12藥物化學(xué)第十二章維生素Vitamins

1、,第十二章 維生素Vitamins,人民衛(wèi)生出版社,第十二章 維生素Vitamins,簡 介,維持人類機體正常代謝機能所必需的微量營養(yǎng)物質(zhì)。 人體內(nèi)不能合成或合成量很少，必需由食物中供給。 不是機體組織的原料，也不是能量來源。 主要作用于機體的能量轉(zhuǎn)移和代謝調(diào)節(jié)。,簡 介,絕大多數(shù)是酶的輔酶（Coenzyme）或輔酶的組成部分。 參與多種類型的代謝反應(yīng)。,分類,維生素的種類很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，理化性質(zhì)和生理功能各不相同。 70年代中期的國際會議把確認(rèn)的13種維生素分成兩大類： 根據(jù)溶解性差異分為： 脂溶性維生素 水溶性維生素,第一節(jié) 脂溶性維生素 fat soluble vitamins,第一

2、節(jié) 脂溶性維生素,一、維生素A類,藥理及應(yīng)用: 維持弱光中人視覺，缺乏時出現(xiàn)夜盲癥； 誘導(dǎo)控制上皮組織的分化和生長的作用，缺乏時上皮組織表面干燥、變厚、屏障性能降低，出現(xiàn)干眼癥、牙周溢膿等； 參與類固醇的合成，是骨骼生長、維持睪丸和卵巢的功能、胚胎發(fā)育必需； 還具有抗氧化作用。,天然的VA,維生素A1主要存在于哺乳動物和海水魚中； 維生素A2主要存在于淡水魚中，生物活性為維生素A1的30%40%。,維生素A1 視黃醇,維生素A2 3-去氫視黃醇,維生素A側(cè)鏈上有4個雙鍵，理論上應(yīng)有16個順反異構(gòu)體，由于立體障礙原因，只有少數(shù)障礙較小的異構(gòu)體能存在?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的有6種異構(gòu)體，除維生素A為全反式外，

3、其余5種均為混合型異構(gòu)體。,異維生素Aa 異維生素Ab 新維生素Aa iso-vitamin Aa（9-cis-retinol） iso-vitamin Ab（9，13-di-cis-retinol neo-vitamin Aa（13-cis-retinol）,新維生素Ab 新維生素Ac neo-vitamin Ab（11-cis-retinol） neo-vitamin Ac（11，13-di-cis-retinol）,Vitamin A原Provitamin A,植物中胡蘿卜素存在一類黃色色素，如、-胡蘿卜素，體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成為一分子或兩分子視黃醛，還原為維生素A。 至少有10種胡蘿卜素可轉(zhuǎn)化

4、為Vitamin A。 在人類營養(yǎng)中約2/3的Vitamin A來自-胡蘿卜素，經(jīng)小腸中的15,15-加氧酶作用轉(zhuǎn)化為視黃醇。,-胡蘿卜素,維生素A酸,也稱為維甲酸，與維生素A的藥理作用相似 主要影響骨的生長和上皮組織代謝; 在防癌和抗癌方面有較好的療效，可能是影響癌細(xì)胞的自我更新和增殖與分化平衡，使增殖停止，分化加強使細(xì)胞走向成熟; 我國采用維甲酸在臨床上治療早幼粒細(xì)胞白血病取得良好效果，是目前誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病的首選藥物。 異構(gòu)體13-順式維甲酸(異維甲酸)，用于嚴(yán)重痤瘡，停藥后一般不復(fù)發(fā)。,維生素A酸,維生素A酸 異維生素A酸 all-trans-retinoic acid 13-

5、cis-retinoic acid,用于臨床的retinoic acid類似物還有依曲替酯和依曲替酸,均屬于單芳香基維生素A類結(jié)構(gòu)，etretinate在治療嚴(yán)重銀屑病方面效果較好。維胺酯和維胺酸是我國學(xué)者合成的retinoic acid衍生物，對宮頸、口腔、食管等癌變有很好的預(yù)防效果 .,依曲替酯 依曲替酸 etretinate etretin,維胺酯 維胺酸 viaminate N-(4-hydroxycarbophenyl)-retinamide,維生素A醋酸酯,（全-E型）-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-環(huán)己-1-烯基）-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯 為酯類化合

6、物，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、脂肪和油中，不溶于水。 維生素A醋酸酯的化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于維生素 A。,化學(xué)穩(wěn)定性,易被空氣氧化， 紫外線、加熱或有金屬離子可催化氧化反應(yīng) 貯存于鋁制容器，充氮氣密封置陰涼干燥處保存，也可以溶于含有維生素E的油中，或加入穩(wěn)定性（抗氧化化劑等）。 保存在棕色瓶中， 烯丙醇對酸不穩(wěn)定，生成脫水維生素A。,脫水維生素A,重排維生素A,環(huán)氧化維生素A,環(huán)氧化維生素A,體內(nèi)代謝,11Z型-視黃醛,11Z型視黃醛是構(gòu)成視覺細(xì)胞的感光物質(zhì) 與視蛋白結(jié)合成視紫紅質(zhì)，以維持弱光中人視覺 維生素A缺乏時，視紫紅質(zhì)合成受阻，出現(xiàn)夜盲癥,維生素A的構(gòu)效關(guān)系,二、Vitamin D類,1800年

7、開始已了解兒童佝僂病與日光照射有關(guān)。 1922年，Mccollum發(fā)現(xiàn)在熱魚肝油中通入氧氣仍有抗佝僂病作用，并進一步發(fā)現(xiàn)了在魚肝油中存在對熱穩(wěn)定的而不能被皂化的甾體部分，這種物質(zhì)后來被命名為Vitamin D。 1930年成功分離得到Vitamin D2； 1932年分離得到Vitamin D3并確定結(jié)構(gòu)；1960年全合成成功。 Vitamin D是一類抗佝僂病維生素的總稱，種類很多，目前至少有10種，重要是D2和D3。,Vitamin D的作用,促進小腸黏膜對鈣磷的吸收，促進腎小管對鈣磷的吸收，促進骨代謝，維持血鈣、血磷的平衡； 臨床上常用Vitamin D防治佝僂病、骨軟化癥及老年性骨質(zhì)疏

8、松癥等。 過量可導(dǎo)致維生素D中毒： 引起嘔吐、食欲減退，血液中鈣磷水平升高，嚴(yán)重的導(dǎo)致鈣離子吸收過多，使神經(jīng)系統(tǒng)和心、肝、肺和腎等出現(xiàn)癥狀，停用后可逐漸復(fù)原。,以D2（麥角骨化醇）和D3（膽骨化醇）最重要，其結(jié)構(gòu)十分相似。差別：D2比D3多一個C22烯和C-28甲基。,Vitamin D,維生素D2 （vitamin D2） 維生素D3 （vitamin D3） 麥角骨化醇（ergocalciferol） 膽骨化醇（colecalciferol）,來源,D3主要含于肝、奶、蛋黃中， 以魚肝油含量最豐富。 人體內(nèi)可由膽固醇轉(zhuǎn)變成7-脫氫膽固醇，并儲存于皮下，在日光或紫外線的照射下，后者B環(huán)裂開可

9、轉(zhuǎn)變?yōu)镈3，故7-脫氫膽固醇為D3原。 多曬太陽是預(yù)防Vitamin D缺乏的主要方法之一,Vitamin D3活性形式,1968年Deluca等從生物體內(nèi)分離得到 25-羥基Vitamin D3（骨化二醇）； 1971年又進一步分離得到 1,25-二羥基Vitamin D3（骨化三醇）； Vitamin D3本身在體內(nèi)并無活性， 必須轉(zhuǎn)化為骨化三醇才能有活性。,Vitamin D3的代謝途徑,骨化三醇與靶器官如腸、骨、腎和甲狀旁腺中特異性和高親和力的胞漿受體蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)鈣結(jié)合蛋白的合成，促進Ca2+-ATP酶的活性，進而促進鈣離子的吸收。 同時可控制腎對磷的重吸收，從而維持

10、血漿中磷的水平。 骨化三醇被稱為活性的維生素D3，被認(rèn)為是一種激素，Vit D3則是激素原。,維生素D3和阿法骨化醇,合成法引入1及25-羥基，即合成骨化三醇較難 在兒童及成年人中，肝及腎中的羥化酶的活性是足夠用于轉(zhuǎn)化Vitamin D3為骨化三醇，使用Vitamin D3已滿足要求，且價格明顯低廉。 老年人腎臟中的1-羥化酶活性幾乎喪失，對這類人群來說Vitamin D3作用甚微， 合成阿法骨化醇開發(fā)成功用于臨床。,Vitamin D2,植物油和酵母中含有麥角甾醇，在日光和紫外線照射下，B環(huán)裂開轉(zhuǎn)變?yōu)榭杀蝗梭w吸收的Vitamin D2 麥角甾醇為Vitamin D2原 Vitamin D2、

11、D3對人體有相同的生理功能，體內(nèi)代謝方式也十分相似。 在人體內(nèi)起作用的是1,25-(OH)2-Vit D2/D3,三、維生素E類,苯并二氫吡喃衍生物，與生殖功能有關(guān)的一類維生素的總稱 結(jié)構(gòu)為生育酚和生育三烯酚兩類: 在苯并二氫吡喃衍生物的2位有一個16碳的側(cè)鏈 側(cè)鏈飽和的即為生育酚 側(cè)鏈上有三個雙鍵的為生育三烯酚,2,5,7,8四甲基2(4,8,12-三甲基十三烷基)6苯并二氫吡喃醇醋酸酯 由于苯并二氫吡喃環(huán)上甲基的數(shù)目和位置的不同，生育酚和生育三烯酚又各有四個同類物即、 大多存在于植物中，以麥胚油、花生油、玉米油中含量最為豐富 常以-生育酚代表Vitamin E,維生素E的還原性,-生育醌,

12、o,可作脂溶性藥物的抗氧劑,a-tocopherol acetate在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化成游離a-tocopherol，a-tocopherol進一步代謝為a-生育醌和a-tocopherol二聚物。a-生育醌可被還原成a-生育氫醌或進一步氧化成a-生育酸（a-tocopheryl acid）。,藥理作用與臨床應(yīng)用,與動物的生殖功能有關(guān)，具有抗不育作用。 抗衰老作用 抗氧化作用、對生物膜的保護與穩(wěn)定及調(diào)控作用。 臨床用于習(xí)慣性流產(chǎn)，不孕癥及更年期障礙，進行性肌營養(yǎng)不良，間歇性跛行及動脈粥樣硬化等的防治。此外，可用于延緩衰老。 長期過量服用 可產(chǎn)生眩暈、視力模糊等毒副作用，并可導(dǎo)致血小板聚集及血栓形成

13、。,四、維生素K,是一類具有凝血作用的維生素的總稱。 廣泛存在于綠色植物中，腸道中大腸桿菌可產(chǎn)生。 加速血液凝固，是通過促進肝臟合成凝血酶原所必需的因子。 防治因維生素K缺乏所致的缺血癥如新生兒出血、長期口服抗生素導(dǎo)致的出血癥等。 人體通常情況下不缺乏。,Vit K3,第二節(jié) 水溶性維生素 water soluble vitamins,第二節(jié) 水溶性維生素,主要包括維生素B類和維生素C 維生素B類 維生素B1：缺乏時神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、食欲不振、消化功能不良、心臟功能障礙等。 存在各種代謝物中，如谷物、蔬菜、牛乳、雞蛋等。,B族維生素包括很多化學(xué)結(jié)構(gòu)及生理功能不同的物質(zhì)，歸于同一族的理由

14、是最初從同一來源（如肝、酵母、米糠）中分離得到，在食物中也有相似的分布情況。 B族維生素包括B1（硫胺）、B2（核黃素）、B3（煙酸）、B4（6-氨基嘌呤）、B5（泛酸）、B6（吡多辛）、B7（生物素）、B12（氰鈷胺）、Bc（葉酸）。,一、維生素B類,維生素B2 又稱為核黃素 廣泛存在于植物中，米糠、動物肝臟、蛋黃中含量最為豐富，缺乏時引起唇炎、舌炎、臉部脂溢性皮炎等。 維生素B6 又稱為抗皮炎維生素 動植物中分布廣，谷類外皮中最豐富。 缺乏時嘔吐、中樞神經(jīng)興奮等，臨床上用于放療引起的惡心、妊娠嘔吐等，以癩皮病及其他營養(yǎng)不良的輔助治療。 葉酸類：維生素BC，維生素M 治療巨幼紅細(xì)胞貧血、血小

15、板減少等。,維生素B1,早在1880年，俄國科學(xué)家魯寧就發(fā)現(xiàn)米糠、麥麩和酵母中含有與人體糖代謝有密切關(guān)系的物質(zhì)，1896年荷蘭的愛杰克曼進一步證明此物質(zhì)的存在，并將其命名為維生素B1（vitamin B1又稱硫胺thiamine），到1926年才從米糠分離到純品，1935年確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，1936年威廉斯進行人工合成。,硫胺（維生素B1） thiamine（vitamin B1）,1952年發(fā)現(xiàn)硫胺與大蒜中揮發(fā)性物質(zhì)大蒜素allicin，(CH2=CHCH2S)2O反應(yīng)得優(yōu)硫胺（丙硫硫胺，prosultiamine），由水溶性變成脂溶性，仍具有維生素B1作用，prosultiamine與vit

16、amin B1相比，只是S與C2之間鍵打開，其他結(jié)構(gòu)并未觸動，prosultiamine易透過生物膜，在腸壁吸收更快，血液和組織中硫胺濃度較高，較維生素B1作用更持久。 由此啟發(fā)人們合成硫胺的二硫衍生物，如呋喃硫胺（fursultiamine）、辛硫胺（octotiamine）、雙脂硫胺（cetotiamine）和二磷硫胺（thiamine phosphoric acid ester phosphate salt），這些衍生物在體內(nèi)均變?yōu)榱虬范鹱饔谩?硫胺（維生素B1） 優(yōu)硫胺 呋喃硫胺 thiamine（vitamin B1） prosultiamine fursultiamine,辛硫胺

17、 雙脂硫胺 二磷硫胺 octotiamine cetotiamine thiamine phosphoric acid ester phosphate salt,化學(xué)名:氯化-4-甲基-3（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羥乙基）噻唑zaozi003鹽酸鹽 3-（4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl）methyl-5-（2-hydroxyethyl）-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride）,維生素B1,本品在堿性溶液中迅速分解。與空氣中的氧接觸或在堿性溶液中被鐵氰化鉀氧化，生成具有熒光的硫色素（硫胺

18、熒），即失去效用。遇光或與銅、鐵、錳等金屬離子接觸，均能加速氧化作用。硫色素溶于異丁醇中，呈藍(lán)色熒光，加酸成酸性，熒光消失，堿化后熒光又顯現(xiàn)。,在氫氧化鈉存在下得到2-羥基-4-噻唑啉后自動開環(huán)，生成相應(yīng)的巰基和甲酰胺衍生物，在空氣中進一步迅速發(fā)生自動氧化，轉(zhuǎn)變?yōu)槎蚧衔铩?本品水溶液在pH 56時，與亞硫酸氫鈉作用發(fā)生分解反應(yīng)，故不能用亞硫酸氫鈉作抗氧劑,thiamine hydrochloride被體內(nèi)吸收后，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘牧虬方沽姿狨ィ╰hiamine pyrophosphate，TPP），它是脫羧酶的輔酶并參與體內(nèi)代謝,維生素B2,維生素B2（vitamin B2，又稱核黃素，

19、riboflavine）是一種與機體氧化、還原過程有關(guān)的物質(zhì)，它主要是有傳遞氫原子或電子的功能。維生素B2分布較廣，青菜、蛋、乳、肝臟中含量較多，現(xiàn)可用微生物合成或化學(xué)合成方法制取。 核黃素在體內(nèi)經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)化為黃素單核苷酸（FMN）和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）才有生物活性。缺乏維生素B2可引起唇炎、舌炎、臉部皮脂溢、結(jié)膜炎、怕光等。,維生素B2 黃素單核苷酸 vitamin B22 flavin mononucleotide,黃素腺嘌呤二核苷酸 月桂酸核黃素酯 flavin adenine dinucleotide riboflavin laurate,化學(xué)名: 7，8-二甲基-10-（D-

20、核糖型-2，3，4，5-四羥基戊基）異咯嗪 （7，8-dimethyl-10-（D-ribo-2，3，4，5-tetrahydroxypentyl）isoal loxazine）。又名核黃素（riboflavine）。,維生素B2,本品對光線極不穩(wěn)定，分解速度隨溫度升高和pH變化而加速。在堿性溶液中分解為感光黃素（光化黃），但在酸性或中性溶液中則分解為光化色素（藍(lán)色熒光素）。此外，在酸性或堿性溶液中還生成微量的核黃素-10-乙酸。,感光黃素 光化色素 核黃素-10-乙酸,維生素B6,維生素B6廣泛存在于肝、魚類、肉類、谷物、蔬菜等動植物中，是具有輔酶作用的一類維生素，臨床上可于治療妊娠嘔吐、放

21、射性嘔吐、異煙肼中毒、脂溢性皮炎及粗糙病等。維生素B66包括吡多辛（pyridoxine）、吡多醛（pyridoxal）、吡多胺（pyridoxamine），最早分離出來的是pyridoxine，因此將其作為維生素B6代表，臨床用其鹽酸鹽。,吡多辛 吡多醛 吡多胺 pyridoxine pyridoxal pyridoxamine,維生素B12,維生素B12（vitamin B12）又名氰鈷胺，是由苯并咪唑核苷酸與考啉（corrin）環(huán)系形成的鈷內(nèi)絡(luò)鹽，vitamin B12主要存在于肝、蛋、乳及細(xì)菌發(fā)酵液中，因其在脂質(zhì)及糖代謝中起重要作用，并能促進骨髓造血功能，臨床可用于治療惡性貧血、巨幼紅

22、細(xì)胞性貧血及坐骨神經(jīng)通、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)炎等。,維生素B12,純的vitamin B12為暗紅色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，其分子結(jié)構(gòu)中含有四個氫化吡咯環(huán)，鈷原子與四個吡咯環(huán)上氮原子絡(luò)合，其中一個共價，三個配價，亦與氰基共價結(jié)合，吡絡(luò)環(huán)上取代基多為甲基、乙酰胺基或丙酰胺基；核苷酸部分是由苯并咪唑3位上的N原子以苷的形式與核糖相連，后者又與磷酸結(jié)合成酯。,其他B族維生素,煙酸（nicotic acid，維生素B3）及其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物煙酰胺（維生素PP，nicotinamide）均促進細(xì)胞新陳代謝，臨床上多用于防治粗糙病，nicotic acid還有擴展血管和降低血脂的作用，而nicotinamide并無

23、此類作用。,煙酸 煙酰胺 生物素 nicotic acid nicotinamide biotin,維生素B4（vitamin B4）又稱6-氨基嘌呤（6-aminopurine）或腺嘌呤（adenine），具有刺激白細(xì)胞增生的作用，可用于各種原因引起的白細(xì)胞減少癥。維生素B5（vitamin B5）是泛酸的鈣鹽，用其右旋體，左旋體無效，故稱右旋泛酸鈣（dextro calcium pantothenate）。vitamin B5為輔酶A的組成成分，它對蛋白質(zhì)、脂肪和糖類的代謝起著重要的作用，可用于維生素B缺乏引起的疾病及周圍神經(jīng)炎，現(xiàn)多作為營養(yǎng)輔助藥。,維生素B4 維生素B5 vitamin

24、 B4 vitamin B5,維生素Bc（vitamin Bc）又名葉酸（folic acid）或維生素M（vitamin M），1941年Williams從菠菜中提取出純品，1948年Waller等確定其結(jié)構(gòu)，進行全合成。vitamin Bc是蝶啶（pteridine）衍生物，主要參與體內(nèi)氨基酸及核酸的合成，與vitamin B12一起促進紅細(xì)胞的生成。,二、維生素C,抗壞血酸 Ascorbic Acid L-(+)-蘇糖型2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內(nèi)酯,發(fā)現(xiàn),1932年King 和Wangh分離出純結(jié)晶 M.P. 190-192 具有烯二醇結(jié)構(gòu)，顯酸性 1933年確定其結(jié)構(gòu)并合成,結(jié)構(gòu)特點,含六個碳原子的多羥基化合物; 兩個手性碳，4個光學(xué)異構(gòu)體; L-(+)抗壞血酸的活性最高; D-(-)-異抗壞血酸的活性僅為1/20; D-(-)-抗壞血酸和L-(+)-異抗壞血酸幾乎無效。,穩(wěn)定性,本品干燥固體較穩(wěn)定，但遇光及濕氣，色漸變黃。 故應(yīng)避光、密閉保存。,互變異構(gòu),在水溶液中可發(fā)生互變異構(gòu) 主要以烯醇式存在 兩種酮式異構(gòu)體中，2-氧代物較3-氧代物穩(wěn)定，能分離出來，3-氧代物極不穩(wěn)定，易變成烯醇式結(jié)構(gòu),2-氧代物 烯醇式 3-氧代物,酸性,有聯(lián)二烯醇的結(jié)構(gòu) 由于兩個烯醇羥基極易游離，釋放出H+ 水溶液顯酸性 pKa = 4.2, 11.6,酸性比較,C-2上