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5μg/min起，持續(xù)監(jiān)測血壓，逐漸加量，上限一般為100μg/min，尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者。靜脈滴注硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》3.硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機制和預防方法

硝酸酯的耐藥性是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學和抗缺血效應的迅速減弱乃至消失現(xiàn)象。可分為：假性耐藥，真性耐藥亦稱血管性耐藥和交叉耐藥三類。假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天）連續(xù)使用后，與引起血管結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)。交叉耐藥。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機制和預防方法耐藥性的預防方法1、小劑量、間斷使用靜脈制劑，每日提供8-12小時無藥期。2、每天使用12小時硝酸甘油透皮帖后及時撤除。3、偏心方法口服硝酸酯，保證8-12小時無硝酸酯濃度期或低濃度期。

在無硝酸酯覆蓋的時間段可加用β-受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑等預防心絞痛和血管反跳效應，心絞痛一旦發(fā)生可臨時舌下含服硝酸甘油終止。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》硝酸酯的主要作用機制：welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience反跳效應反跳效應為硝酸酯類藥物長期持續(xù)用藥可出現(xiàn)耐藥性，因此多數(shù)患者采用的是間歇用藥方案，這樣可以避免耐藥的發(fā)生。但是，在用藥的間歇期，因硝酸酯類藥物濃度降到最低水平，患者會反跳性出現(xiàn)心肌缺血加重的癥狀，被稱為“反跳現(xiàn)象”。又因為患者多在白天用藥，夜晚是用藥的間歇期間，零點左右容易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，故又把這種現(xiàn)象稱為“零時效應”。這是一種十分危險的現(xiàn)象。解讀《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的中國專家共識（2010）》4、硝酸酯的不良反應、禁忌癥硝酸酯不良反應硝酸酯的禁忌癥