藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)PPT課件

1、.,1,藥品注冊的CTD格式文件及 新藥注冊技術(shù)要求、 常見問題解析,主講人：孫亞洲 2016.4.17-18 重慶,.,2,自我介紹,1985年7月-1998年1月 國家醫(yī)藥管理局中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心制劑室 1998年2月1999年3月 北京紅惠醫(yī)藥發(fā)展有限公司藥物研究所 任所長 1999年4月2003年4月 北京巨能實(shí)業(yè)有限公司生命技術(shù)中心 任副主任 2003年4月2005年8月 北京昭衍博納生物技術(shù)有限公司 總經(jīng)理 2005年8月- 至今 北京亞欣保誠醫(yī)藥科技有限公司 總經(jīng)理 兼任合資成立的長沙晶易以及長沙三友醫(yī)藥科技有限公司 技術(shù)總監(jiān) 2015年8月起 兼職湖南省試驗(yàn)動物中心（GLP評

2、價(jià)中心） 副主任兼藥學(xué)部負(fù)責(zé)人 擔(dān)任北京銳業(yè)制藥、北京柏雅聯(lián)合藥物研究所、北京頤悅醫(yī)藥科技、南京海辰藥業(yè)、上海通用藥業(yè)、江西珍視明藥業(yè)、千金湘江藥業(yè)等公司的研發(fā)技術(shù)顧問；華潤三九集團(tuán)、山東新華制藥等公司技術(shù)專家團(tuán)隊(duì)成員 電話郵箱：3810652665,.,3,CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成,5,.,4,一、CTD格式注冊資料 的形成背景及基本構(gòu)成,1、國際形成背景 1. 1 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會，即 ICH 建立：1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥 行業(yè)發(fā)起成立（International Conference on Harmo

3、nization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱 ICH） 目標(biāo)之一：對不同國家的藥品注冊建立統(tǒng)一的要求,.,5,一、CTD格式注冊資料 的形成背景及基本構(gòu)成,1.2 CTD，即“通用技術(shù)文件” 是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報(bào)資料的格式而制定（Common Technical Document，簡稱CTD） 形成時間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICH M4）， 國際地位： 2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊申請資料的強(qiáng)制格式； FD

4、A強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請）資料； 加拿大、澳大利亞等非ICH成員國均接受CTD格式的申報(bào)資料；,目前，CTD文件已成為國際公認(rèn)的文件編寫格式， 是向藥品注冊機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件。,.,6,CTD資料的意義： a. 在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面得到科學(xué)的保證。 藥品的三要素-與新產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)系。 某康唑類注射液-羥丙基環(huán)糊精的毒性風(fēng)險(xiǎn)深部真菌感染的危害 苯丙醇胺PPA事件-過量服用在極少量的老年患者中發(fā)生心血管方面副作用 雜質(zhì)譜的對比-與原研品而不是國內(nèi)上市品（整體研究充分性的巨大差異） b. 利于國際間技術(shù)和貿(mào)易交流。 c. 避免制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)

5、部門人力、物力和財(cái)力的浪費(fèi)，有利于人類醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。 d. 有助于注冊機(jī)構(gòu)的評審，幫助評審人快速定位所申請的內(nèi)容并加強(qiáng)同申請人之間的交流。 e. 有利于電子提交資料和各注冊機(jī)構(gòu)之間注冊資料的交換。,.,7,1.3 CTD資料的構(gòu)成 由五大模塊構(gòu)成； 模塊1具有地區(qū)特異性， 模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的 。,.,8,1.3 CTD資料的構(gòu)成,模塊1：行政信息和法規(guī)信息 包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機(jī)構(gòu)來指定。如中國的各種申請表 模塊2：CTD文件概述 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必

6、須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任文件編寫工作。 相當(dāng)于但“研究信息匯總表”（增加了內(nèi)容和要求） 模塊3：質(zhì)量部分文件-大藥學(xué)的質(zhì)量體系理念！ 提供藥物在化學(xué)、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容。 相當(dāng)于藥品注冊辦理辦法附件二的（二）藥學(xué)研究資料（資料8-15）,.,9,1.3 CTD資料的構(gòu)成,模塊4：非臨床研究報(bào)告 文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 -相當(dāng)于藥品注冊辦理辦法附件二的（三）藥理毒理研究資料 模塊5：臨床研究報(bào)告 文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 -相當(dāng)于藥品注冊辦理辦法附件二的（四）臨床試驗(yàn)資料,.,10,2、中國藥品注冊CTD資料的實(shí)施,實(shí)施依據(jù)：國食藥監(jiān)注2

7、010387號 -“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知 ” 時間：2010年09月25日 發(fā)布執(zhí)行 目的：為提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實(shí)現(xiàn)與國際接軌。 制定依據(jù)：研究ICH的CTD基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定。 2015年11月27日重新發(fā)布：“食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報(bào)資料撰寫要求意見的通知”食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號,與國外的CTD資料大同下有顯著不同！,.,11,二、CTD格式的特點(diǎn)、與國外的差異性 及常見問題解析,最主要的特點(diǎn)：模塊化,3.2.S 原料藥,.,12,1. 學(xué)習(xí)CTD資料的原因 藥品注冊、生產(chǎn)、營銷是

8、建立在大量藥品法規(guī)基礎(chǔ)之上的綜合性專業(yè)技術(shù)。-不懂專業(yè)難以“正確”理解法規(guī)；不懂法規(guī)是在“瞎做”藥品開發(fā)。如無或在建生產(chǎn)線，在其它企業(yè)制備申報(bào)生產(chǎn)注冊的樣品用于質(zhì)量和穩(wěn)定性研究等，核查時建成生產(chǎn)線在本企業(yè)完成-“搶時間-不可以！” 必須在本企業(yè)生產(chǎn)線完成。,2. 資料整理要求 2.1 按照模塊目錄次序整理資料 “八股文式” 會有多處的重復(fù)，但各處的目的和重點(diǎn)不同。 2.2 不得刪除模塊項(xiàng)目編號和名稱，如果對應(yīng)項(xiàng)目無相關(guān)信息或研究 資料，在模塊下注明原因即可（“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用” ） “照妖鏡式” 2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果盡量表格化、數(shù)據(jù)化 “體現(xiàn)研究思路、簡潔化、數(shù)據(jù)說話、結(jié)果分析！”

9、,.,13,3.1 適用于申報(bào)生產(chǎn)注冊 3.2 先給出研究結(jié)果，后陳述詳細(xì)具體研究過程，并附支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 如方法學(xué)驗(yàn)證：驗(yàn)證結(jié)論依據(jù)和思路研究過程、數(shù)據(jù)結(jié)果和結(jié)果分析。 3.3 將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對雜質(zhì)譜的分析 在各個項(xiàng)目對雜質(zhì)詳細(xì)研究的基礎(chǔ)上，再單列出專門的序號進(jìn)行總結(jié)分析；而不是把雜質(zhì)的所有試驗(yàn)研究整理在此處。,3.資料特點(diǎn),.,14,原CTD格式資料存在的常見重大問題之一： 完成臨床或生物等效性后只申報(bào)此部分資料，缺乏藥學(xué)方面的研究資料申報(bào)！,技術(shù)要求： （1）原臨床或生產(chǎn)注冊后續(xù)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料，以及后期穩(wěn)定性中出現(xiàn)的超過鑒定限度的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息確認(rèn)研究等；或注冊后再研

10、究的資料。 （2）臨床試驗(yàn)用樣品的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料-是真正用于人體上的樣品，審評時對其的生產(chǎn)和質(zhì)量及其重視！ （3）注冊生產(chǎn)樣品（3類藥）的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料。,新的注冊法規(guī)等效性試驗(yàn)已改為備案制，完成后再注冊申報(bào)，已不再會出現(xiàn)上述問題！,.,15,4. 差異性,國外,4.1 注冊管理方面的差異,國內(nèi),一批制，直接申報(bào)生產(chǎn)注冊。,兩報(bào)兩批制。,無批準(zhǔn)臨床程序，完成規(guī)定的臨床前研究后向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)備案，30天內(nèi)沒有異議或答復(fù)，即可自行進(jìn)入臨床研究，完成后進(jìn)行生產(chǎn)注冊。,CTD是完整的申報(bào)生產(chǎn)用的注冊資料,（1）申報(bào)臨床注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放臨床批件或退審件。 （2）完

11、成臨床試驗(yàn)研究、與臨床和生產(chǎn)相關(guān)的藥學(xué)方面研究，以及“必要的”藥理毒理研究后，再重新提交生產(chǎn)注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放生產(chǎn)批件或退審件。 （最新政策：在新3、4類藥BE試驗(yàn)采取一批制）,.,16,4.2 資料內(nèi)容方面的差異,16,國外,國內(nèi),只有最后確定的原料藥工藝、制劑處方工藝、以及質(zhì)量方法學(xué)驗(yàn)證部分的總結(jié)和驗(yàn)證研究資料，穩(wěn)定性資料，沒有研究過程。,是CTD與原附件二所附資料的融合，除上述內(nèi)容外，需要提供所有研究資料的依據(jù)、思路和詳細(xì)研究過程！-即說明所確定內(nèi)容的科學(xué)的研究證據(jù)。 問題：有的照搬國外模式,FDA也已意識到CTD的缺陷，開始要求提供研究過程資料。,.,17,通過原料藥的生產(chǎn)工藝，

12、或制劑的處方、生產(chǎn)工藝開發(fā)，對關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制；對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性和穩(wěn)定性進(jìn)行研究與確認(rèn)。 在“商業(yè)化大生產(chǎn)”條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品 證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系,CTD資料的精髓和存在的問題,精髓,.,18,（1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低）。 （2）整套資料要充分證明如何可以實(shí)現(xiàn)“商業(yè)化大生產(chǎn)”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的GMP化；而不是證明申報(bào)注冊用3批注冊批樣品的工藝、質(zhì)量是否合格（目前絕大部分研究者的錯誤認(rèn)識）。 審評老師： 關(guān)注點(diǎn)在是否可實(shí)現(xiàn)商業(yè)化

13、大生產(chǎn)！ 注冊申請人：關(guān)注點(diǎn)停留在注冊批 - 本質(zhì)性差別！關(guān)注點(diǎn)之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補(bǔ)、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因！ 最新發(fā)布的技術(shù)法規(guī)對批量的規(guī)定：BE試驗(yàn)用樣品、生產(chǎn)注冊批次的樣品應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。, 實(shí)驗(yàn)室或中試水平VS藥品生產(chǎn)GMP規(guī)范下的大生產(chǎn)化,存在的問題,.,19,要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角 現(xiàn)實(shí)：科研單位是主體，企業(yè)是配角 -造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品” 現(xiàn)階段解決方式：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長補(bǔ)短 -科研單位任務(wù)：在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上，深入進(jìn)行全面的基礎(chǔ)研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和

14、過程，掌握影響產(chǎn)品“合成工藝、制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥） -生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗(yàn)證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性。, 注冊研究的主體錯位,.,20,科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率 研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。 追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！ 可靠性、可重復(fù)性, 企業(yè)的單部門作戰(zhàn),研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。 審評部門的要求是進(jìn)入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔-企業(yè)全員參與！-GMP體系管理（如物料的采購與出入庫）, 藥品科研和研

15、發(fā)的差異性,.,21,（一）目 錄 具體見前（只是大目錄，可以根據(jù)具體的研究內(nèi)容在每個目錄下合理列出分級的子目錄）。 （二）申報(bào)資料正文及撰寫要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制 3.2.S.5 對照品 3.2.S.6 包裝材料和容器 3.2.S.7 穩(wěn)定性,三、模塊三 原料藥的CTD資料,.,22,3.2.S.1.1 藥品名稱,提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。 說明：藥品名稱由藥典會負(fù)責(zé)確定，新的藥物名稱（新的一類藥、新的劑型）需要藥典會定名后提交審評

16、中心。,3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu),提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。,3.2.S.1.3 理化性質(zhì),提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來源于自研、藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。 注意事項(xiàng)：特別注意與對應(yīng)的制劑相關(guān)的性質(zhì),.,23,生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。 1. 該項(xiàng)資料的目的 告知監(jiān)管者擬申報(bào)藥品的生產(chǎn)廠、具體地址及在生產(chǎn)中所承擔(dān)的職責(zé)。

17、2.注意事項(xiàng) （1） 企業(yè)地址應(yīng)具體到街道及門牌號，應(yīng)與申請表及動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的地址與生產(chǎn)線一致。 （2） 生產(chǎn)場所的地址應(yīng)具體到車間和/或生產(chǎn)線，如涉及多個車間或多條生產(chǎn)線，應(yīng)分別標(biāo)明（如列表說明），但并不是要求今后只能在此條線生產(chǎn)！ （3）如企業(yè)注冊地址與生產(chǎn)地址不一致，應(yīng)分別寫出。重點(diǎn)是寫明生產(chǎn)地址！切記不能只寫注冊地址，否則無法現(xiàn)場動態(tài)核查。 （4）如有其他單位承擔(dān)了生產(chǎn)企業(yè)的某項(xiàng)輔助性工作（如微粉化藥物的粒徑及分布測定-激光粒度儀、核磁共振鑒別)，也應(yīng)一并列出。,3.2.S.2 生產(chǎn)信息,3.2.S.2.1 生產(chǎn)商,.,24,該項(xiàng)資料的目的 告知監(jiān)管者本品在上市后將如何生產(chǎn)及其生產(chǎn)

18、規(guī)模與主要設(shè)備，現(xiàn)有的研發(fā)規(guī)模。-是總結(jié)資料，不是具體研究過程 （1）工藝流程圖：按合成工序提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。 技術(shù)要求： 1、分別提供完整的工藝流程圖，和每一反應(yīng)工序的工藝流程圖。 2、標(biāo)明具體的參數(shù) 3、標(biāo)明質(zhì)控點(diǎn)與過程控制點(diǎn),.,25,（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。 -是目前申報(bào)資料中問題最多的之一！ 技術(shù)要求： 1. 以注冊批為代表描述

19、工藝如批量不同，以最大批量寫。 2. 詳細(xì)說明制備工藝。詳細(xì)程度：能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 3. 動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查前電子提交的工藝應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，而不能在電子提交時對工藝再做修改。動態(tài)生產(chǎn)核查時必須與申報(bào)資料的工藝一致，路線、物料、溶劑等不得改變；僅工藝參數(shù)可以適當(dāng)調(diào)整，但必須有充分的理由及研究支持。 4. 如有返工以及溶劑和物料的回收再利用，應(yīng)明確相應(yīng)的操作步驟與控制要求，并提供相應(yīng)的研究資料，以充分證明其合理性與可控性。,.,26,（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。 技術(shù)要求： 1. 列表說明合成工藝中使用

20、到的所有設(shè)備、其規(guī)格、材質(zhì)、使用步驟與用途 。 2. 列表說明各設(shè)備的生產(chǎn)能力范圍和正常的操作參數(shù)范圍。-看生產(chǎn)能力是否與注冊批量相一致。（可以用一張表） （4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 技術(shù)要求： 基于工藝開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗(yàn)證、臨床使用等研究，綜合評估工藝商業(yè)化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模。 誤區(qū)：注冊批小于大生產(chǎn)規(guī)模10倍可以放大10倍！,.,27,（5）法規(guī)要求-“關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信息表相關(guān)事宜的通知”-2015.8.3，由藥審中心發(fā)布 增加了以下內(nèi)容： 1、工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房/車間、生產(chǎn)線。 2、工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工

21、藝需予以標(biāo)注。 3、工藝信息表中生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。 4、以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件： （1）原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （2）原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （3）原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； （4）制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法； （5）制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 附件：1.化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表 2.化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表 3.生產(chǎn)工藝確認(rèn)書,.,28,新的注冊法規(guī)要求也同樣要求注冊生產(chǎn)樣品必須在今后商業(yè)化生產(chǎn)的大生產(chǎn)線上制備！ 批準(zhǔn)后如果要提高產(chǎn)量，不需要通過藥審中心，可以按照GMP的

22、規(guī)范通過省局的核查核查和認(rèn)即可！,核心技術(shù)要求： 注冊生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，必須達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)水平！,對行業(yè)發(fā)展的影響力： 是一次“質(zhì)”的飛躍！ “劣幣”必將會被逐出！ 對現(xiàn)行的研發(fā)體系將帶來巨大的沖擊和變革！,29,該項(xiàng)資料的目的： 物料控制是影響藥品質(zhì)量的因素之一，告知監(jiān)管當(dāng)局在生產(chǎn)中如何控制。-是目前申請人未加以重視的主要大缺陷之一！ 技術(shù)要求： 1. 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：,物料控制信息,.,30,2. 提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測方法和

23、限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 3. 對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。 3.1 起始物料（工藝路線、步驟）的選擇： （1）責(zé)任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)預(yù)見與控制所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 （2）來源：廣泛、易得；不能是獨(dú)家、抗風(fēng)險(xiǎn)能力較低的小企業(yè)。 （3）對原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質(zhì)的清除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。 質(zhì)量難以控制！通常要有3步以上的實(shí)質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序）。,.,31,如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳

24、細(xì)的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。-即本應(yīng)由申請人提交的資料改由供應(yīng)商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。 含手性及多個手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對多批（通常指至少10批）具有一定規(guī)模批量的物料進(jìn)行檢測以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。 （4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作-因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 （5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。 如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時進(jìn)行必要的變更研究。,.,32,3.2 起始原料的控制

25、 （1）對起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證其確實(shí)有能力始終按照約定的工藝，良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。-實(shí)際難以實(shí)現(xiàn) （2）根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))進(jìn)行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。 （3）制定合理的質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和限度，并對相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 常見主要問題： （1）起始物料和工藝路線的選擇不合理。 （2）因制藥企業(yè)屬于“精細(xì)化工”行業(yè)，相對于“大化工”行業(yè)處于劣勢，人家“不搭理你！”。,.,33,故起始物料的工藝和質(zhì)量控制過程難以從物料供應(yīng)商處得到，沒法對

26、物料中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行科學(xué)合理的分析并加以控制。 -目前必須提供起始物料的合成信息，最起碼要提供合成路線圖，包括所使用的試劑、催化劑等關(guān)鍵物料。如未提供任何信息，則審評難以通過，只能換供應(yīng)商！ （3）有起始物料的合成工藝信息，但未進(jìn)行研究/或研究工作不到位。 -未對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行分析和控制研究。 -存在/或有可能存在的雜質(zhì)的限度控制不是通過對雜質(zhì)的傳遞和清除進(jìn)行研究后確定，而僅根據(jù)雜質(zhì)的大小進(jìn)行控制。 關(guān)鍵點(diǎn)：起始物料中的雜質(zhì)限度不是根據(jù)其大小，而是根據(jù)其是否會在工藝過程中傳遞/或轉(zhuǎn)化，以及被清除的情況來控制其限度。如某雜質(zhì)達(dá)到5%，但在工藝的某個過程中全部被清除，不會殘留；另一雜質(zhì)雖只

27、有0.1%0.2%/或約0.5%等，但無法消除一致傳遞/或轉(zhuǎn)化成其它雜質(zhì)殘留到成品中難以去除，或隨精制次數(shù)與原料藥成比例的減少等等。 后者才是要控制的對象！以下舉例說明。,.,34,1、藥審中心對起始物料等的發(fā)補(bǔ)意見,例1：培美曲塞二鈉,AOPB結(jié)構(gòu)式,手性碳,API結(jié)構(gòu)式,.,35,2、供應(yīng)商提供的AOPB合成工藝路線圖,.,36,3、對起始物料AOPB的分析及研究情況 （1）1類金屬Pd的殘留研究及控制策略 1）第一步反應(yīng)使用了含1類金屬鈀的催化劑Pd（OAc）2。根據(jù)EMEA/CHMP頒布的金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件，對用于靜脈注射給藥的培美曲塞二鈉原料，金屬Pd的限度

28、必須控制在1ppm。 2）建立了原子吸收分光光度法測定Pd的方法及方法學(xué)驗(yàn)證，對6批次AOPB進(jìn)行了檢測，其中有2批未檢出，另外4批均高于1ppm，其中2批達(dá)到20和24ppm，遠(yuǎn)高于限度?？紤]在合成過程中金屬Pd可能被除去，故又檢測了多批次中間體I以及粗品。 結(jié)果中間體中仍然有約5ppm，粗品中均未檢出。 3）Pd的控制策略： 改為在粗品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，限度為不得過1ppm。,因起始物料與成品的結(jié)構(gòu)已很接近，所以需要對AOPB進(jìn)行詳細(xì)的研究和質(zhì)量控制，才能保證成品的質(zhì)量！,.,37,.,38,（ 2）AOPB有關(guān)物質(zhì)分析及控制策略 1）關(guān)注要點(diǎn)：工藝過程中有可能出現(xiàn)哪些雜質(zhì)；成品的BP

29、標(biāo)準(zhǔn)中控制的4個已知雜質(zhì)是否是由起始物料中的雜質(zhì)引入；采取何種方法對雜質(zhì)進(jìn)行檢測；需要控制哪些雜質(zhì)。 2）BP標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)來源分析： 只有雜質(zhì)A很有可能是由AOPB的雜質(zhì) 引入，但未查詢到有該結(jié)構(gòu)化合物 出售且難以合成，無法在AOPB中外標(biāo)定位該雜質(zhì)以檢測其是否存在。 3）AOPB有關(guān)物質(zhì)和純度檢測方法研究：供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)條件不能有效檢測出雜質(zhì)；經(jīng)重新摸索色譜條件并經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，可以檢出多個雜質(zhì)。,A,API,.,39,經(jīng)對AOPB進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）檢測，結(jié)果幾個雜質(zhì)的分子量與雜A相關(guān)結(jié)構(gòu)無關(guān)；且經(jīng)對中間體的質(zhì)量控制研究表明，未檢測到AOPB中的雜質(zhì)或可能轉(zhuǎn)化成的新雜質(zhì)，即檢測出

30、的雜質(zhì)未傳遞，對中間體的質(zhì)量沒有影響。 4）AOPB雜質(zhì)控制策略：因檢出的雜質(zhì)對后續(xù)的工藝過程沒有影響，因此： 不需要進(jìn)行特定雜質(zhì)控制，只控制單雜和總雜即可！,.,40,培美曲賽中的手性碳是由 L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽引入，因此需要控制物料中D構(gòu)型雜質(zhì)低于0.5%。 供應(yīng)商提供的合成路線如下： （1）研究思路： 采用手性柱直接分離。結(jié)果能實(shí)現(xiàn)L-谷氨酸二乙酯與D-谷氨酸二乙酯的有效分離，但由于D-谷氨酸二乙酯紫外響應(yīng)低，檢測靈敏度達(dá)不到要求。 方法不可行！ （2）采用衍生化的方法，使L-谷氨酸二乙酯/D-谷氨酸二乙酯與手性衍生化試劑反應(yīng)后檢測，提高分離度和檢測靈敏度。 達(dá)到了目的，但出現(xiàn)其它眾多

31、問題！,4、 L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽手性雜質(zhì)質(zhì)控研究及控制策略,.,41,（3）衍生化法問題及研究總結(jié)： 1）衍生化過程是在pH為9.8的硼酸緩沖鹽中，在該pH條件下L/或D-谷氨酸二乙酯會水解產(chǎn)生L/或D-谷氨酸-1-乙酯以及L/或D-谷氨酸-5-乙酯，故在檢測圖譜中出現(xiàn)3個主要色譜峰，以L/D-谷氨酸二乙酯色譜峰為主，約占80%。 以L-谷氨酸二乙酯為例，反應(yīng)式如下：,.,42,經(jīng)采用外標(biāo)衍生化對照，以及HPLC-MS檢測各峰分子量，確證是上述3個化合物。 （4）控制策略： 采用衍生化方法進(jìn)行檢測，以D構(gòu)型出現(xiàn)的3個峰面積和與0.5%L構(gòu)型主成分自身對照出現(xiàn)的3個峰面積和計(jì)算。,還進(jìn)行過多

32、種方法的研究，但均不成功。 方法有缺陷，是否會被審評所認(rèn)可尚不知道！ 但已是目前能做到的最好方法。,.,43,3.3 ICH Q11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù) 申請人應(yīng)當(dāng)對起始原料的合理性進(jìn)行論證 可包含以下信息: -分析方法檢測起始原料中雜質(zhì)的能力 -在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和清除 -每個起始原料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量 。,具體案例分析詳見 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分的工藝路線選擇。,.,44,1. 該項(xiàng)資料的目的 -體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料;為工藝研究與驗(yàn)證中重點(diǎn)考察內(nèi)容。 2. 技術(shù)要求: 是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在

33、此處。 2.1 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。 （1）不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！ （2）關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。 注意：原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量！,.,45,2.2 列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 （1）關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法研究資料、方法學(xué)驗(yàn)證資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。 -不要求達(dá)到原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一般采用面積歸一化的純度

34、方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測限）。 （2）不是只有關(guān)鍵中間體才需要進(jìn)行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但方法研究和標(biāo)準(zhǔn)控制水平上有明顯差異！ （3）不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時可以直接進(jìn)行下步反應(yīng)，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據(jù)、如何計(jì)算下步反應(yīng)的投料量以及反應(yīng)液的質(zhì)量如何控制。,.,46,（1）反應(yīng)物料溴代異丁烷的質(zhì)量控制 -物料中可能含有溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷，會參與反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)并一直傳遞到成品中。經(jīng)氣相色譜法檢測，確證含有上述雜質(zhì)，以及其它含量更高的雜質(zhì)；但經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用確證含量更高的雜質(zhì)為烷化物，不會參與反應(yīng)。 -經(jīng)對多批次不同來源的

35、溴代異丁烷進(jìn)行檢測，結(jié)果基本不含溴代乙烷；溴代丙烷在0.1%以內(nèi)；但溴代正丁烷大多超過0.1%。,例1：非布司他合成工藝中制備中間體6的反應(yīng)物料溴代異丁烷以及中間體6的質(zhì)量控制策略,.,47,溴代異丁烷（來源2）GC圖譜,溴代異丁烷（來源1）GC圖譜,.,48,.,49,（2）物料檢測情況和控制策略-物料控制 1）不同來源的溴代異丁烷檢測結(jié)果：多批次中乙和丙烷均在0.1%以下或未檢出，而溴代正丁烷則大部分超過0.1%，只有來源2的部分批次在0.1%以下。 2）控制策略：將溴代異丁烷中的溴代乙和丙烷控制在0.1%以內(nèi)，則最終成品中不再將由其引入的相關(guān)雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)控制；而將溴代正丁烷引入到成品

36、中的雜質(zhì)在成品中作為控制雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。-即要合成得到相關(guān)的雜質(zhì)，研究該雜質(zhì)在反應(yīng)過程中的傳遞、清除情況，以及成品中的控制研究和限度制定。 3）反應(yīng)過程研究結(jié)果：溴代正丁烷與化合物5反應(yīng)，以及后續(xù)反應(yīng)形成的雜質(zhì)性質(zhì)與化合物6、7、8太接近，HPLC分離困難。 4）策略調(diào)整：此控制策略不可行，改為在溴代異丁烷中將溴代正丁烷控制在0.1%以內(nèi)。 確定通過建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尋找符合要求的供應(yīng)商來解決！,.,50,（3）雜質(zhì)控制方式解讀 1）起始物料控制：即將容易傳遞且不易清除一直殘留到成品中的雜質(zhì)，提前在物料中控制在0.1%以下，則可以將此雜質(zhì)/或繼續(xù)反應(yīng)形成的新雜質(zhì)作為未知單雜控制，無需再在中間體

37、、粗品和成品中對其進(jìn)行研究。 -如非布司他的起始物料 注：在起始物料和中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中，不需要一定采用有法定來源的作為對照品，只要純度達(dá)到有關(guān)物質(zhì)檢查用的規(guī)定即可。 結(jié)果：對多批次起始物料檢測，證明可以控制在0.1%以下?？刂撇呗猿晒Γ?對羥基苯腈中很可能含有鄰位和間位的雜質(zhì)，且會一直反應(yīng)傳遞到成品中。因此購買到這2個雜質(zhì)的化學(xué)試劑作為對照品，在起始物料中對此2個雜質(zhì)進(jìn)行定位研究，并在物料標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制。,.,51,2）中間體控制 非布司他如要在成品中考察是否會殘留所有的物料和中間體，則需要建立可以良好分離從2到成品所有化合物的HPLC條件，因化合物2和3結(jié)構(gòu)與成品差異很大，一個

38、條件檢測所有物質(zhì)會非常困難！而化合物3與2結(jié)構(gòu)相似，可以在中間體3中控制2及其雜質(zhì)，并考察其傳遞和清除情況。另4已形成基本母核，與成品性質(zhì)較為接近，同時性質(zhì)要比成品更接近2和3。也可以考慮建立在中間體4中控制2和3的方法。將其控制在0.1%以內(nèi)，則后續(xù)中間體和成品中只作為未知單雜控制即可！,中間體1,羥基苯腈,.,52,結(jié)果：對從小試、中試到注冊批的多批次中間體3檢測，證明可以將起始物料2控制在0.1%以下。且根據(jù)對反應(yīng)液后處理過程的監(jiān)控，證明起始物料可以在處理過程中被去除。 如不能控制在0.1%以下，則繼續(xù)在其它中間體的控制研究中摸索，考察是否能夠控制。 控制策略成功！,.,53,3）成品控

39、制 日本橙皮書文獻(xiàn)中本品含有已知雜質(zhì)A和C。 -雜A是非布司他結(jié)構(gòu)中氰基在酸性或堿性條件下水解的產(chǎn)物。其合成工藝的最后一步是在堿性條件下水解脫保護(hù)基制備出粗品，此條件下形成的非布司他很有可能降解生成雜A。 -雜C是非布司他加熱下脫羧的降解產(chǎn)物。 -其它已知雜質(zhì)為物料和中間體以及副反應(yīng)等工藝雜質(zhì)。,.,54,1. 定義及該項(xiàng)資料的目的 定義：是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！ 目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性 2. 工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。 對于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批

40、商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 -以前基本是把中試生產(chǎn)規(guī)模的注冊生產(chǎn)樣品當(dāng)成工藝驗(yàn)證批次；新注冊法規(guī)要求在今后大生產(chǎn)線上制備，推測大部分企業(yè)會以最低量制備注冊，仍然不是商業(yè)化大生產(chǎn)的正常批量！因此還不是工藝驗(yàn)證！,3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價(jià),.,55,批生產(chǎn)記錄樣稿 -注冊申報(bào)前整個工藝研究工作的成果體現(xiàn) -動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù) 重要提示！ 通過提交驗(yàn)證方案和空白批生產(chǎn)記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究內(nèi)容，證明最終可以達(dá)到在本申報(bào)的CTD資料中并沒有進(jìn)行

41、過的-“未來的商業(yè)化大生產(chǎn)”的能力！ 即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗(yàn)證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做！ 此點(diǎn)未被絕大多數(shù)人理解。請切記這是最重要的資料！,.,56,3. 工藝評價(jià)的基本要素 要證明申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進(jìn)行以下研究并在此部分資料中提供相應(yīng)的總結(jié)資料（不是研究資料?。?。 3.1 實(shí)驗(yàn)室小試階段研究 應(yīng)對各步反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，確定： -哪些因素會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度。 -各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標(biāo)等)。 -對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與

42、工藝參數(shù)。 上述信息對于評價(jià)申報(bào)工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分提供相關(guān)資料（或單獨(dú)成冊作為附件)。 建議至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總表。,.,57,3.2 中試階段研究 -根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。 -此時應(yīng)結(jié)合對工藝的了解，重點(diǎn)對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，

43、并制訂注冊批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗(yàn)證方案。 -采用生產(chǎn)工藝和參數(shù)，或至少關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)與注冊批基本一致的中試樣品及其各步中間體，進(jìn)行質(zhì)量研究的全部方法學(xué)驗(yàn)證，完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立；并對產(chǎn)品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，為注冊申報(bào)的樣品制備提供依據(jù)。 常見問題：沒有或批次極少的中試研究，很多從實(shí)驗(yàn)室水平直接上到注冊臨床/生產(chǎn)批；且注冊臨床/生產(chǎn)批次的批量過低，遠(yuǎn)達(dá)不到可以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的水平。,.,58,3.3 注冊批樣品的制備和“驗(yàn)證”-目前問題最多、最大之處 -根據(jù)中試研究結(jié)果按照GMP的規(guī)范由生產(chǎn)部門制定出注冊批樣品制備的“第一個版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門制定出起始物料、中間體

44、、粗品、成品、反應(yīng)過程監(jiān)控等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和“第一個版本”的操作規(guī)程。即在注冊批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的標(biāo)準(zhǔn)和SOP，而不是在生產(chǎn)之后申報(bào)前完成！ 體現(xiàn)新藥注冊的GMP化，是實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！ -根據(jù)中試研究的結(jié)果和商業(yè)化大生產(chǎn)的批量規(guī)模，制定出注冊批樣品的生產(chǎn)批量，制備工藝過程和“驗(yàn)證方案”。 -工藝驗(yàn)證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不變的制備3批以上樣品！生產(chǎn)過程中的任何改變均不能算作工藝驗(yàn)證批次，只能屬于工藝不成熟所進(jìn)行的工藝研究范疇，需要重新驗(yàn)證。 如：某步反應(yīng)，第一批反應(yīng)時間在2、2.5、3小時取樣監(jiān)控反應(yīng)程度，結(jié)果2.5小時完成，工藝參數(shù)定位2.5小時；接著連續(xù)2批按照反應(yīng)

45、2.5小時進(jìn)行。則第一批不能算工藝驗(yàn)證批次，這個時間應(yīng)該在之前已通過工藝參數(shù)研究確定！如果反應(yīng)時間會隨批量變化，則應(yīng)該是通過對反應(yīng)的監(jiān)控來控制！,.,59,3.4 工藝驗(yàn)證-是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證 按照工藝驗(yàn)證方案在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性。-大部分未做到 -只有當(dāng)申報(bào)資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。 -存在的主要問題： （1

46、）從實(shí)驗(yàn)室研究規(guī)模直接跳躍到注冊批，無與生產(chǎn)設(shè)備原理基本一致的中間規(guī)模的多批次中試研究-可靠性差，生產(chǎn)工藝參數(shù)無依據(jù)！ （2）批量低，與商業(yè)化大生產(chǎn)不相匹配-無法證明大生產(chǎn)的可行性！ （3）把注冊批的工藝驗(yàn)證誤認(rèn)為就是“工藝驗(yàn)證”！ （4）新分類注冊已改為備案后的一批制，報(bào)產(chǎn)時必須達(dá)到大生產(chǎn)規(guī)模，以前的情況在今后不應(yīng)該再出現(xiàn)。,.,60,注冊生產(chǎn)樣品批量的最新要求： 在今后大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上按照GMP驗(yàn)證過的可正常生產(chǎn)的最低至最大批量之間制備注冊生產(chǎn)用的三批樣品，如是最低批量，商業(yè)化大生產(chǎn)在此基礎(chǔ)上放大2-3倍。 不可以在中試線做注冊生產(chǎn)樣品，在大生產(chǎn)線做商業(yè)化生產(chǎn)樣品！ -通過研發(fā)階段對工藝的

47、認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個生命周期內(nèi)不斷完善。 以上部分資料可以在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分詳細(xì)提供，此部分主要是以總結(jié)的形式表現(xiàn)。,.,61,1. 該項(xiàng)資料的目的 -通過對整個工藝研發(fā)過程的詳細(xì)綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性。 2. 技術(shù)要求 2.1 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)），重視對基因毒性雜質(zhì)的分析與控制 。 制備路線應(yīng)有充分的依據(jù) 提供必要的、比較權(quán)威的文獻(xiàn)資料，并說明是完全參照文獻(xiàn)工藝還是在文獻(xiàn)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)。 -如采用文獻(xiàn)工藝，應(yīng)對文獻(xiàn)工藝的合理可行性進(jìn)行分析 -如采用創(chuàng)新路線或創(chuàng)新的反

48、應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支持，并分析其是否符合現(xiàn)有的科學(xué)認(rèn)知。 工藝路線選擇的案例如下：,3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā),.,62,例1：非布司他合成路線,（1）以2為起始物料，可以包括形成母核的過程，質(zhì)量控制更全面。 （2）以5為起始物料，通過3步反應(yīng)，且包括溴代異丁烷的關(guān)鍵工藝步驟和質(zhì)量控制。 （3）以6為起始物料路線較短，不合理。,.,63,合成路線以兩個主要基團(tuán)（已可市場化的成熟化合物）的對接反應(yīng)形成原型化合物，再成磺酸鹽。但需要在資料中提供兩個起始物料的合成工藝路線，以及詳細(xì)的質(zhì)量控制研究資料。,例2：甲磺酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate）,.,64,例3：

49、奧美沙坦酯（ Olmesartan Medoxomi I）,.,65,合成路線是中間體1催化加氫得對映異構(gòu)體2和3，2和3水解斷開酰氨鍵，可以不用對映體拆分的方法，僅通過結(jié)晶即可得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物4。 因此需要對中間體4和成品進(jìn)行相關(guān)對映異構(gòu)體雜質(zhì)的檢查控制。 假如直接以4與另一有3步以上工藝制備得到的無手性碳的基團(tuán)對接制備成品，則工藝不可行。因工藝的關(guān)鍵步驟在含有手性化合物基團(tuán)的獲得，至少要從消旋體拆分開始！,例4：阿塞那平（Asrnspine）,.,66,依沙比酮是一種微管抑制劑類抗腫瘤藥物，屬于大環(huán)內(nèi)酰胺類化合物，Bristol-Myers Squibb公司以埃博霉素為原料（從粘細(xì)菌亞目

50、的纖維堆囊菌菌株發(fā)酵液中分離得到），通過三步反應(yīng)合成了依沙比酮，合成路線如下：,例5：依沙比酮（Ixabepilone）,.,67,問題： （1）有6個手性碳（理論上可形成64個異構(gòu)體）。 -切記：與合成得到的具有手性碳的化合物不同，來源于天然產(chǎn)物化合物構(gòu)型（發(fā)酵、植物提取等）是唯一的！即起始物料僅有一個構(gòu)型，不會存在異構(gòu)體！ （2）反應(yīng)過程中原有的手性碳是否會發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變，需要根據(jù)具體反應(yīng)情況分析！本品反應(yīng)過程中除紅色箭頭標(biāo)注外，反應(yīng)與其它手性碳位置無關(guān)，不會發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變。 （3）中間體1內(nèi)酰胺開環(huán)后，羧基鄰位的手性碳發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變，需要進(jìn)行研究異構(gòu)體！ （4）中間體2到形成成品時該手性碳又發(fā)

51、生變構(gòu)，也同樣需要研究對映異構(gòu)體。,核心問題： 天然產(chǎn)物來源的化合物構(gòu)型是唯一的，不需要進(jìn)行大量的異構(gòu)體研究！但反應(yīng)過程中如有構(gòu)型變化，僅需要對可能發(fā)生變化的手性碳進(jìn)行對映異構(gòu)體研究！,.,68,2.2 提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 2.2.1 研究階段及主要內(nèi)容 （1）實(shí)驗(yàn)室小試-對各步反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究 a. 不計(jì)成本打通路線；-采用純度高的“高質(zhì)量”物料進(jìn)行研究！ b. 會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度的因素研究，包括轉(zhuǎn)換為工業(yè)級物料和試劑等的研究； c. 各影響因素的控制策略（原輔料、中間體的質(zhì)量如何控制，

52、各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與須達(dá)到的效果等 ）； d. 對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)的初步確定。 大量批次的反復(fù)研究確認(rèn)！,.,69,（2）中試放大-根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。 a、中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最后放大批次的批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。 b、結(jié)合對工藝的了解，重點(diǎn)對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品生產(chǎn)的空白批生產(chǎn)記錄與工藝驗(yàn)證方案 （3）

53、注冊批生產(chǎn)-按照工藝驗(yàn)證方案在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行樣品中試生產(chǎn)及相關(guān)驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性 注冊批可以與商業(yè)化大生產(chǎn)批量一致，也可以為生產(chǎn)線的最低生產(chǎn)量。 （4）批準(zhǔn)生產(chǎn)后的繼續(xù)優(yōu)化-通過研發(fā)階段對工藝的認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個生命周期內(nèi)不斷完善,.,70,2.3 詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。 根據(jù)整個工藝的研究資料進(jìn)行總結(jié)分析 （1）哪些工藝參數(shù)是不隨批量改變的；（2）哪些工藝參數(shù)是隨批量有規(guī)律變化的；（3）哪些工藝參數(shù)是隨批量變化且無規(guī)律可尋

54、的。 -應(yīng)是（1）和（2），則可以說明注冊批未到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，但可以實(shí)現(xiàn)；如有個別（3），則必須放大到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，如有多項(xiàng)（3），則說明工藝不成熟或不可行，重新研究。 2.4 提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,.,71,只有當(dāng)申報(bào)資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性 “好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)賦予的” 藥學(xué)研發(fā)基木理念。即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）” 工藝研發(fā)決定了藥品質(zhì)量。,工藝研

55、究總結(jié),整個工藝研究過程中最重點(diǎn)之一是要研究說明： 雜質(zhì)的來源、去向、清除！,.,72,中間體的合成路線見下圖： （1）中間體的控制方法要求及雜質(zhì)分析： 1）中間體的質(zhì)量控制方法要能有效的檢測出合成中間體的4種主要物料。 2）要能檢測出起始物料中所引入的雜質(zhì)，以及反應(yīng)有可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。 3）中間體的合成過程是在含無水乙醇溶劑中進(jìn)行，對甲苯磺酸能與乙醇或者與乙醇中含有的醇類雜質(zhì)（甲醇、丙醇、異丙醇）反應(yīng)，產(chǎn)生苯磺酸酯類遺傳毒性雜質(zhì)。 因遺傳毒性雜質(zhì)限度極低，需要單獨(dú)建立檢測方法。,案例1：培美曲塞二鈉合成的中間體1的雜質(zhì)傳遞研究及控制策略,.,73,AOPB采用中間體條件的HPLC圖,中間體的H

56、PLC圖,+反應(yīng)的物料,.,74,（2）研究結(jié)果： 1）中間體與起始物料AOPB的結(jié)構(gòu)差異較大，經(jīng)研究無法采用同一個色譜條件檢測，因此加大了AOPB及其雜質(zhì)在制備中間體反應(yīng)過程中雜質(zhì)傳遞、清除及中間體中的控制難度。 2）建立的色譜條件達(dá)到了逾期的效果。 3）對多批次合成中間體的母液、中間體檢測，均發(fā)現(xiàn)AOPB中主峰前的最大雜質(zhì)（RT0.38）和次大雜質(zhì)（RT1.96）均未傳遞到中間體中。 4）中間體中殘留大量的對甲苯磺酸，達(dá)到30%至35%之間；其他雜質(zhì)總和在2%以內(nèi)，且經(jīng)后續(xù)研究對成品質(zhì)量無影響。 （3）雜質(zhì)控制策略 1）因AOPB中的雜質(zhì)未傳遞到中間體中，故對AOPB中檢出的超過0.1%以

57、上的雜質(zhì)未作為特定雜質(zhì)控制，且限度可以適當(dāng)放寬至單個雜質(zhì)不得過1%，總雜不得過3%（供應(yīng)商控制純度為95%）。 2）中間體的有關(guān)物質(zhì)不做特別控制，屬于非關(guān)鍵中間體。,.,75,（3）甲磺酸酯類雜質(zhì)檢測 1）控制策略：因培美曲塞二鈉中間體1后的工藝中沒有醇類物質(zhì)的使用不會有甲磺酸酯類雜質(zhì)生成，擬在中間體1中控制甲磺酸酯類雜質(zhì)。 2）甲磺酸酯類雜質(zhì)的控制限度 參考?xì)W盟EDQM公布的甲磺酸酯類雜質(zhì)限量指導(dǎo)原則和基因毒性雜質(zhì)限量指導(dǎo)原則中對甲磺酸酯類雜質(zhì)中限度的要求，確定每日不得過1.5g；本品的最大日用量為750mg。因此確定對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯等甲磺酸酯類雜質(zhì)的總限度如下： 甲磺酸酯類雜質(zhì)限度=1.5g/750mg/1000100%=0.0002% -是按一類算，而不是每個雜質(zhì)限度為2ppm！故要求更高。 -不能以限度法，而要以雜質(zhì)外標(biāo)法測定出每個的量，才能計(jì)算出“和”！方法學(xué)驗(yàn)證的工作量和難度劇增。 -需要購買到對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯雜質(zhì)對照品！（有化學(xué)試劑可以獲得）,.,76,3）方法學(xué)建立及存在的問題： -因限度太低需要大幅提高樣品濃度，才能夠滿足檢測限的要求；但同時樣品主峰以及其它雜質(zhì)可