心源性卒中的診斷和預防

1、心源性卒中的診斷及預防,CISS,前言：缺血性卒中的病因學分型,早期及遠期預后更差 急性期干預措施：基本一致 二級預防措施不同 本節(jié)只探討診斷和預防,心源性卒中(Cardiogenic Stroke)：心源性缺血性卒中，特指心臟本身栓子脫落、或經過心臟的栓子 心源性栓子（cardiac sources of emboli）導致的心源性腦栓塞（cardioembolism, or Cardiogenic Brain Embolism, CE）。 流域性梗死； 分水嶺梗死：CO下降，微小栓子 心源性栓子不僅致心源性卒中（含小卒中），也可僅致TIA 既往多習慣將主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊脫落導致的栓塞

2、 （主動脈源性腦栓塞，Aortogenic brain embolism）作為心源性卒中的一部分，CISS將其納入大動脈粥樣硬化性腦梗死范疇,前言：心源性卒中及相關概念,徐安定, 等. 心源性腦梗死的診斷策略,中國神經與精神疾病雜志,2011,37(1):2-5,診斷率還遠遠低于實際發(fā)病率 漏診原因： 對心源性腦卒中缺乏足夠的認識與重視 導致心源性卒中的原因眾多，有時不借助于一些特殊的檢查容易被漏診或誤診。 最為重要的漏診：陣發(fā)性AF，占10%或更高。 診斷依賴于直接發(fā)現心源性栓子栓塞證據，但更為重要的是依賴于發(fā)現CE的病因（高危因素）的證據,一、心源性卒中的診斷,徐安定, 等. 心源性腦梗死

3、的診斷策略,中國神經與精神疾病雜志,2011,37(1):2-5,1.1 心源性卒中的病因,持續(xù)性或陣發(fā)性房顫/房撲（無論是否有左房血栓或自發(fā)性回聲增強) 二尖瓣狹窄 人工心臟瓣膜 四周內心肌梗死 左心附壁血栓 左心室室壁瘤 病態(tài)竇房結綜合癥,肯定的病因,擴張性心肌病； 射血分數35%) 僅病史提示的心肌梗死或心悸合并多發(fā)腦梗死（雙側前循環(huán)或前后循環(huán)同時受累） 腹部CT/MRI或尸檢發(fā)現系統(tǒng)性栓塞表現（如腎、脾、腸系膜栓塞）或下肢動脈栓塞,Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, et al. New approach to stroke subtypin

4、g: The A-S-C-O (Phenotypic) classification of stroke. Cerebrovasc Dis, 2009,27:502508,1.1 心源性卒中的病因,可能的病因,單純PFO 單純房間隔瘤 瓣膜股 二尖瓣環(huán)狀鈣化 主動脈瓣鈣化 左室非心尖運動障礙 厚度2倍，谷草、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶大于3倍，異常腎功能：慢性透析、腎移植、血肌酐200mmol/l；S:卒中病史：特別是腔隙性梗死； L：INR超出靶值60%；D：藥物：合并使用抗血小板藥物、非甾體抗炎、皮質激素等,Chest. 2010;138:1093-1100.,（三）、房顫患者的卒中預防,2、

5、房顫患者卒中預防的經典研究：華法林及阿司匹林,1) Age Ageing, 2007; 36: 151156; 2)Lancet 2007; 370: 493503., Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,*,Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost，2011 Jul;106(1):34-44.,研究薈萃分析： 抗凝治療較抗血小板治療顯著降低卒中發(fā)生率 真實世界：抗血小板治療較未治療并未顯著降低卒中發(fā)生率,（三）、房顫患者的卒中預防,2、房顫患者卒中預防的經典研究：華法林及阿司匹林,基于經典證據的AF患者卒中分層預防策略

6、,CHADS2評分及抗栓藥物選擇,經典華法林的重要地位！ 不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC，無條件行INR監(jiān)測的AF患者：才考慮阿斯匹林,（三）、房顫患者的卒中預防,華法林的局限性 INR 難以控制的原因,必須通過監(jiān)測INR來調整劑量 抗凝效果不可預測性 病人間，同一個體之間差異化 與藥物、食物、酒精的相互間反應大 病人依從性差，生活方式受限 40%的時間在INR靶目標之外 結果：許多患者抗凝不足 注冊研究：高危者抗凝不足，低 危者抗凝過度。,Ansell et al. Chest 2008; Ansell et al. J Thromb Thrombolysis 2007; Geer

7、ts et al. Chest 2008; Kearon et al. 2008; Kimmel et al. Arch Intern Med 2007; Singer et al. Chest 2008； Kakkar AK et al. PLoS ONE 2013;8:e63479.,出血風險，禁忌癥多 治療窗口窄 頻繁驗血 藥代動力學不可預測 依從性 藥物與藥物之間的相互作用 食物與藥物之間的相互作用 與中藥/補充維生素之間的相互作用,不同種族人群使用華法林進行抗凝治療存在差異,華法林起始劑量不同,中華心血管病雜志.2013,41(3):177-178 心肺血管病雜志.2012,31(4

8、):496-498 Hori M, et al. Stroke. 2013;44(7):1891-6.,達到目標INR時的劑量不同,23mg,5mg,中國人群達到目標INR時的華法林劑量低于歐美人群 亞洲患者的平均治療窗內時間低于非亞洲患者(INR23:54.5%vs.66.2%) 與非亞洲患者(19.8%)相比，亞洲患者(35.4%)更容易發(fā)生抗凝不足（INR2）,INR: 國際標準化比率,52,有卒中風險的房顫患者抗凝應用不足,40%-50% 未接受 華法林治療1,4,5,20%-30% 應用 ASA治療1,4,5,10%-25% 未治療1,4,5,50% 患者 INR控制在適當的范圍6,

9、7,30% 患者1年內 停止華法林治療 8,Nieuwlaat R et al. Eur Heart J. 2006;27:3018.3026. Lip GYH et al. Chest. 2009;137:263-272. Fuster V et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:e149-e246. Steg PG et al. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2010. August 28 to September 1, 2010. Stockholm, Sweden.,Wald

10、o AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(9):1729-1736. Baker WL et al. J Manag Care Pharm. 2009;15:244-252. Armaganijan L et al. Adv Ther. 2009;26:1058-1071. Gallagher AM et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1500-1506.,35%1,2 CHADS2=1 ASA or 華法林3,20%1,2 CHADS2=0 ASA or不治療3,45%1,2 CHADS22 華法林3,歐美數據顯示： 近一半華法

11、林適合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治療 在接受華法林治療的患者中，許多患者INR未在合適范圍導致治療不佳或停止治療,50%-60% 接受華法林治療1,4,5,中國華法林治療房顫患者的INR控制更差,Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Jan 24. Epub ahead of print,RE-LY AF全球注冊研究，于2008年9月至2011年4月間，在全球46個國家164個中心納入了15400例急診心房顫動患者。結果顯示，中國房顫患者INR 3.0=14.1%,Global INR2.0-3.0=50.3%,Global INR3.0 INR 2.0-

12、3.0 INR2.0,36%,Mantovani L et al. Circulation 2012;126:A18357.,（定義為 ：小于 INR 2-3 目標范圍內測量值的 60%）,INR 控制不佳 = 臨床療效不佳,孫藝紅. 2013年.第23屆長城國際心臟病學會議,GARFIELD研究,中國患者的VKA使用率低于亞洲和歐洲平均水平,真實世界中預防房顫卒中抗凝治療現狀 RELY-AF注冊中國人群分析,RE-LY AF注冊研究 全球不同地區(qū)房顫患者1年卒中發(fā)生率,非校正卒中發(fā)生率 校正卒中發(fā)生率（以年齡，既往卒中/TIA，心衰，高血壓和糖尿病校正） 未用抗凝藥使用情況校正,3、ACTI

13、VE系列研究對房顫卒中預防臨床實踐的影響,PROBE研究設計,雙盲安慰劑對照,雙盲安慰劑對照,大型國際多中心研究,（三）、房顫患者的卒中預防,加用厄倍沙坦額外獲益？ 主要終點無差異， 顱內出血減少,阿司匹林+氯吡格雷是否可替代華法令？No！,ASAClo 代替ASA？ Maybe！,主要終點為卒中、全身性栓塞、MI或血管性死亡,Lancet, 2006,367:1903-1912.,ACTIVE-W試驗證實在心房顫動患者中，華法林（INR 2.03.0）對預防卒中方面的療效優(yōu)于氯吡格雷75 mg聯合阿司匹林； 兩組大出血風險一致！,59,III期、多中心、多國、平行組、隨機對照試驗，評價氯吡格

14、雷 +乙酰水楊酸預防心房纖顫患者血管事件的作用，及厄貝沙坦析因分析,將致命出血和顱內出血作為風險因素，而將非出血性卒中作為效益,徐安定，中國腦血管病雜志，2010,7（5）：228-23,ACTIVEA：雙聯抗血小板明顯減少卒中，但增加大出血，包括顱內出血。其凈效益按照主要終點+大出血計算無差異。,低危(一級預防) ：ASA 高危(部分一級及二級預防人群) OAC，INR 2-3 不建議ASA+氯吡格雷代替OAC （ACTIVE-W） 不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、無條件行INR監(jiān)測的AF：ASA,在充分考慮栓塞風險/出血風險基礎上， 可考慮氯吡格雷+阿司匹林 代替 阿司 匹林單用

15、，并采取減少嚴重出血風險的 措施，如加用厄倍沙坦，保護胃粘膜等,徐安定，中國腦血管病雜志，2010,7（5）：228-23 Stroke. 2011;42(2):517-84；Stroke. 2011;42(1):227-76，Stroke. 2014 May 1. Epub ahead of print,沒有改變 沒有改變 III，B新增推薦 改 變,ASA：Class I; Level A AHA一級預防指南：基本同左意見，II b，B AHA二級預防指南：上述III，B推薦,ACTIVE研究對現有指南推薦的影響,或不治療,4、新型口服抗凝劑,（三）、房顫患者的卒中預防,61,Ruff C

16、R and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14 Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22 Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41,CYP = cytochrome P450; NR = not reported,NVOC概述及藥代優(yōu)點,需要常規(guī)抗凝監(jiān)測,抗凝效果不可預測,狹窄的治療窗 （INR 范圍2.0-3.0）,緩慢起效/失效,藥物-食物相互作用,藥物-藥物相互作用,華法林抵抗,頻繁的劑量調整,傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法

17、林,穩(wěn)定、可預測的抗凝效果,不受治療窗限制,起效迅速,無需常規(guī)抗凝監(jiān)測,無食物相互作用,藥物相互作用少,特異性阻斷凝血途徑,新型口服抗凝藥,（三）、房顫患者的卒中預防,Circulation. 2010;121:1523-1532 Annu Rev Pharmacol Toxicol.2012,52:79-99,抗凝藥物治療靶點,NOAC：單一靶點，拮抗劑研發(fā)中 肝素華法林：多靶點，有拮抗劑,4、新型口服抗凝劑,（三）、房顫患者的卒中預防,NOAC預防AF患者卒中臨床研究,64,Documented AF + risk factor(s) for Stroke,Suitable for War

18、farin?,RELY研究: 達比加群 ROCKET-AF研究: 利伐沙班 ARISTOTLE研究: 阿哌沙班 ENGAGE: Edoxaban,AVERROES研究: 阿哌沙班 Vs ASA 的雙盲RCT,No！,Yes,AVERROES 試驗主要療效終點： 阿哌沙班預防卒中和非卒中栓塞 明顯 優(yōu)于阿司匹林，安全性一致！,The New England journal of medicine. 2011;364:806-817,1.6%,3.7%,（三）、房顫患者的卒中預防,兩組安全性一致！ 鑒于阿哌沙班的優(yōu)效性，研究提前終止！,全球36個國家522 中心 阿哌沙班, 5.0 mg BID

19、(部分患者2.5 mg，bid）n=2808 阿司匹林, 81-324 mg QD n=2791,AVERROES 試驗 二級預防人群亞組分析 阿哌沙班預防卒中和非卒中栓塞 明顯 優(yōu)于阿司匹林，安全性一致！,（三）、房顫患者的卒中預防,主要終點：二級預防對象效益更為突出！,Lawrence J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.,AVERROES 試驗 二級預防人群亞組分析 阿哌沙班預防卒中和非卒中栓塞 明顯 優(yōu)于阿司匹林，安全性一致！,（三）、房顫患者的卒中預防,無卒中或TIA病史 伴卒中/TIA病史,大出血風險均不增加,Lawrence

20、 J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.,4、新型口服抗凝劑,（三）、房顫患者的卒中預防,NOAC預防AF患者卒中臨床研究,68,Documented AF + risk factor(s) for Stroke,Suitable for Warfarin?,RELY研究: 達比加群 ROCKET-AF研究: 利伐沙班 ARISTOTLE研究: 阿哌沙班 ENGAGE: Edoxaban,AVERROES研究: 阿哌沙班 Vs ASA 的雙盲RCT,No！,Yes,AF患者NOAC 與 華法林 (INR 2.0-3.0) 比較的RCT,RE

21、LY,ROCKET,ARISTOTLE,ENGAGE-AF,Sample size New treatment,18,113 Dabigatran 110mg BID, Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011; ENGAGE- AF Study Investigators. AHJ 2010,J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.,綜合效益更突出，出血更少！,J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.,Stroke or System

22、ic Embolism,Hazard ratios and 95% confidence intervals of the primary outcome in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation (14,18,20). B.I.D. twice daily; CI confidence interval; HR hazard ratio; Q.D. once daily.,Major Bleeding,71,Dabigat

23、ran 150 mg BID. Dabigatran 110 mg BID Rivaroxaban 20 mg QD. Abixaban 5 mg BID.,出血性卒中顯著下降,1,2,0.1,Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011,出血性卒中 缺血卒中或不明原因卒中,顱內出血 全因死亡,綜合效益更突出，出血更少！,72,二級預防亞組分析顯示同樣效益風險比,Lancet Neurology Published Online Nov 8, 2010 DOI:10.1016/S14

24、74-4422(10)70274-X Lancet Neurology Published Online，March 7, 2012 DOI:10.1016/S1474-4422(12)70042-X,達比加群,阿哌沙班,利伐沙班,Presented by: J Donald Easton, ISC , 2012, New Orleans,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的復發(fā)風險,AF患者NOAC與華法林(INR 2.0-3.0)比較的RCT,Gomez-O

25、utes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的出血風險,AF患者NOAC與華法林(INR 2.0-3.0)比較的RCT,4項RCT研究中，亞洲人群對比非亞洲人群， 獲益更顯著,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,%,%,%,%,%,4項RCT研究中，亞洲人群對比非亞洲人群， 安全性更好,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,%,%,%,%,5、關于AF患者抗凝的指南

26、共識推薦,（三）、房顫患者的卒中預防,伴AF的缺血性卒中/TIA患者，推薦長期口服抗凝劑治療（I級推薦，A級證據）。抗凝劑可選擇華法林（I級推薦，A級證據）或NOAC（達比加群、利伐沙班或阿哌沙班，I級推薦，B級證據）。NOAC的療效不劣于或優(yōu)于華法林，安全性更高。 伴AF的缺血性卒中/TIA患者口服華法林過程中，應定期監(jiān)測INR并調整其劑量，INR靶目標值為2.03.0（I，A）。 對口服抗凝劑有禁忌、不依從或無條件使用者，推薦使用抗血小板治療（I級推薦，A級證據）。氯吡格雷聯合阿司匹林的療效優(yōu)于單用阿司匹林，但增加大出血風險，有一定的凈效益（II級推薦，B級證據）。,綜合中國指南共識 20

27、14,5、關于AF患者抗凝的指南共識推薦,（三）、房顫患者的卒中預防,歐洲指南（美國基本一致）,Camm AJ , et al。Eur Heart J 2012;33:27192747.,房顫,瓣膜性房顫,65 單純 AF （包括女性）,CHA2DS2-VASc,0,口服抗凝藥,NOAC,無需抗凝治療,VKA,1,2,出血風險（HAS-BLED評分）；病人的 經濟和意愿,I A 建議,IIa A 建議,Yes,No,Yes,No,5、關于AF患者抗凝的指南共識推薦,（三）、房顫患者的卒中預防,歐美指南綜合性意見,評分為0分為低危人群，1-2分者屬于中危人群，評分3分時提示患者出血風險增高 HA

28、S-BLED 用來確定出血風險，增加改善風險因素的意識(例如：血壓、不穩(wěn)定的INR和伴隨藥物) 不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證 當評分增高時，應謹慎地進行獲益風險的評估，制定適應的抗凝措施 在使用新型抗凝藥時，若HAS-BLED評分3分，應使用低劑量：達比加群110mg bid（IIaB），利伐沙班10-15mg qd（IIaC）,正確使用HAS-BLED評分,左心耳封堵 Vs 華法林：誰更加優(yōu)越？,JAMA. 2014 Nov 19;312(19):1988-98.,Percutaneous Left Atrial Appendage Closure vs Warfarin

29、 for Atrial Fibrillation A Randomized Clinical Trial,左心耳封堵（463) Vs 華法林 ( 244; INR 2-3). 隨訪： 3.8 (1.7) years 主要終點：卒中、全身栓塞和血管無法解釋死亡,PROTECT AF,（三）、房顫患者的卒中預防 6. 其他,左心耳封堵 Vs 華法林：誰更加優(yōu)越？,1）需要更多研究進一步證實！ 2）Vs 新型OAC？ 3）值得高度關注！,（三）、房顫患者的卒中預防 6. 其他,（三）、房顫患者的卒中預防 6. 其他,注意心臟情況的整體干預，包括心室率的控制 部分患者可能具有潛在的復律指針（包括電復律

30、和藥物復律），必要時應征詢心內?？埔庖姡ㄌ貏e是陣發(fā)性AF或新發(fā)AF患者） 使用OAC或NOAC注意： 控HAS-BLED中的可控因素：高血壓，合并藥物和食物 注意肝、腎功能對藥物及劑量的影響 建立OAC、NOAC相關大出血的應急干預SOP 健康教育（必要性，注意事項），提高依從性,（四）、其他心臟情況的卒中一級預防 美國2014卒中一級預防指南（Stroke. 2014 Dec;45(12):3754-832,（五）、其他心臟情況的卒中二級預防 美國2014卒中二級預防指南（Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236）,心肌梗死和血栓 1. 缺血性卒中或TIA患者出現急性前

31、壁ST段抬高型心肌梗死，并有超聲心動圖或其他心臟影像檢查顯示無明顯左室附壁血栓形成但有前間壁無運動或異常運動，考慮應用VKA治療（目標INR值為2.5；范圍：2.0-3.0）3個月（b類，C級證據）。 2. 缺血性卒中或TIA患者，出現急性心肌梗死伴左室附壁血栓形成、前壁或心尖部室壁運動異常及左室射血分數40%，但由于非出血性不良事件而不能耐受VKA時，應考慮阿哌沙班、低分子肝素（LMWH）、達比加群或利伐沙班替代VKA治療3個月，以預防卒中或TIA復發(fā)（b類，C級證據）。,（五）、其他心臟情況的卒中二級預防 美國2014卒中二級預防指南（Stroke. 2014 Jul;45(7):2160

32、-236）,心肌病 1. 竇性心律的缺血性卒中或TIA患者，超聲心動圖或其他心臟影像檢查證實左房或左室血栓形成，推薦使用VKA抗凝治療至少3個月（類，C級證據）。 2. 對于置入人工左室輔助裝置的缺血性卒中或TIA患者，無主要禁忌癥時（如活動性胃腸道出血），應用VKA治療（INR 2.5，2.0-3.0）是合理的（a類，C級證據）。 3. 對于竇性心律的缺血性卒中或TIA患者，伴有擴張型心肌?。ㄗ笫疑溲謹?5%）、限制性心肌病或人工左室輔助裝置同時因非出血性不良事件而不能耐受VKA治療時，與VKA治療相比，應用阿哌沙班、達比加群或利伐沙班預防卒中復發(fā)的獲益尚未得到證實（b類，C級證據）,（五）、其他心臟情況的卒中二級預防 美國20