影響外源化學物毒性作用的因素

1、.,第五章 影響外源化學物毒性作用的因素,【目的要求】 掌握影響毒性作用的因素 -化學 -機體 -環(huán)境 掌握外源化學物聯(lián)合作用及類型,.,影響毒作用的主要四類因素,化學物因素,機體因素,聯(lián)合作用,環(huán)境因素,.,了解影響毒作用因素的意義,在評價化學毒性時，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實驗結(jié)果更準確，重現(xiàn)性更好。 人類接觸化學物時，這些因素并不能控制，因此，以動物實驗結(jié)果外推人時，特別在制訂預(yù)防措施時，都應(yīng)予注意,.,一、化學毒物產(chǎn)生毒性的可能因素,化學物結(jié)構(gòu),理化特性,不純物含量,毒物進入機體的途徑,毒 物的生物學活性,化學物的穩(wěn)定性,第一節(jié) 毒物因素,.,（一）化學結(jié)構(gòu),取代基的影響 異構(gòu)體

2、和立體構(gòu)型 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 分子飽和度 與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性,.,（二）研究化學結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學中具有重要意義,.,二、理化性質(zhì) 主要包括：溶解度；分散度 ；揮發(fā)性；比 重；電離度和荷電性。 三、不純物和化學物的穩(wěn)定性 美國對越南戰(zhàn)爭使用除草劑（橙劑）當中2，4，5T（二惡英）的化學毒物。 四、毒物進入機體的途徑 一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射腹腔注射肌肉注射經(jīng)口經(jīng)皮。,.,主要有氣溫、氣濕、氣壓和光照等, 在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚 毛細血管擴張、血循環(huán)加快、呼吸加速， 從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學物， 吸收速度加快 如對

3、硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣 溫升高增加，尤其在30以上 高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增 多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學 物經(jīng)胃腸吸收 同時排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎 臟隨尿排出的化學物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi) 存留時間延長,一、溫度,第二節(jié) 環(huán)境因素,.,二、氣濕 高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán) 境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學物吸收速度加快。 因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較 低的化學物也易吸收 此外化學物也易于粘著皮膚表面，延長 接觸時間 三、氣壓 高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以 引起外源化學物的毒性改變 例如在低氣壓(如高原)條件，士

4、的寧的 毒性降低，但氨基丙苯毒性增強,.,四、季節(jié)或晝夜節(jié)律, 一般動物（包括人）24小時內(nèi)的生理狀況 不完全相同，存在生物節(jié)律 外源化學物的毒性可因每日給藥的時間或 給藥的季節(jié)不同而有差異 五、動物飼養(yǎng)方式 動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學物質(zhì)的毒性。,.,六、化學物的聯(lián)合作用,聯(lián)合作用：是指同時 或先后接觸兩種或兩種以上的外源化學 物對機體產(chǎn)生的毒作用，包括非交互作用和交互作用 1、非交互作用 （1）相加作用：是指各種化 學物在化學結(jié)構(gòu)上如為同系物，或其毒作用 的靶器官相同，則其對機體產(chǎn)生的總效應(yīng)等 于各個化學物單獨效應(yīng)的總和。 如大部分刺激性氣體的刺激作用

5、一般呈相加 作用 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 （2）獨立作用是 指兩種或兩種以上的化學物作用于機體， 由于其各自作用的受體、部位、靶細胞 或靶器官等不同，所引發(fā)的生物效應(yīng)也 不相互干擾，從而其交互作用表現(xiàn)為化 學物的各自的毒性效應(yīng),.,2、交互作用, 1）協(xié)同作用是指化學 物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個 化學物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即 毒性增強 如馬拉硫磷與苯硫磷的聯(lián)合作用為協(xié)同作 用，其機理是由于苯硫磷抑制肝臟降解馬 拉硫磷的酯酶之故 （2）加強作用一種 化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另 一種化學物同時或先后暴露時使其毒性增強 如異丙醇本身并無肝臟毒性效應(yīng)，但若同 時

6、給予四氯化碳，就會使四氯化碳的肝毒 性大大增強 （3）拮抗作用是指化學物對機體所產(chǎn)生的總毒性 效應(yīng)?。ǖ停┯诟鱾€化學物單獨對 機體的毒性效應(yīng)總和 化學物之間的拮抗作用，是許多解毒藥物的藥理基礎(chǔ),.,七、 接觸媒介 溶劑和助溶劑 受試化合物常需先用溶劑溶解或稀釋，有時還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。為此，所選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無毒的，與受試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定。 化合物的稀釋度 有的外來化合物經(jīng)溶液稀釋，由于稀釋度不同(濃度不同)毒性也會受影響。一般在同等劑量情況下，濃溶液比稀溶液毒作用為強。 交叉接觸 在毒理試驗

7、中，尤其是經(jīng)皮膚接觸與經(jīng)呼吸道接觸外來化合物的過程中，要注意防止化合物的交叉接觸吸收問題。,.,環(huán)境因素與毒作用的關(guān)系,低于各自單獨作用的總和,聯(lián)合毒性作用,物理因素 溫度、濕度、氣壓、噪聲,相加作用 協(xié)同作用 拮抗作用 獨立作用,環(huán)境因素,各自單獨作用的總和,大于各自單獨作用的總和,彼此無影響，各自單獨作用的總和,動物飼養(yǎng)方式,.,第三節(jié) 機體因素,.,食物毒物因素,機體防御,損傷,防御,.,主要包括 物種間遺傳學差異 個體遺傳學差異 機體其他因素,機體內(nèi)環(huán)境的許多因素都可能影響化學物的毒作用,.,一、物種間遺傳學的差異,不同物種（species)、品系(strain)的動物 由于其遺傳因素

8、決定了對外源化學物代 謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異 列如： 1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi) 可進行N羥化，并與硫酸結(jié)合形成硫酸酯而呈現(xiàn)強致癌作用，而在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生N羥化，故不致癌。 2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，而NR小鼠則為40mg/kg。,.,二、個體間遺傳學的差異, 同一物種同一品系的不同群體動物，在 相同條件下，接觸相同外源化學物均存 在不同的劑量-反應(yīng)關(guān)系，說明實驗動物 存在個體差異 個體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)， 不同個體對外源化學物的反應(yīng)方面存在 的差異,.,二、個體間遺傳學差異,個體間遺傳學差異原因： 1、代謝酶的多態(tài)性： （1）

9、相酶 氧化代謝酶 (細胞色素P-450) 酯酶 環(huán)氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) (2) 相酶 谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST) 其它相酶： 硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT) 2、受體與毒作用的敏感性 目前的認識仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來。,.,三、機體其他因素對毒作用易感性的影響, 遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān) 著色性干皮?。╔P） 共濟失調(diào)性毛細血管擴張（AP） 先天性全血細胞減少癥（FA） 均系常染色體隱性遺傳病，存在DNA損傷 的修復缺陷,（一）健康狀況,., 當一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種化 學物作用的部位或方式

10、相同時，接觸這種化學物往往會加劇或加速毒作用出現(xiàn) 例如肝炎病人對許多藥物或毒物的損傷更敏感 免疫過高或過低 不利的環(huán)境條件或刺激作用：如過度噪聲引起的應(yīng)激，可增加芳香烴的羥基化作用 妊娠與哺乳期的雌性動物,., 新生動物對毒性的反應(yīng)比青年或成年動 物敏感，敏感性平均高3倍。 原因 可能是不同年齡動物的酶活力、解 毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透 性以及腎臟清除率等方面的差別造成的； 新生動物血腦屏障未發(fā)育完善，因此對 某些神經(jīng)毒物較敏感。,（二）年齡,., 品系相同的動物對某些外源化學物在毒性 反應(yīng)上表現(xiàn)出性別差異。 成年雌性動物比雄性動物對化學物毒性敏 感，但也有例外。如馬拉硫磷和甲基對硫 磷對雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠 ； 性別差異可能主要與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功 能不同有關(guān)。,（三）性別,.,營養(yǎng)成分失調(diào)不僅影響健康，而 且也將影響機體對外源化學物的 生物代謝和毒性效應(yīng)。 如：動物飼喂含蛋白量為5與20相比，微粒體蛋白質(zhì)的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結(jié)合化學拘的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌減少，但巴比妥酸鹽