第6講 肺干粉吸入系統(tǒng)

1、一、肺部吸入給藥的基礎1，肺組織的生理結構和功能，呼吸器官由氣管、支氣管、末端支氣管、呼吸性支氣管、肺泡小管、肺泡囊和肺泡構成，人體肺部約有35億個肺泡，肺泡直徑約250um，總面積達75-140m2。 肺泡毛細血管之間是液層(主要是表面活性劑)、肺泡上皮、間質組織、毛細血管內皮組織和毛細血管基膜，總厚度為0.2-1.0um，比一般粘膜和上皮細胞膜的厚度少一位數(shù)。thefateofinhaledcorticosteroids，60-90 % swallowed (redcedbyspacerormouthrinsing )，Mouth and pharynx，GI tract，10-40 %

2、deposi 、Complete absorption from the lung，Systemic Circulation，systemic側效果，Liver，orally bio available from gut，orally bio absorption from gut First-pass inactivation，2，肺吸入劑的優(yōu)點，肺的主要功能是生物氧和二氧化碳的交換場所，肺泡和肺泡毛細血管之間進行氣體交換。 肺部給藥具有吸收表面積大，血流豐富，約占體循環(huán)的10%，而且大部分與肺泡周圍的毛細血管密切連接，能避免肝臟第一過效，酶活性低，上皮屏障薄，膜透過性高等優(yōu)點。 局部給藥和

3、全身給藥適合避免胃腸GI反應，首次有效果，吸收差相對高，生物利用度低，副反應少，患者依從性好，適合多次給藥，3、肺部吸入給藥的治療作用，氣溶膠是指空氣中極微小的液體適用于治療肺功能、哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病(COPD )及囊性纖維化等疾病，局部濃度高，效果快，全身副作用少。 近年來，肺部吸入給藥作為蛋白質和多肽分子的新給藥途徑，一直在研究治療全身性疾病，如胰島素、疫苗、生長激素等干粉吸入劑。 全身作用小的分子藥物，例如抗偏頭痛的藥物、麻醉劑等也被應用。 的雙曲馀弦值。4、吸入給藥的缺點和限制，(1)感染的可能性：給藥器的污染、空氣微粒污染(2)氣道的閃爍性：冷感、高密度顆粒、藥物和輔助劑

4、(3)有效給藥量的變異：品牌間的差異、技術、給藥器的差異、個體間的差異、個體間的差異(4)局部給藥時的全身副作用： 肺膿腫肺不張(5)適用于少量藥物，需要特殊的生產設備和給藥器，5、吸入給藥歷史發(fā)展，1849，霧化吸入給藥：香料霧化19世紀末，用腎上腺提取物治療哮喘等1899-1910，腎上腺素擴張1907，支氣管1910， 出現(xiàn)氣溶膠1955的定量吸入器(MDI) (by George Maison) 1956，F(xiàn)DA認可產品上市，1974/5/2-5初次氣溶膠臨床治療研討會(Sugarloaf )討論： 1，確定非吸濕性、穩(wěn)定的氣溶膠沉積部位2，COP 氣管分泌物的理化性質4，支氣管擴張劑

5、的應用5，皮質醇類激素的應用1980s-1990s，氣溶膠發(fā)展迅速，許多給藥器出現(xiàn)以減少藥物在口咽部損失的干粉吸入劑2000，非放射劑氣溶膠的發(fā)展和肺以外的疾病的治療，6，氣溶膠壓力型定量吸入產品指南： cpmp/qwp/2845/00、16-nov-2000、干粉吸入劑指南： cpmp/qwp/158/96、24-jun-1996、MDI和DPI產品指南：化學生產和品質管理，01-Oct-1998 4 干粉吸入劑(Dry Powder Inhalers，DPI )的優(yōu)點，無大氣污染，無放射劑的不愉快輔助劑量少，載量高，自主呼吸和給藥器釋放協(xié)調問題吸入效率高，改善藥物穩(wěn)定性較簡便，二、給藥器與

6、制劑成分相配1， 吸入劑臨床治療的有效性有：粉霧通過呼吸器的距離(2)粉霧在呼吸器上堆積的數(shù)量，2，影響肺吸入給藥的因素，給藥器：霧化效率和霧化狀態(tài)粉霧劑處方和過程：粒徑、密度、電氣性等患者呼吸狀態(tài)：氣流速度、峰值速度時間、吸入體積氣管疾病狀態(tài)，3，影響給藥器吸入效率的參數(shù)粉霧系統(tǒng)的發(fā)生效率e是指實際上有多少藥物變成了粉霧，相反有多少藥物滯留在裝置上。 也就是說E=粉霧量/藥物總量，霧粒和霧滴在呼吸器上的沉降是粒徑和密度兩方面的函數(shù)。 確定沉積量的相關參數(shù)為氣流動力學直徑daer和粒子密度，前者與球徑d有關。 daer=d1/2，mmad(meanmassaeranamicdiameter )

7、，氣流動力學直徑是具有相同沉降速度的單位密度球體的粒徑，動力學直徑大于5-6m的霧粒在正常的潮風呼吸下沉入口咽部，小于1m時出氣，沒有明顯的沉降。 所謂FPF(Fine Particle Fraction )細粒子數(shù)，是透過呼吸器可以在肺中沉降的粒子數(shù)GSD (geometricstandardderviation )幾何粒子的大小的標準偏差，在肺內沉降的粒子的量是， 霧發(fā)生效率和細粒子數(shù)的給藥效率de取決于這兩個參數(shù)的函數(shù)： DE=EFPR，4，粉霧劑裝置的特征，裝置的給藥性能評價：藥物轉化為粉霧，最終可以從噴嘴噴出的量粒子或霧的粒徑分布粉霧發(fā)生過程的再現(xiàn)性裝置和霧化過程對藥物質量的影響。

8、5、干粉吸入裝置的類型，吸入裝置的設計原則是增加湍流的發(fā)生，即在低差壓下產生高湍流流速，使粉末分散形成粉霧，其效果與裝置的結構有關，通常在狹窄的管道上容易發(fā)生湍流。 單劑量裝置/多劑量裝置患者的驅動裝置(被動裝置):被動裝置僅通過患者的自主呼吸就能產生分散作用，給藥和患者的吸氣協(xié)同良好，但個體差異很大。動力驅動系統(tǒng)(有源裝置):有源裝置利用裝置的動力來分散粉末，例如利用機械的彈簧和電能等，來減少患者對呼吸的依賴。 裝置復雜，成本高。Buventol Easyhaler每根200次，Pulmicort Turbuhaler每根100次，Bricanyl Turbuhaler每根200次，Dry

9、powder inhaler， Serevent Accuhaler每瓶含有60次劑量，動力型裝置的霧化效果與患者的呼吸作用無關，藥物在體內的沉降方式和到肺的量還與流速有關。 但是，變異的程度很小。 氣溶膠口咽過濾率oral :oral=1- 1.110-4 (vt-0.2 dae2q 0.6 ) 1.41 -1這里vt是吸濕體積，dae是吸入粒子的氣流力學直徑，q是吸入氣體流速。 隨著dae和q的減少，通過口咽的可能性和沉降到肺的可能性增大。 如果dae足夠小，q變得不重要，oral變?yōu)?。三、賦形劑的選擇、1、對粒徑的要求、(1)為了使制作的粉末具有良好的流動性，容易填充、分注、分散，容易

10、從給藥器吸入呼吸器，有必要調制大的粒子(2)可以形成足以透過口咽部和上呼吸道沉降到肺部的細粒子哦。 粉霧粒子的沉積機理，5um :壓迫效應，在表面碰撞時沉積的1-5um:重力作用下使再結晶乳糖沉降的一般乳糖，適量為2%。 適量的波羅沙姆有防靜電作用，但對甘露醇的作用不明顯。 以粒徑為54-100um的物理學結晶乳糖為載體，提高吸入速度和堆積量，以乳糖、甘露醇為載體噴霧干燥得到的粒徑為0.5-6.5um的粉霧劑，增加吸入速度，堆積量不變。 甘露醇溶液噴涂微粉的沉積量最大(30.2% )，高于藥物和甘露醇分別噴涂的混合物(4.9% )，3、沉積密度、沉積密度是藥物粉末自然沉積下每容積的粉粒質量，其

11、值越小粉體越松弛，在氣流的作用下容易再次分散到粉霧中。 4、由于電性、粒子間的摩擦產生靜電，粉末有可能聚集，加入適量的表面活性劑，適度地提高環(huán)境溫度，或采用性質不同的粉末，來消除靜電的影響。 用電暈電極帶電法考察乳糖、藥物和PVC，用PVC得到的電荷最高，用乳糖和藥物充電得到的電荷量低，但乳糖在充電后30分鐘內電荷降低到零，藥物在120分鐘后也保持著電荷。 用細粒子(FPF )對乳糖粒子進行靜電荷修飾，可減少其電荷量。 5、吸濕性、吸濕性是影響DPI性質的重要因素。 濕度的增加影響粒子的大小、結晶形態(tài)，粒子的凝聚分散性變差，穩(wěn)定性下降。 6、溶解性是指藥物或載體在肺泡表面活性劑粘液層中的溶解性

12、，藥物粒子必須迅速溶解并輸送到肺泡上皮細胞中。 如果粒子溶解性差或不能長時間溶解，就會在肺部堆積，引起局部的閃爍等安全性問題。 五、干粉吸入劑的評價、粒徑和分布的分析、裝置內和連接粒徑測定器的管道中藥物堆積量的測定。 激光衍射法、全息技術、靜態(tài)和動態(tài)光散射法、飛行時間氣溶膠分光法等。 “多筆劃法”(cascade impaction )和“單筆劃法”(impinger method )。 對于、2、氣流阻力的影響研究、DPI裝置，患者的呼吸氣流曲線受吸入裝置的氣流阻力的影響，健康者、哮喘患者和COPD患者(慢性氣道閉塞)的研究中，隨著氣流阻力的增加，吸入氣流峰值(PIF )、氣流增長率(FIR

13、 )和達到PIF的吸入體積也下降另一方面，整體的吸入時間和80%的保持時間變長，通過調節(jié)裝置的氣流阻力，可以提高堆積效率。3、體外沉積試驗、體外沉積試驗一般使用模擬呼吸器和人工肺的二級沖程取樣器或二級沖程計來考察呼吸器各部位的粉末沉積率。1 )霧化特性和排放率的測定，將裝有藥粉的吸入裝置連接到霧化瓶上，在真空下(60L/min )打開連接的閥門，每隔12秒觀察霧化狀況，測定瓶底堆積的藥劑量和吸入器的剩馀量，計算排放率。 (2)有效部位的堆積量用中國藥店方法進行。 收集和測量一次沉積瓶和二次沉積瓶的劑量。 (3)質量動力學直徑的測量，3 )體內沉積和吸收試驗(吸入劑體內過程研究)，(1)同位素標

14、記法：自愿進行，用99mTC標記劑和載體用gama射線閃爍法確定各部位沉積。 (2)調色劑攝取法：在吸入藥物的同時口服調色劑，阻止藥物的口服吸收。 (3)定時收集尿和采血進行藥代動力學分析，并觀察無雙相吸收現(xiàn)象。 4、體內方法學比較和體內外相關研究、同位素標記法和藥動學法的影響因素很少，靈敏度高，但前者不能直接反映吸收的藥量，有必要補充后者。 藥效學方法是直接的方法，但無法控制的因素多，靈敏度低，體內測定是保證吸入藥物的生物等效的前提，同位素標記法、藥代動力學方法和藥效學方法相結合，并未證明同位素法和藥效學方法的結果與藥效學結果一致。absorptionblockwithcharcoalbud

15、esonide (1mg )、Turbohaler Finh 38%(32% lung 6% GI )、thor sson et al.1994 _ _ with charcoal (1mg )without ch - oralwithcharcoal (4毫克) _ _ with charcoal (1毫克)without charcoal (1毫克)-oralwithcharcoal (4毫克)、MDI Finh 26%(15% lung 11% GI )， 系統(tǒng)可用性 % thor sson et al.1994、absorptionblockwithcharcoalbudesonide

16、 (1毫克)、borgstrmadminal.1990， absorptionblockwithcharcoalterbutalin fluticasonepropionatepharmaacokineticsafterintravenusbolus，linearpharmacokinetics 69 l/h mackie et al.1996 fluticasonepropionatepharmaacokineticsafterinhalation，derendorfetal.1998 thorsssonetal.1997 mllmannetal.1999 finh 12-23 % t1/2

17、 14.4 h pharmacokinetics，meanresidencetimeandmeanabsorptiontiontime，5、毒理學和藥效學研究、動物模型臨床試驗：期、期、期、6、對吸入劑設計的基本要求、對劑型的考慮粒子大小：1-5um肺部堆積：考慮堆積量堆積位置的分子目標的有效性和副作用的量及其再現(xiàn)性物理和化學性質，對其他患者的依從性投包裝安全性呼吸驅動影響單位量、量的計量和樣品成本，生產過程、七、肺部吸入給藥現(xiàn)狀、胰島素的肺部給藥研究始于1925年，但過去多采用氣溶膠系統(tǒng)，沒有進展。 近年來制劑技術的進步，提高了胰島素肺部給藥的時間表，一些NDA已經進行了臨床。 1、Inhale吸入胰島素