抗高血壓藥的臨床應用

1、抗高血壓藥的臨床應用,第1節(jié) 高血壓概述,一、高血壓的現(xiàn)狀與流行趨勢 二、高血壓的定義與診斷 三、高血壓心血管危險性分層 四、抗高血壓藥物的分類及治療目標,一、高血壓的現(xiàn)狀與流行趨勢,國外高血壓病的流行趨勢 歐美成人（3564歲）高血壓患病率在20以上，美國男性高血壓患病率為23.5，芬蘭高達45.3，日本人高血壓患病率約為25，其腦卒中發(fā)病率及死亡率也較高。 近年加強高血壓等危險因素防治，使腦卒中、冠心病事件病死率明顯下降。,我國高血壓現(xiàn)狀,患 病 率 高 超 過 1.6 億,增 長 趨 勢 高,危 害 性 高,知 曉 率 低,治 療 率 低,控 制 率 低,三高,三低,二、高血壓的定義與診

2、斷,高血壓：以體循環(huán)動脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，在未服用抗高血壓藥的情況下，成人SBP140mmHg和（或）DBP 90mmHg即診斷為高血壓?？煞譃樵l(fā)性和繼發(fā)性。 原發(fā)性高血壓：高血壓病因不明，占高血壓患者的95以上，長期高血壓可影響重要臟器（心、腦、腎）功能，是多種心血管疾病的危險因素。 繼發(fā)性高血壓：部分患者（510），血壓升高是某些疾病的臨床表現(xiàn)，本身有明確而獨立的病因。,定義,血壓水平的定義和分類（2005）,三、高血壓心血管危險性分層,分層依據(jù) 心血管疾病的危險因素 靶器官損害(TOD) 心、腦、腎、血管并發(fā)癥（ACC）,SBP和DBP的水平（1-3級） 男性55歲, 女性

3、65歲 吸煙 血脂異常 TC5.7mmol/L(220mg/dl) 或LDLC 3.3mmol/L(130mg/dl) 或HDLC 17,高血壓患者臨床評價,評價血壓水平 排除或診斷繼發(fā)性病因 評價靶器官損害及其嚴重程度 評價其它心血管危險因素和影響預后與治療的臨床病癥,中國高血壓防治指南編寫專家組,第2節(jié) 高血壓的治療,一、高血壓治療的意義 二、治療目標 三、治療策略 四、治療方法,高血壓對靶器官的損害,DBP75 75- 80- 85- 90- 95- 100- 105- 110-,人數(shù)(%) 21 20 21 11 13 5 4 2 3,RR,中國3564歲隊列人群31728人 （199

4、2-2002） 基線血壓(mmHg)與10年總心血管事件 發(fā)病的相對危險（RR）,收縮壓與舒張壓水平均與 心腦血管事件密切相關,Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4 Health Technology Assessment 2003; Vol. 7: No. 31,收縮壓與心腦血管事件的關系,舒張壓與心腦血管事件的關系,卒中事件,缺血性心臟事件,二、治療目標,大力降低所有高血壓病人的收縮壓及舒張壓,最大限度地降低遠期心血管死亡率及罹患率的總危險。 治療所有可逆的危險因子，包括吸煙、脂質異常或糖尿?。煌咨浦委熗瑫r存在的臨床情況。,降低缺血性心臟病死亡率7%,降低卒

5、中死亡率10%,SBP平均降低2 mmHg,SBP：收縮壓；IHD：缺血性心臟病 Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913.,薈萃分析： 61個前瞻性觀察研究 1 000 000名成人 12 700 000患者-年,微小的血壓差異帶來較大的心血管獲益 SBP降低2 mmHg，心腦血管風險降低10%,降壓治療的益處 SBP每降低1012mmHg或DBP每降低5-6mmHg,Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34,-60,-5

6、0,-40,-30,-20,-10,0,-52,-38,-21,-16,致死/非致死性 卒中,心衰,CVD 死亡,致死/非致死性 心血管事件,風險降低（）,數(shù)據(jù)來自19651985年期間，17個大型隨機對照臨床試驗，47000多例高血壓患者，經(jīng)過35年治療,指南明確指出：降壓是治療獲益的根本,降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身 控制血壓和降低危險同樣重要 2007年ESC/ESH高血壓防治指南,降壓治療的收益主要來自降壓本身 2005年中國高血壓防治指南,與降壓帶來的保護益處相比較，降壓外的治療益處相當?shù)男。▋H占5%-10%）。,三、治療策略,高?；蚝芨呶２∪耍毫⒓撮_始藥物治療 中危病人：隨訪

7、監(jiān)測3 - 6個月，如 血壓仍高開始藥物治療 低危病人：隨訪監(jiān)測 6-12個月，如 血壓仍高，開始藥物治療 所有患者都應采用非藥物治療措施,四、治療方法,改變生活方式,未達到目標血壓 （140/90mmHg，糖尿病或腎病130/80mmHg）,初始藥物治療,無強適應證,有強適應證,根據(jù)強適應證選擇藥物,1級高血壓,2級以上的高血壓,改善生活方式,改變生活方式治療高血壓,改變 建 議 SBP降低（mmHg）,膳食限鹽 每日平均食鹽量6g 28,減輕體重 保持正常體重（BMI2024） 520/10Kg,戒煙限酒 男性每日飲酒1兩 24,DASH飲食 富含水果蔬菜以及低飽酸 814 總脂肪含量少,

8、體力活動 快步走每天30min 49,心理平衡 減輕精神壓力 重要,降低血壓，提高藥物療效，降低心血管危險,2005中國高血壓指南,2003 JNC7 ,四、治療方法,改變生活方式,未達到目標血壓 （100mmHg,初始藥物治療,無強適應證,有強適應證,多數(shù)需2種藥物聯(lián)用 CCB+ACEI/ARB CCB+阻滯劑 CCB+利尿劑 利尿劑+ACEI/ARB,根據(jù)強適應證選 擇合適的降壓藥,強適應證時降壓藥選擇（JNC 7）,二、聯(lián)合用藥(高血壓治療的一個重要原則) 高血壓的病因復雜，近年強調不同作用機制的抗高血壓藥物聯(lián)合用藥的重要性和價值。,1.增強療效 單一用藥，有效率(DBP90mmHg)僅

9、為40%-60%。 為了增強療效，聯(lián)合用藥比單純增大單個藥的劑量更合適。因不同類別藥產(chǎn)生不同的藥理作用，它們降壓作用相加（或協(xié)同），可減少體內平衡代償對血壓下降的限制。 另長期單用一種藥，有效率往往降低，故也需聯(lián)合用藥。,單藥達標率一般不超過50%,ASCOT研究：僅有15%和9%的高血壓患者在接受單一CCB或受體阻滯劑后達標。 ALLHAT研究起始為單藥治療，1年隨訪時各組血壓達標率僅為42%60%，4年隨訪時單藥治療者僅為36%，2種藥物者為35.2%，3種藥物者為27.3%，其血壓達標率提高至5469%。,HOT研究：目標血壓大多數(shù)能夠逐步達到，但多數(shù)需要聯(lián)合用藥,單藥治療的血壓水平,-

10、 10,- 20,mmHg,10的法則（Rule of TENS）,每加用一種藥物可使SBP降低10mmHg,加用1種藥物,加用2種藥物,3.降低不良反應 聯(lián)合治療時，各藥劑量減少，因此也減少了各藥的副作用。 例如利尿劑和ACEI合用，利尿劑、- 受體阻斷劑及血管擴張劑合用等。 4.提高效益費用比,聯(lián)合治療的原則,選擇藥動學和藥效學可以互補的藥物 小劑量開始 同類或降壓原理相近的藥物，一般不宜合用 聯(lián)合治療應較單藥治療提高療效 保護靶器官，避免不良反應 長效和長效藥物聯(lián)合應用 簡化治療方法，盡可能降低費用,HOT（Hypertension Optimal Treatment） 研究的五步治療方

11、案,第一步 5mg波依定 第二步 5mg波依定+小劑量-阻滯劑或ACEI 第三步 10mg波依定+小劑量-阻滯劑或ACEI 第四步 10mg波依定+大劑量-阻滯劑或ACEI 第五步 10mg波依定+大劑量-阻滯劑或ACEI +小劑量利尿劑或其他藥物,LIFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study） 的四步方案,第一步 氯沙坦50mg或阿替洛爾50mg 第二步 氯沙坦或阿替洛爾50mg+HCTZ 12.5mg 第三步 氯沙坦或阿替洛爾100mg+HCTZ 12.5mg 第四步 氯沙坦或阿替洛爾100m

12、g+HCTZ 12.525mg+其他降壓藥,INSIGHT（International Nifedipine once-daily Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment） 試驗的五步方案,第一步 硝苯地平控釋片（拜新同）30mg 第二步 拜新同60mg 第三步 拜新同60mg+阿替洛爾25mg或依那普利5mg 第四步 拜新同60mg+阿替洛爾50mg或依那普利10mg 第五步 拜新同60mg+阿替洛爾50mg或依那普利 10mg+其他降壓藥,Journal of Hypertension 2003; 21:1011-105

13、3.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,阻滯劑,阻滯劑,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2007,ACEI,利尿劑,鈣通道阻滯劑,阻滯劑,ARB,ACEI,利尿劑,鈣通道阻滯劑,阻滯劑,ARB,2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南： 合理聯(lián)用選擇變少，組合更加優(yōu)化,三、平穩(wěn)降壓、持之以恒 是抗高血壓治療中的一個重要目標,高血壓的產(chǎn)生受諸多因素影響，目前對其的治療均為對癥治療。故一般需終身服藥。 流行病學資料顯示：當舒張壓水平在70110mmHg間波動時，與血壓和冠心病相關的發(fā)病率和

14、死亡率將會明顯升高。血壓波動愈大，其靶器官損害愈嚴重（心肌肥厚、血管重構、腎損傷等）。,四、保護靶器官,預防腦卒中 CCB預防腦卒中最突出 （ASCOT/FEVER） ARB亦具有降壓外血管保護作用 （LIFE/MOSES） 逆轉左室肥厚 ACEI與ARB逆轉左室肥厚作用顯著 （ LIFE ）,四、保護靶器官,延緩或減輕腎臟病變與糖尿病腎病 ACE與ARB：降低蛋白尿，減少EARD或死亡 尤其適合糖尿病伴微量蛋白尿 （MARVAL、RENAAL） 冠心病 ACE與ARB：顯著降低心血管事件的聯(lián)合終點 （HOPE、EUROPA、VALIANT、OPTIMAAL）,五、綜合治療，控制危險因素,需對

15、多種心血管疾病危險因素進行全面干預，綜合控制各種危險因素，減少高血壓相關的心血管不良事件,主要的降壓藥物 利尿劑（Diuretics） 受體阻滯劑（-Blocker） 鈣離子拮抗劑(CCB) 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI） 血管緊張素拮抗劑（ARB） 受體阻滯劑（ -Blocker）,利尿劑(Diuretics),利尿劑常用于原發(fā)性高血壓，噻嗪類作為基礎降壓藥應用最廣 利尿作用強的利尿劑，并不表明其降壓作用更強，例如利尿酸鈉利尿作用強于噻嗪類，但降壓作用并不更顯著，因其降壓作用并非單純利尿的結果。,噻嗪類 (Thiazides) 代表藥氫氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)

16、 【機制】 1.早期：通過利尿排鈉而導致血漿容量及心排血量減少。 2.長期：血容量及心排血量恢復正常而仍有降壓作用，可能是通過減少血管壁的水、鈉含量,導致血管擴張，減少外周血管阻力。,【臨床應用與評價】 1.小劑量氫氯噻嗪（6.2512.5 mg/d）即可取得滿意的降壓作用，為大多數(shù)老年患者的初始劑量，獲平穩(wěn)降壓作用。 2.盡量不用大劑量，如降壓不夠理想，加用其他抗高血壓藥，可增強療效或降低不良反應。長期單獨應用，應與保鉀劑合用。 3.與利尿劑聯(lián)用有效的藥物 利尿劑 CCB 利尿劑ACEI或ARB,【優(yōu)點】 作用溫和（2-4W）、確切和持久，能減輕其他降壓藥的水鈉潴留，不易產(chǎn)生耐受性，價廉，長

17、期應用可降低心血管發(fā)病率和死亡率。 【不良反應】 1. 可產(chǎn)生代謝性不良反應 電解質：如低血氯性堿中毒、低血鉀、低血鎂、低血鈉及高血鈣、高尿酸血癥 糖耐量：急劇降低 血脂：TC、TG增高及HDL25mg/d，對糖耐量與血脂代謝影響較小,2. 肝病和正在接受洋地黃治療的患者慎用，以免發(fā)生低血鉀 3.糖尿病、痛風、腎功能低下患者禁用 4.嚴重腎功衰(腎小球濾過率60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反應或不利于高血壓的治療（增加死亡率）。 一般長效或改良劑型的鈣拮抗藥，治療高血壓仍是有效和安全的藥物。,CCB應用于高血壓治療的重要臨床試驗,血管緊張素原,血管緊張素 I,血管緊張素 II,AC

18、E,緩激肽,無活性的激肽,AT1,AT2, 血管收縮 醛固酮分泌 兒茶酚胺釋放 增殖 肥厚,血管擴張 抑制細胞生長 細胞分化 損傷反應 凋亡 BK (?), BP,X,ARB,腎素,胰蛋白酶，組織蛋白酶 G, 糜蛋白酶,RAAS系統(tǒng)和藥物作用機制,含巰基的ACEI 卡托普利 (Captopril) 不含巰基的ACEI 依那普利 (Enalapril)于體內水解為依那普利拉而發(fā)揮抑制血管緊張素轉化酶作用，比卡托普利強10倍,且更持久。 另有培哚普利、西拉普利、雷米普利等,血管緊張素轉化酶抑制劑 (ACEI),常用的ACEI價格表,【臨床應用】 對絕大多數(shù)輕、中度高血壓有效，特別對正常腎素型及高腎

19、素型高血壓療效更佳 【優(yōu)點】 1.降壓譜較廣，除低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對其他類型或病因的高血壓都有效 2.能逆轉高血壓左室肥厚和抑制血管平滑肌的“構形重構”，在各類抗高血壓藥物中其作用明顯 3.能推遲或防止糖尿病性腎病的進展，減少尿蛋白或改善腎功能，改善胰島素耐受者對胰島素的敏感性 4.無中樞不良反應，無水鈉潴留作用，不干擾交感神經(jīng)反射功能，不致直立性低血壓，連續(xù)長期用藥（如1-2年）不產(chǎn)生耐受性， 停藥無反跳現(xiàn)象,【不良反應】 1. 出現(xiàn)頻繁的干咳，發(fā)生率為15%30其作用機制可能與緩激肽、P物質或前列腺素等在肺內的積聚有關。 2.皮疹呈斑丘疹樣，發(fā)生率1314%。亦見味覺異

20、?；騿适ВＫ幒蠹纯苫謴?。,3.禁用于雙側腎動脈狹窄患者，因腎動脈狹窄患者依靠Ang收縮腎出球小動脈而保持腎小球的濾過率?？ㄍ衅绽种艫ng的產(chǎn)生，取消了這一適應性自動調節(jié)機制，可致腎功能衰竭。 4.補鉀或與保鉀利尿劑并用時應注意血清鉀的升高 5.神經(jīng)源性水腫,【臨床評價】,目前還無足夠證據(jù)表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI對高危病人效果更好 ACEI能預防或逆轉腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進程，改善患者的預后,大型臨床試驗結果,Progress,HOPE,CAPPP,ALLHAT,培哚普利預防 卒中再發(fā) 有良好療效,雷米

21、普利 可以預防 心血管疾病事件,ACEI 能有效降低 心力衰竭患者的 病殘率和病死率,賴諾普利 10mg40mg/day 在治療CHF、聯(lián)合CVD 、 Stroke方面不如利尿劑,ACEI對冠心病的療效：HOPE、EUROPA、PEACE,CV 死亡， 非致命性MI或卒中,CV 死亡， 非致命性MI或心臟復蘇,CV 死亡， 非致命性MI或冠狀動脈重建術,（RRR=相對危險降低）,0,10,20,RRR,HOPE P0.0004 22%,EUROPA P=0.0003 20%,PEACE P=0.43 4%,ACEI,Gilles R Dagenais. et al. Lancet. 2006;

22、 368: 58188.,血管緊張素II受體拮抗劑(ARB),【臨床應用】 進食不影響其生物利用度。老年、腎功衰或血液透析患者均應調整給藥劑量 【不良反應】 可產(chǎn)生ACEI抑制A所致的副作用，如低血壓、禁用于雙側腎動脈狹窄患者；補鉀或與保鉀利尿劑并用時應注意血清鉀的升高,血管緊張素受體拮抗劑(ARB),1.可有效降壓，減少心血管事件和死亡率，降低卒中，降低新發(fā)糖尿病LIFE研究 2.ACEI vs ARB ARB在降低終點事件方面與ACEI相當，但耐受性顯著優(yōu)于 ACEI。 VALIANT研究、ONTARGET研究 3.ACEI+ARB vs ACEI ACEI+ARB的組合不僅在終點事件方面

23、沒有優(yōu)于單用ACEI，而且會有更多的副作用發(fā)生ONTARGET研究,【臨床評價】,*其它抗高血壓藥包括 ACEI, AII 拮抗劑, 受體阻滯劑. Dahlf B et al Am J Hypertens 1997;10:705713.,日 14,日 7,日 1,月 1,月 2,月 4,月 6,年 1,年 1.5,年 2,年 2.5,年 3,年 3.5,年 4,年 5,逐步加藥至達目標血壓: 140 / 90 mmHg,安慰劑,氯沙坦 50 mg,阿替洛爾 50 mg,氯沙坦 50 mg + HCTZ 12.5 mg,氯沙坦 100 mg + HCTZ 12.5 mg,氯沙坦 100 mg +

24、 HCTZ 12.5-25 mg + 其它*,阿替洛爾 l 50 mg + HCTZ 12.5 mg,阿替洛爾 100 mg + HCTZ 12.5 mg,阿替洛爾 100 mg + HCTZ 12.5-25 mg + 其它*,LIFE （氯沙坦治療高血壓使終點減少的研究）,與以阿替洛爾為基礎的治療相比，以氯沙坦為基礎的抗高血壓治療具有以下優(yōu)點: 使心血管發(fā)病率和死亡率降低 (13%) 使卒中風險降低 (25%) 使新發(fā)糖尿病降低 (25%),LIFE試驗結論,纈沙坦與證實劑量的卡托普利可同樣有效地降低下列事件的發(fā)生危險: 死亡、心血管死亡 非致死性心肌梗死、心衰住院 纈沙坦與證實劑量的卡托普

25、利聯(lián)合用藥未能進一步降低死亡率,同時可能增加不良反應。 臨床意義: VALIANT研究首次證實，ARB(纈沙坦)對心肌梗死后高?；颊叩闹委熥饔门cACEI相當，且耐受性顯著優(yōu)于 ACEI。,VALIANT研究總結 （針對合并心力衰竭和/或左室功能障礙的心肌梗死患者）,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,ONTARGET：The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,希望回答問

26、題： 是否替米沙坦（ARB）不劣于雷米普利（ACEI） 是否ACEI+ARB優(yōu)于ACEI 終點事件： 心血管死亡, MI，卒中, 或心衰住院 設計： 隨機、雙盲、雙模擬733個中心，40個國家參加 入組n=29019，最終完成研究n=25620， 隨訪56個月,ONTARGET: 終點事件,ONTARGET: 終止試驗原因,結論：ACEI vs ARB,在終點事件上，替米沙坦不劣于雷米普利 在副作用方面，替米沙坦優(yōu)于雷米普利 更少的咳嗽和血管性水腫 雖然有多輕微低血壓發(fā)生，但并沒有比雷米普利更多的嚴重性低血壓發(fā)生，比如暈厥,“對于無心衰的心血管病或者高危糖尿病患者, 替米沙坦可等效替代雷米普利

27、,” 而且 “如何選擇取決于病人和醫(yī)生的傾向性以及不良反應的個體易感性.”,結論：ACEI+ARB vs ACEI,ACEI+ARB的組合不僅在終點事件方面沒有優(yōu)于單用ACEI，而且會有更多的副作用發(fā)生 ACEI+ARB雙阻斷RAAS不是可以廣泛采用的降壓聯(lián)合治療方案,“與單用雷米普利相比，2藥全劑量合用對該類病人并無額外益處（甚至有害）,”合用盡管能更顯著降血壓但并未見到更多的獲益令人“困惑.”,幾種特殊情況的降壓處理,一、高血壓危象 二、高血壓合并糖尿病 三、兒童與青少年高血壓 四、妊高征 五、老年人高血壓,一、高血壓危象,一系列需要快速降低動脈血壓治療的臨床緊急情況 高血壓危急癥 高血壓已危及或已進行性損害終末臟器功能而必須立即（60min內）將血壓降低到安全范圍 高血壓亞急癥 短期內動脈血壓200/130mmHg，但無明顯臨床癥狀加劇、無靶器官損害的證據(jù)或原有慢性器官損害未見明顯加重，可以在短時期（2448h）內口服降壓藥將血壓降低到相對安全的水平。,高血壓危象處理,現(xiàn)場處理 送醫(yī)院前：穩(wěn)定情緒，適當使用鎮(zhèn)靜藥（安定），舌下含服降壓藥（心痛定、硝酸甘油、卡托普利） 醫(yī)院內處理 高血壓危急癥 靜脈制劑，30-60min內降低到一個