維生素B12缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病ppt課件

1、精選,維生素B12缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病,精選,Dr George Hoyt Whipple,研究貧血癥及肝臟的病理。 1925在美國(guó)生理學(xué)雜志上發(fā)表論文:用狗由于連續(xù)放血而導(dǎo)致慢性貧血，飼以肝臟則能促進(jìn)血紅蛋白的再生. 1929年，血液學(xué)家邁諾特及墨菲發(fā)表論文:對(duì)45位患惡性貧血的病人，每人每日給吃半磅生或輕微煮過(guò)的牛肝，數(shù)月后貧血癥狀大為減輕。,1934年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) George R. Minot, William P. Murphy, George Hoyt Whipple,(18781976),精選,羅伯特伯恩斯伍德沃德,諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) 1965年,美國(guó)有機(jī)化學(xué)家，對(duì)現(xiàn)代有機(jī)合成做出突出

2、貢獻(xiàn)。 在合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然有機(jī)分子方面造詣?lì)H高。 合成維生素B12時(shí)，共做了近千個(gè)實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)11年。 1953年當(dāng)選為美國(guó)科學(xué)院院士。,(1917.4.101979.7.8 ),1965年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),精選,目 錄,維生素B12概述 維生素B12缺乏 定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果 維生素B12缺乏的原因 維生素B12狀態(tài)的檢測(cè) 維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn) 維生素B12缺乏的診斷治療,精選,維生素B12,VitB12是唯一含金屬元素的維生素 因含鈷而成紅色 人體自身不能合成，完全依賴食物 肉、蛋、魚(yú)、肝中含量豐富 不存在于植物中（紫菜、海藻例外）,精選,維生素B12,精選,代 謝,胃酸

3、：解離、釋放 壁細(xì)胞分泌R蛋白 小腸上段內(nèi)因子 回腸上皮細(xì)胞受體； 轉(zhuǎn)鈷胺蛋白 （TC I, II and III） 組織細(xì)胞受體內(nèi)吞 線粒體轉(zhuǎn)化活性形式,精選,代 謝,VB12存在腸肝循環(huán) 每日需要量 成人2-5ug/d 正常食物攝入5-15ug/d 體內(nèi)儲(chǔ)存 80%位于肝，總量約2-5mg。 可以進(jìn)入腦脊液 主要由尿排出，部分從膽汁排出,精選,生理作用,細(xì)胞內(nèi)生理作用： 胞漿： MeCbl，MTR的輔酶，催化同型半胱氨酸蛋氨酸 線粒體：AdoCbl，MUT的輔酶，催化MM-CoA Su-CoA,精選,生理作用,甲鈷胺缺乏時(shí)，甲基化反應(yīng)被抑制 核酸 - 巨細(xì)胞貧血 髓鞘磷脂- 脫髓鞘 神經(jīng)遞

4、質(zhì)- 癡呆、精神癥狀 特點(diǎn)： 可以通過(guò)補(bǔ)充葉酸糾正 客觀指標(biāo)： 血漿同型半胱氨酸（homocysteine, tHcy）升高,精選,生理作用,腺苷鈷胺缺乏時(shí)，甲基丙二酰CoA無(wú)法代謝 丙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)- 毒性作用 奇數(shù)碳脂肪酸參與髓鞘合成- 脫髓鞘 特點(diǎn)： 不能通過(guò)補(bǔ)充葉酸糾正 客觀指標(biāo)： 血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）升高,精選,目錄,維生素B12概述 維生素B12缺乏 定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果 維生素B12缺乏的原因 維生素B12狀態(tài)的檢測(cè) 維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn) 維生素B12缺乏的診斷治療,精選,維生素B12缺乏,血清B12水平15m

5、ol/L（5-15）； 血清甲基丙二酸（MMA）水平300nmol/L （80-560）；兩者敏感性高，后者特異性強(qiáng),精選,維生素B12缺乏傳統(tǒng)觀點(diǎn),很少見(jiàn) 主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性 易于診斷,精選,維生素B12缺乏的現(xiàn)狀,Framingham社區(qū)老人 12% a 英國(guó)Banbury社區(qū)老人 13% b 荷蘭住院老年病人 30%40% c 以色列 居家老人 12.6% d 住院老人 15% e 南亞人 22%,Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the F

6、ramingham elderly populationJ. Am J Clin Nutr, 1994,60:2. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ. Neth J Med, 2000,57:41. Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in

7、elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 2003,123:696. Shahar, A, Feiglin, L., Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospitalJ. J Nutr Health Aging, 2001,5:124. Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B

8、12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ. Can Fam Physician, 2004,50:743.,精選,維生素B12缺乏的患病率,精選,不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率,精選,不同年齡組患者維生素B12水平(pg/ml),精選,目錄,維生素B12概述 維生素B12缺乏 定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果 維生素B12缺乏的原因 維生素B12狀態(tài)的檢測(cè) 維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn) 維生素B12缺乏的診斷治療,精選,維生素B12缺乏的原因,精選,危險(xiǎn)人群,自身免疫疾病患者：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能

9、減退 糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、大量飲酒、應(yīng)激狀態(tài)者 胃腸疾病患者：黏膜萎縮、谷膠所致腸病、克隆病 胃腸切除、胃手術(shù)、氧化亞氮麻醉、麻醉/手術(shù)不良反應(yīng)者 女性妊娠合并癥及胎盤異常大者 眩暈、乏力、食欲喪失、體重減輕、記憶差者 進(jìn)食障礙疾病患者：厭食癥、易餓癥（Bulemia） 素食者 應(yīng)用影響B(tài)12藥物者：制酸劑（蘭索拉唑、奧美拉唑、碳酸鈣等）；二甲雙胍、多種抗抑郁劑,精選,目錄,維生素B12概述 維生素B12缺乏 定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果 維生素B12缺乏的原因 維生素B12狀態(tài)的檢測(cè) 維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn) 維生素B12缺乏的診斷治療,精選,用于診斷維生素B12缺乏的檢測(cè)指標(biāo),精選

10、,維生素B12缺乏不同階段的檢測(cè),精選,維生素B12缺乏患者的血液學(xué)檢查,精選,維生素B12缺乏患者的電生理檢查,精選,目錄,維生素B12概述 維生素B12缺乏 定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果 維生素B12缺乏的原因 維生素B12狀態(tài)的檢測(cè) 維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn) 維生素B12缺乏的診斷治療,精選,VitB12缺乏的臨床表現(xiàn),早期無(wú)癥狀 臨床癥狀表現(xiàn)繁雜，輕重不一 “經(jīng)典”癥狀巨幼紅細(xì)胞貧血，40缺乏 神經(jīng)精神癥狀 消化系統(tǒng)：Hunter舌炎、黃疸等 生殖系統(tǒng)：陰道黏膜萎縮、慢性陰道和尿路感染 其他：靜脈血栓栓塞性疾病、心絞痛等,精選,B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（1）,Andre

11、s E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.,精選,B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）,系統(tǒng) 表現(xiàn) 注解,循環(huán) 動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病,1. Hankey GJ. Lancet，1999354：407-413 2. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-1075 3. Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest

12、, 2000 ,60 (6) :491-500,Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子1,消化,Hunter舌炎；牙齦出血；黃疸；乳酸脫氫酶和膽紅素升高,典型,消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振,在研究中,生殖系統(tǒng),陰道粘膜萎縮和慢性陰道和尿路感染（特別是真菌病）；生殖力降低和反復(fù)流產(chǎn),在研究中,精選,合并慢性疾病狀況,精選,脊髓亞急性聯(lián)合變性 （ subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）,維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、變性疾病。 臨床表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，深感覺(jué)減退、共濟(jì)失調(diào)及周圍神經(jīng)障礙等,精選,SCD病因和病理,

13、病因： 維生素B12缺乏及吸收不良 血液中運(yùn)鈷胺蛋白缺乏或異常 抗內(nèi)因子及抗胃壁細(xì)胞抗體 病理特點(diǎn)： 維生素B12缺乏引起病變主要在脊髓后索，不同程度地波及腦和脊髓白質(zhì)、視神經(jīng)及周圍神經(jīng)。 以脊髓病變最為典型，多見(jiàn)于脊髓頸胸段,精選,SCD影像學(xué)特點(diǎn),脊髓損害主要表現(xiàn)MRI為長(zhǎng)條狀等T1 長(zhǎng)T2 異常信號(hào)。 MRI 陽(yáng)性表現(xiàn)以后索明顯多見(jiàn)，僅少數(shù)同時(shí)發(fā)現(xiàn)側(cè)索病灶。 增強(qiáng)掃描病灶一般無(wú)強(qiáng)化。 普通掃描所見(jiàn)髓內(nèi)長(zhǎng)T2異常信號(hào)為脊髓脫髓鞘后水份增加所致，而增強(qiáng)掃描所見(jiàn)強(qiáng)化表現(xiàn)為血-脊髓屏障破壞以及脊髓腫脹所致。,精選,精選,SCD臨床特點(diǎn),多在中年發(fā)病，亞急性或慢性起病。 臨床癥狀為多樣性。 神經(jīng)功

14、能障礙嚴(yán)重程度與病程有密切關(guān)系，即病程越短神經(jīng)受損越輕。 血液學(xué)方面與神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)關(guān)系是紅細(xì)胞比容越高神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重。,精選,SCD臨床特點(diǎn),Healton等回顧分析143 例維生素B12缺乏患者 癥狀：105 例（74%）有NS受累表現(xiàn)，單純感覺(jué)異常和麻木占33%，單純共濟(jì)失調(diào)占9%，記憶力下降占3%。 體檢：發(fā)現(xiàn)單純神經(jīng)病變占25%，脊髓病變占12%，兩者均有占41%。雙側(cè)大腦功能障礙占8. 1%，包括癡呆、妄想、幻覺(jué)、抑郁等。 神經(jīng)檢查正常而主訴感覺(jué)異常的占14%。,Medicine，1991，70：229-244.,精選,我國(guó)SCD不同于國(guó)外臨床特點(diǎn)： 發(fā)病年齡偏低，多在60 歲以前

15、發(fā)病。 男性發(fā)病明顯多于女性。 伴發(fā)惡性貧血的比例低于國(guó)外報(bào)道。 電生理檢查結(jié)果特異性不高。,精選,男，62歲. 有萎縮性胃炎。 惡性貧血MCV103，嚴(yán)重脊髓病。 B12缺乏147 pg/mL (186-687 pg/mL)， B12治療后臨床及MRI好轉(zhuǎn)。,Neurology 2004;63;592,病 例 1,精選,精選,病 例 2,女性，33歲。既往體健。 雙下肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異常、尿失禁伴胃部疼痛10個(gè)月。 體格檢查：舌炎。四肢肌力5級(jí)，膝腱及跟腱反射消失，兩下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)缺失。Romberg征陽(yáng)性。 化驗(yàn)檢查：Hb 121 g /l, MCV 91。 血清維生素B12 30pg/ ml

16、(200-700 pg /毫升),葉酸正常。 MRI T2WI示C1-T1脊髓后索高信號(hào),高度提示SCD。 誘發(fā)電位無(wú)異常。 骨髓穿刺：未見(jiàn)髓樣巨幼紅細(xì)胞。,European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143145,精選,精選,Learning points,SCD may reveal cobalamin deficiency. Cobalamin deficiency can be responsible for neurological manifestations even without hematological abnormal

17、ities. MRI can help to evoke the diagnosis of SCD due to cobalamin deficiency.,European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143145,精選,病 例 3,女性 73歲。 主訴：漸進(jìn)加重的走路不穩(wěn)伴尿急10年 10年前開(kāi)始出現(xiàn)每行走100m后雙下肢無(wú)力，休息30min緩解。當(dāng)時(shí)核磁示腰椎管狹窄L5椎間盤突出。VB12正常.病患遂行簡(jiǎn)單椎板切除術(shù),但她的步態(tài)不穩(wěn)繼續(xù)惡化。后復(fù)查顱腦及全脊髓MRI 未見(jiàn)異常。 此次來(lái)診：痙攣性下肢輕癱 ，末梢本體感覺(jué)消失 VB12:25

18、0 ng/l 血紅蛋白87g/l 平均紅細(xì)胞體積98 ,葉酸正常。 血清 MMA:722 nmol/l (73271) 。 檢測(cè)TC-II 202 ng/l (402930）. 給予VB12 1mg im qod 共3個(gè)月， 治療后癥狀雖無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，但亦未再有所加重。 復(fù)查MMA: 316 nmol/l. 同型半胱氨酸：12.7 mmol/l ( 515)。提示組織利用VB12功能改善。,Pract Neurol 2009; 9: 3741,精選,精選,PRACTICE POINTS,A normal serum vitamin B12 level does not accurately re

19、flect the underlying tissue availability of cobalamin and may be falsely reassuring. In the presence of a clinical picture suggestive of SCD of the spinal cord, methylmalonic acid or homocysteine levels should be measured to exclude functional vitamin B12 deficiency.,精選,對(duì)B12缺乏所致神經(jīng)疾病的新認(rèn)識(shí),阿爾茨海默?。?B12和

20、葉酸與認(rèn)知、語(yǔ)言表達(dá)及空間立體記憶等有關(guān)。 直立性低血壓：B12缺乏與自主神經(jīng)功能及血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。 抑郁癥及心境障礙：流行病學(xué)研究表明，維生素B12缺乏與抑郁癥有關(guān)。 B12與癡呆、記憶、認(rèn)知、抑郁、tau蛋白磷酸化的關(guān)系及其免疫調(diào)節(jié)的確切機(jī)制仍不清楚，有待臨床、神經(jīng)生理、生化及免疫等方面的深入研究！,精選,J. Nutr. 137: 17891794, 2007.,精選,Of 24 studies that met eligibility criteria, 16 were determined to be of fair quality. Studies did not reveal

21、 an association of vitamin B-6 and vitamin B-12 blood concentrations with cognitive-test performance or Alzheimers disease, nor was B-vitamin dietary intake associated ith cognitive function. Higher plasma homocysteine concentrations were associated with poorer cognitive function. Although the major

22、ity of studies indicated that low blood folate concentrations predicted poorer cognitive function, data supporting this associationwere limited because of the heterogeneity in cognition-assess mentmethodology, and scarcity of good quality studies and standardized threshold levels for categorizing lo

23、w B-vitamin status.,J. Nutr. 137: 17891794, 2007.,精選,There is currently no evidence to suggest that vitamin B12 and folate are effective in the routine treatment of Alzheimers disease but trials are ongoing which will provide type 1a evidence (B),J Psychopharmacol 2006 20: 732,精選,B12缺乏/HHcy,B12缺乏致病機(jī)制-高Hcy血癥,神經(jīng)疾病,1.王嵐,蔣雨平. 中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2000,8(2):139-141 2.劉軍等,中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2009,8(7):670-673 3. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-178 4. Blount BC. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295,甲鈷胺缺乏,腺苷鈷胺缺乏,