腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)ppt課件

1、抗血管生成藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的再考量,20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市11980年，WHO評(píng)估傳統(tǒng)細(xì)胞毒性的化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2隨后，實(shí)體瘤療效評(píng)估小組制定用腫瘤大小評(píng)估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)3,1.GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics.2.MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14.3.TherasseP,etal.JNatlCancerIns

2、t.2000Feb2;92(3):205-16.,傳統(tǒng)療效評(píng)估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn),TwomblyR.JNatlCancerInst.2006;98(4):232-4.,iftumorchangeistheonlycriterionusedinphaseIItesting,theneffectiveagentssuchasHerceptin(trastuzumab),Tarceva(erlotinib),andAvastin(bevacizumab)wouldneverhavebeenapprovedbecauseoftheirfairlylowresponserateofabout10%如果

3、腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無(wú)法獲批準(zhǔn),主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,持續(xù)血管生成是腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展的前提，浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵,HanahanD,etal.Cell,2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeV

4、ita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74,增長(zhǎng)因子,療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境vs直接作用于腫瘤細(xì)胞,FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.,現(xiàn)有RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：僅評(píng)價(jià)腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評(píng)價(jià),影像學(xué)評(píng)估：RECISTResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞

5、增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,現(xiàn)有評(píng)價(jià)藥物療效的技術(shù)手段與方法,ChenB,etal.JMedPostgra2011;24(2):196-202.,臨床特殊瘤種現(xiàn)有RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),CHOI標(biāo)準(zhǔn)：來(lái)源及療效評(píng)價(jià)方法,2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評(píng)估伊馬替尼的療效,ChoiH,CharnsangavejC,etal.AmJRoentgenol2004;183:1619-1628.,伊馬替尼評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

6、OSCHOIvs.RECIST,BenjaminRS,etal.JClinOncol2007;25(13):1760-1764；C.D.Blanke,etc.JCOFebruary1,2008vol.26no.4620-625,達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同，獲得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似,MASS標(biāo)準(zhǔn)：晚期腎癌中的抗血管生成療效評(píng)價(jià),MASS=Morphology,Attenuation,Size,Structure,中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)CT),SmithAD,etal.AJR2010;194

7、:1470-1478.,PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無(wú)差異,mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用,LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.,AASLD=美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)；JNCI=國(guó)立癌癥研究所雜志,肝癌mRECIST標(biāo)準(zhǔn),患者不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)實(shí)例,免疫治療腫瘤反應(yīng)模式,WolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Dec1;15(23):7412-20.HoosA.AnnOncol.2012Sep;23Suppl8:viii47-52.,免疫治療藥物Ipilimumab治療晚期黑色素

8、瘤的4種不同的與延長(zhǎng)總生存相關(guān)的反應(yīng)模式,Nivolumab,免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新,WolchokJD,etal.ClinCancerRes2009;15(23):741220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PD的患者，根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)可評(píng)估為ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負(fù)荷減小,瑞格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預(yù)后,治療后有空洞的患者,治療后無(wú)空洞的患者,基線時(shí)(A)與第8周(B)CT結(jié)

9、果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加),2015ESMO,CT形態(tài)學(xué)：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)探索,貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：,ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.,CT形態(tài)學(xué)分級(jí),CT形態(tài)學(xué)療效評(píng)價(jià),初始隊(duì)列（手術(shù)組）n=50，來(lái)自M.D.Anderson癌癥中心結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受一線化療+Bev后行肝切除中位隨訪時(shí)間18個(gè)月(range3-42個(gè)月),驗(yàn)證隊(duì)列（不可切除組）n=82，來(lái)自M.D.Anderson癌癥中心無(wú)法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受化療+Bev

10、治療中位隨訪時(shí)間25個(gè)月(range6-57個(gè)月),分別使用CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST評(píng)估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關(guān)性,貝伐珠單抗mCRC治療不同療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例,ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.,很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對(duì)較少,RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例,RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)

11、價(jià)中的應(yīng)用展望。,腫瘤縮小，OS是否一定獲益？,與疾病穩(wěn)定相比，腫瘤縮小并未帶來(lái)更好的生存獲益,納入100例mRCC患者，給予靶向藥物治療(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、貝伐單抗和帕唑帕尼)，平均隨訪時(shí)間為22月,SeidelC,etal.BrJCancer.2013Dec10;109(12):2998-3004.,時(shí)間（月）,OS%,OS:CR+PRvsSD:36月vs31月，P=0.217,PFS獲益，OS是否一定獲益？,阿西替尼vs.索拉非尼二線治療（AXIS）,索拉非尼400mgBID,阿西替尼起始劑量5mgBID,7mgBID,可耐受增至10mgBID,試驗(yàn)設(shè)計(jì),Rini,etal.

12、Lancet.2011:378;1931-39Rini.Etal.LancetOncol2013;14:552-62,隨機(jī)1:1,主要入組標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌既往接受過(guò)Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他細(xì)胞因子療法ECOG分級(jí)1距離之前系統(tǒng)治療2周,主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性耐受性病情惡化時(shí)間腎特殊癥狀以及HROoL,無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）(IRC評(píng)估),RiniBI,etal.Lancet2011;378:1931-9,生存分析,Rini.Etal.LancetOncol2013;14:552-62,替西羅莫司vs.索拉非尼二線治療mRCC（INTORS

13、ECT）,試驗(yàn)設(shè)計(jì),MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767,主要入組標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性腎癌被證實(shí)疾病進(jìn)展（RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)或臨床進(jìn)展）至少經(jīng)過(guò)舒尼替尼治療一周期，隨機(jī)時(shí)至少一個(gè)可測(cè)量病灶既往未接受除外舒尼替尼的系統(tǒng)治療,隨機(jī),索拉非尼400mgPOQDBID(n=253),替西羅莫司25mgIVQW(n=259),主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):ORROS,舒尼替尼50mgQD4/2方案,n=512,PD,PD,患者分層：-腎切除手術(shù)情況-舒尼替尼治療時(shí)間-MSKCC分級(jí)-RCC組織學(xué)分型,IRC,Inde

14、pendentReviewCommittee.,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(IRC評(píng)估),MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767,總生存期(OS),OS,0,10,20,30,40,50,替西羅莫司,索拉非尼,時(shí)間（月）,P=0.014(twosidedlog-rank),StratifiedHR:1.31,(95%CI:1.05,1.63),12.3,16.6,10.1,14.8,13.6,18.7,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,中位OS,月,95%CI,索拉非尼

15、總體生存期更長(zhǎng)，有4.3個(gè)月的優(yōu)勢(shì),MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767,與OS相比，PFS易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚,1.Availablefrom:/cder/guidance/index.htm2.HotteSJ,etal.CurrOncol.2011Oct;18Suppl2:S11-9.,PFS獲益未必總能代表OS獲益,PFS改善不足以轉(zhuǎn)化為OS獲益，其中SPP對(duì)OS影響較大,1.EbosJM,etal.NatRevClinOncol.2011Mar1;8(4):210-21.2.Zhu

16、angSH,etal.CancerJ.2009;15(5):395-400.,注：SPP:(survivalpostprogression)疾病進(jìn)展后生存期,疾病進(jìn)展后，PFS不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OS,SPP12月，PFS與OS相關(guān)性大,SPP12月，PFS與OS相關(guān)性小,AmirE,etal.EurJCancer.2012Feb;48(3):385-8.,納入26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行回歸分析包括8項(xiàng)結(jié)直腸癌研究、5項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌研究、5項(xiàng)乳腺癌研究、3項(xiàng)頭頸部腫瘤研究以及胰腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤和多發(fā)性骨髓瘤各1項(xiàng)研究,眾多未獲批準(zhǔn)的研究，PFS獲益但OS未必總獲益,未成功完成或終止

17、的III期臨床研究,EbosJM,etal.NatRevClinOncol.2011Mar1;8(4):210-21.,OS是最高級(jí)別的研究終點(diǎn),秦叔逵.中國(guó)處方藥.2009;(09):33-35.Availablefrom:/cder/guidance/index.htm,美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心（NCI）對(duì)于循證級(jí)別的定義,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,液體活檢,？,=,液體活檢通過(guò)外周血/腦脊液/尿液/其

18、它體液中的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息來(lái)診斷評(píng)估腫瘤,病理活檢通過(guò)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織或細(xì)胞來(lái)評(píng)估腫瘤；也可以通過(guò)此進(jìn)一步判定腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息。,基因組學(xué)CTCctDNAmircoRNALNCRNAOthers,傳統(tǒng)的組織細(xì)胞學(xué)檢測(cè),循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）,保留有完整的細(xì)胞形態(tài)；可提供細(xì)胞數(shù)量、遺傳、細(xì)胞生物學(xué)特性等信息；指導(dǎo)預(yù)后。,ctDNA的特點(diǎn)：1.含量低2.片段短（180-200bp）3.半衰期短（2h）4.ctDNA是一種特征性的腫瘤生物標(biāo)記物，并且可以被定性、定量和追蹤。ctDNA的優(yōu)點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定，在細(xì)胞分裂的過(guò)程中，會(huì)不斷產(chǎn)生變異，手術(shù)取得的組織樣本，就好

19、像是抽樣，其結(jié)果并不代表全部的腫瘤細(xì)胞。而ctDNA可來(lái)自于任何裂解的腫瘤細(xì)胞，更能反映出腫瘤細(xì)胞整體的基因變異信息。,循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA),分期：腫瘤發(fā)展階段上，ctDNA含量通常在晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤中較高，而在早期或局限性腫瘤中含量較低，因而早期腫瘤檢出率依賴于更敏感的檢測(cè)技術(shù)。瘤種：在不同類型的腫瘤中，ctDNA水平也存在差異。研究人員發(fā)現(xiàn)，在640例患者中，ctDNA可檢測(cè)超過(guò)75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及頭頸癌。然而，在原發(fā)性腦、腎、前列腺癌和甲狀腺癌的檢測(cè)卻不到50%。,ctDNA檢測(cè)的局限性,CTCs可反應(yīng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能

20、狀態(tài),CancerControl,2015,肺癌化療療效評(píng)估,1210例受試者,肺癌560例,肺部良性疾病350例,其他腫瘤(150例)肝癌30例結(jié)直腸癌30例乳腺癌30例胃癌30例食管癌30例,331例A100例B50例C（21例D)79例D,A:基線CTC檢測(cè)B：術(shù)前術(shù)后CTC監(jiān)測(cè)C：一線含鉑雙藥化療中CTC監(jiān)測(cè)D：基線CTC、CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE檢測(cè),300例A50例D,健康人150例,100例A50例D,150例A,非動(dòng)態(tài)研究肺癌560例A肺部良性疾病350例A健康人150例A,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究非小細(xì)胞肺癌100例B50例C,對(duì)比研究肺癌100例D肺部良性疾病50例D健康人50例D,腫瘤特異性研究其他腫瘤150例A,CytoploRare（FR靶向PCRCTC檢測(cè)）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（1210例,最大樣本量）,化療動(dòng)態(tài)隨訪數(shù)據(jù),第四次化療前，PD患者與SD/PR患者CTC比值*第三次化療后CTC水平/治療前CTC水平1，說(shuō)明治療后CTC水平上升。第三次化療后CTC水平/治療前CTC水平1，說(shuō)明治療后CTC水平下降。,第二次化療前，PD患者與SD/PR患者CTC比值*第一次化療后CTC水平/治療前CTC水平