仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究的常見問題

1、.,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究 的常見問題分析 羅金文 浙江省食品藥品檢驗(yàn)所,.,2,主要內(nèi)容 一、前言 二、有關(guān)物質(zhì)檢查研究的基本要求 三、審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的主要問題 四、小結(jié),.,3,一、前 言 仿制藥（generic medicines）應(yīng)與原研產(chǎn)品（innovative medicines）質(zhì)量一致、臨床可替代。 仿制藥是仿“產(chǎn)品”而不是仿“標(biāo)準(zhǔn)”。 仿制藥質(zhì)量研究的要點(diǎn)： 研究項(xiàng)目的全面性 檢測(cè)方法的科學(xué)性、可行性 限度的合理性,.,4,質(zhì)量研究主要問題分布 （對(duì)2000個(gè)品種的統(tǒng)計(jì)）,.,5,二、有關(guān)物質(zhì)檢查研究的 基本要求,.,6,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量

2、控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂中） ANDAs：Impurities in Drug Substances，F(xiàn)DA ANDAs：Impurities in Drug Products，F(xiàn)DA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A （R）Impurities in New Drug Substances Q3B （R）Impurities in New Drug Products ,.,

3、7,有關(guān)物質(zhì)檢查研究的原則性要求 建立合適的分析方法 進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證 確定合理的限度要求 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等,.,8,毒理研究,雜質(zhì) 控制,限度確定,數(shù)據(jù)積累和分析,臨床試驗(yàn),分析方法的建立與驗(yàn)證,雜質(zhì)研究的金字塔,.,9,有關(guān)物質(zhì)檢查研究的基本思路 分析雜質(zhì)譜：可能的雜質(zhì) 原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì) 原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 建立檢查方法：基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn) 明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)譜分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特點(diǎn) 了解雜質(zhì)和藥物的特性,.,10,進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證：定量試驗(yàn)和限度試驗(yàn)

4、定量試驗(yàn)關(guān)注準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度試驗(yàn)關(guān)注專屬性、檢測(cè)限、耐用性 確定雜質(zhì)限度：核心是雜質(zhì)的安全性 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹） 被仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、雜質(zhì)種類和水平 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料,.,11,/cder/guidance/index.htm,.,12,ANDAs：Impurities in Drug Substances,ANDAs：Impurities in Drug Products,.,13,三、審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的主要問題 （案例分析）,.,14,有關(guān)物質(zhì)檢查研究中存在的主要問題 未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)（包括異構(gòu)體檢

5、查、內(nèi)酰胺抗生素聚合物）檢查研究 所用方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)；或未進(jìn)行充分的檢查方法比較、優(yōu)選和驗(yàn)證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性 忽視方法的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，檢測(cè)時(shí)色譜條件控制等存在問題，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)不可靠 研究結(jié)果顯示雜質(zhì)水平高于已上市產(chǎn)品，藥品質(zhì)量不符合已上市同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)，忽視雜質(zhì)的歸屬和安全性論證 其他問題，例如未提供有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究圖譜等,.,15,問題一：未根據(jù)藥品特點(diǎn)開展 有關(guān)物質(zhì)檢查研究,.,16,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。 由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本

6、身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。,.,17,有關(guān)物質(zhì)：即有機(jī)雜質(zhì)，包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成份類似或具淵源關(guān)系。 手性化合物在生產(chǎn)或貯存過程中可能產(chǎn)生的異構(gòu)體，頭孢類抗生素在生產(chǎn)或貯存過程可能發(fā)生聚合而產(chǎn)生的多聚物等也應(yīng)參照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行相應(yīng)研究。,.,18,原料藥為有機(jī)化合物時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)原料藥和制劑開展有關(guān)物質(zhì)檢查研究，并視質(zhì)量考察和穩(wěn)定性研究結(jié)果決定是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 提出豁免有關(guān)物質(zhì)檢查研究應(yīng)有充分理由 上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未收

7、載有關(guān)物質(zhì)檢查 沒有合適方法用于有關(guān)物質(zhì)檢查（？） 充分的文獻(xiàn)/試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，結(jié)合科學(xué)推論,.,19,案例分析1：布洛芬緩釋膠囊,CP：原料藥采用TLC法，制劑均未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查 USP、BP：原料藥、片劑、口服混懸液均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)（USP制劑、BP口服混懸液主要針對(duì)4-isobutylacetophenone）,未進(jìn)行有關(guān) 物質(zhì)研究？,.,20,案例分析2：復(fù)方硫酸新霉素滴眼液,采用自建TLC法對(duì)硫酸新霉素有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行了簡單研究，即判定無合適方法用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查 檢索CP、BP、USP等收載的硫酸新霉素、地塞米松磷酸鈉原料藥、相關(guān)制劑發(fā)現(xiàn)，有成熟方法可對(duì)硫酸新霉素已知

8、雜質(zhì)新霉胺、新霉素C以及地塞米松磷酸鈉有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查,主要成份：硫酸新霉素與地塞米松磷酸鈉,.,21,案例分析3：甘油磷酸鈉注射液,主要問題：未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究 結(jié)構(gòu)分析：主要降解產(chǎn)物是甘油和游離磷酸鹽 質(zhì)量控制：原料藥控制了甘油和游離磷酸鹽；制劑控制了游離磷酸鹽 安全性：甘油可作為注射用溶劑，安全性較好,.,22,問題二：分析方法選擇不當(dāng)， 未進(jìn)行方法的比較、優(yōu)選研究， 所用方法不能有效檢出藥品中的雜質(zhì),.,23,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。 應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)

9、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證。,.,24,應(yīng)優(yōu)先選擇專屬性、靈敏度更好的方法 新的分析技術(shù)在不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn)，當(dāng)認(rèn)為這些新技術(shù)能提供更進(jìn)一步的質(zhì)量保證或經(jīng)過證明其合理性，就應(yīng)予以采用。 ICH Q6A 有多種方法可供選擇時(shí)，應(yīng)注意比較各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，通過對(duì)比各種方法對(duì)樣品（以及影響因素/破壞試驗(yàn)樣品、原料藥粗品等）的檢查結(jié)果，優(yōu)選專屬性、靈敏度更好的方法。 充分考慮各種分離、檢測(cè)技術(shù)的工作原理和局限性 充分考慮檢測(cè)目標(biāo)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如，雜質(zhì)的極性、紫外吸收等

10、,.,25,案例分析4：氟哌利多注射液,BP 2007：HPLC（0.25 for single，0.5 for total） USP 28：HPLC（2.0 for total） 申報(bào)品種：參照原料藥采用TLC（除主斑點(diǎn)外不得有其他雜質(zhì)斑點(diǎn)）,.,26,提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示： 光照10天含量（UV法）下降10，未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn) 影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)樣品均未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn) 未考察TLC法的檢測(cè)靈敏度 參照USP標(biāo)準(zhǔn)將有關(guān)物質(zhì)檢查方法修訂為HPLC法，研究結(jié)果顯示所用原料藥雜質(zhì)含量高達(dá)7.6（采用TLC法未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)） 結(jié)論：TLC法不可行，應(yīng)采用HPLC法,.,27,案例分析5：阿

11、奇霉素,.,28,背景情況 近年，USP、EP/BP不斷更新阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法和要求，控制越來越嚴(yán)格，阿奇霉素已成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一 ； 中國藥典阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)仍采用TLC法控制有關(guān)物質(zhì)； 大多數(shù)申報(bào)品種采用TLC法，破壞試驗(yàn)中僅檢出兩個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)、穩(wěn)定性考察中基本未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn)； 有數(shù)據(jù)顯示，HPLC法考察14家國產(chǎn)阿奇霉素原料藥，其中86的雜質(zhì)總量已超過2.0%，最高可達(dá)6.8，即使總雜質(zhì)不超過2.0%，有些特定雜質(zhì)也不符合USP31及BP2008的規(guī)定；36個(gè)廠家79批次注射用阿奇霉素雜質(zhì)總量2.0%的僅占32%，個(gè)別品種雜質(zhì)總量高達(dá)20%。,.,29,認(rèn)識(shí)和行

12、動(dòng) 國家局2007年以國食藥監(jiān)辦2007334號(hào)文頒布了阿奇霉素大容量注射液的修訂標(biāo)準(zhǔn)（批件號(hào)：XGB2007-008、XGB2007-009），采用HPLCUV法檢測(cè)，控制最大雜質(zhì)3.0，其他任一雜質(zhì)1.0，總雜質(zhì)5.0； 考慮到TLC法的靈敏度和專屬性較差，建議采用HPLC法進(jìn)行阿奇霉素及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查；同時(shí)，阿奇霉素中可能存在的雜質(zhì)較多，雜質(zhì)控制難度大，在對(duì)原料藥中的工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物嚴(yán)格控制的前提下，制劑可采用經(jīng)驗(yàn)證的方法重點(diǎn)控制制劑生產(chǎn)和貯存過程中可能產(chǎn)生的降解雜質(zhì)例如N-去甲基阿奇霉素、N-氧化物阿奇霉素等。,.,30,案例分析6：復(fù)方托吡卡胺滴眼液,主要問題：托吡卡胺、鹽酸

13、腎上腺素有關(guān)物質(zhì)檢查均采用TLC法，破壞試驗(yàn)未見雜質(zhì)斑點(diǎn)，方法是否可行？,主要成份：托吡卡胺與鹽酸去氧腎上腺素,.,31,文獻(xiàn)查證 兩主藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法均與中國藥典收載的相應(yīng)原料藥檢查方法相同； 托吡卡胺有關(guān)物質(zhì)檢查的TLC條件與英國藥典收載的托吡卡胺滴眼液有關(guān)物質(zhì)檢查相同； 鹽酸去氧腎上腺素有關(guān)物質(zhì)檢查的TLC條件也與英國藥典收載的鹽酸去氧腎上腺素滴眼液有關(guān)物質(zhì)檢查一致； 中國藥典收載的托吡卡胺滴眼液、美國藥典收載的托吡卡胺眼用溶液以及鹽酸去氧腎上腺素眼用溶液均未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查；同品種注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中也未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查。,.,32,研究情況：制劑在酸、堿、氧化等條件下加熱回流20至40分鐘，

14、未見降解產(chǎn)物斑點(diǎn)；原料藥在酸、堿、氧化等條件下灼燒20至30分鐘，出現(xiàn)明顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，能夠和主斑點(diǎn)較好分離。 結(jié)論：有關(guān)物質(zhì)檢查方法為國內(nèi)外普遍采用的公認(rèn)方法，有較充分依據(jù)；驗(yàn)證工作較規(guī)范，受破壞條件限制，制劑破壞試驗(yàn)未出現(xiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)，但原料藥破壞試驗(yàn)、制劑光照影響因素試驗(yàn)等可以說明所用方法的專屬性，靈敏度亦能滿足檢測(cè)要求。,42,.,33,問題三：未進(jìn)行充分的驗(yàn)證研究， 提供的研究資料不能證明方法的可行性,.,34,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證。 專屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)雜質(zhì)的

15、特性。檢測(cè)限是反映分析方法靈敏度的一個(gè)重要指標(biāo)，所用分析方法的檢測(cè)限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)限度的要求，最低檢測(cè)限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。,.,35,應(yīng)進(jìn)行全面、充分的方法學(xué)驗(yàn)證 原料藥專屬性：中間體、粗品的分離度考察，破壞試驗(yàn)等 制劑專屬性：制劑的破壞試驗(yàn)，輔料干擾試驗(yàn)，原料藥的破壞試驗(yàn)（必要時(shí)）等 如能獲得雜質(zhì)，采用雜質(zhì)加入試驗(yàn)考察專屬性；不能獲得雜質(zhì)時(shí)，峰純度檢查是驗(yàn)證專屬性的重要方法 輔料/溶劑干擾：計(jì)算時(shí)如需扣除輔料/溶劑峰，應(yīng)提供充分依據(jù),.,36,對(duì)公認(rèn)方法（例如藥典收載方法）進(jìn)行修訂時(shí)應(yīng)有充分的修訂依據(jù)，并進(jìn)行修訂前后方法的比較驗(yàn)證 有關(guān)物質(zhì)檢查檢測(cè)波長的選擇應(yīng)充分考慮雜質(zhì)

16、的最大吸收波長，必要是應(yīng)采用二極管陣列檢測(cè)器等手段 在只有1或2條降低途徑且僅產(chǎn)生幾個(gè)穩(wěn)定降解產(chǎn)物時(shí)，要注意質(zhì)量平衡（mass balance）情況 應(yīng)提供方法學(xué)驗(yàn)證、樣品檢測(cè)的相應(yīng)色譜圖,.,37,案例分析7：注射用鹽酸左布比卡因,2，6二甲基苯胺為（左）布比卡因的毒性降解產(chǎn)物 BP2007（布比卡因注射液）：對(duì)照品比色法，400ppm 上市同品種：HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法，0.01 研制產(chǎn)品：有關(guān)物質(zhì)檢查研究中未針對(duì)該已知雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證,.,38,國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：HPLC自身對(duì)照法，C18柱，甲醇水（10：90），250nm 歐洲藥典：（1）雜質(zhì)A，205nm；（2）雜質(zhì)B，215nm；（3）雜質(zhì)

17、C和其他雜質(zhì)，210nm 應(yīng)注意分析兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn) 應(yīng)注意驗(yàn)證所用方法是否可以有效檢出已知雜質(zhì)A、B、C、E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì),案例分析8：奧沙利鉑,.,39,案例分析9：注射用阿魏酸鈉,中國藥典（原料藥）：C18柱，水-甲醇-醋酸（69：30：1.5）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長322nm 研制產(chǎn)品（無輔料）：C18柱，水-甲醇-醋酸（59：40：1.5）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長322nm 未對(duì)兩種色譜條件進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比研究,.,40,同品種光照試驗(yàn),研制產(chǎn)品光照試驗(yàn),5天,10天,.,41,文獻(xiàn)及研究信息： 阿魏酸鈉對(duì)光不穩(wěn)定 同品種研究資料顯示，采用藥典色譜條件在緊鄰主峰后能夠檢出明顯的光降解

18、產(chǎn)物峰 本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時(shí)間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效分離 未進(jìn)行光破壞試驗(yàn)，光照影響因素試驗(yàn)顯示10天后，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5% 評(píng)價(jià)意見：光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，現(xiàn)有研究資料不能證明所用方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物,.,42,問題四：系統(tǒng)適用性不符合要求， 色譜系統(tǒng)、操作等存在問題， 導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)不可靠,.,43,化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、ICH Q2B等 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)是許多分析方法的必要組成部分 System suitability testing is essential for the assurance of the

19、 quality performance of the chromatographic system 色譜方法對(duì)儀器設(shè)備的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應(yīng)對(duì)色譜系統(tǒng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分,.,44,分析方法中應(yīng)包括適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)適用性要求 HPLC色譜系統(tǒng)的適用性試驗(yàn)通常包括理論板數(shù)、分離度、重復(fù)性和拖尾因子等四個(gè)指標(biāo)。其中，分離度和重復(fù)性是系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中更具實(shí)用意義的參數(shù)。 中國藥典2005年版,.,45,檢測(cè)樣品前要對(duì)色譜系統(tǒng)進(jìn)行適用性試驗(yàn)，并應(yīng)符合要求 系統(tǒng)適用性不符合要求，則試驗(yàn)結(jié)果無效；如適用性達(dá)不到要求，可對(duì)色譜分離條件作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 對(duì)于試驗(yàn)中色譜圖

20、、數(shù)據(jù)等出現(xiàn)的異常情況，應(yīng)注意分析原因并加以解決 例如“鬼峰”、保留時(shí)間漂移、分離度變差、色譜峰拖尾、色譜峰分叉等。,.,46,案例分析10：鹽酸左氧氟沙星,國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（注射液、氯化鈉注射液等）有關(guān)物質(zhì)檢查系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求 取左氧氟沙星對(duì)照品的水溶液(1-1000)10ml置一試管中，用日光燈(3500lx)照射3小時(shí)，取此液10ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，相對(duì)于主峰保留時(shí)間約為1.2倍處應(yīng)能檢測(cè)到雜質(zhì)峰,.,47,申報(bào)品種1：鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液 主要問題：有關(guān)物質(zhì)檢查參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)建立，但流動(dòng)相比例有較大改變（由3：1調(diào)整為1：1）。未進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，光照破壞試驗(yàn)（45

21、00lx光照數(shù)天）未見明顯雜質(zhì)峰，同時(shí)工藝研究資料顯示051013批樣品在4500lx下放置10天，有關(guān)物質(zhì)亦未檢出。 評(píng)價(jià)意見：上述研究資料提示有關(guān)物質(zhì)檢查方法不可行，檢查結(jié)果不可靠。,.,48,申報(bào)品種2：鹽酸左氧氟沙星注射液 色譜條件：參照英國藥典氧氟沙星原料藥 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：理論板數(shù) 主要問題：包括光照（陽光下照射1天）在內(nèi)的各種破壞條件下，原料藥、制劑均未見明顯降解；光照10天含量約下降3，但有關(guān)物質(zhì)僅增加0.1；未按英國藥典要求進(jìn)行相應(yīng)的系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，也未對(duì)所用方法和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法進(jìn)行比較研究。 評(píng)價(jià)意見：試驗(yàn)結(jié)果提示所用方法可能難以有效檢出光降解產(chǎn)物；根據(jù)現(xiàn)有資料，無

22、法判斷檢查方法的可行性、檢查結(jié)果的可靠性。,.,49,案例分析11：注射用頭孢唑林鈉,檢查方法：中國藥典2005年版 主要問題：部分HPLC圖譜主峰前有一較大的未知峰（上市產(chǎn)品中無此峰），峰高呈現(xiàn)無規(guī)律變化，未對(duì)該異常峰進(jìn)行合理解釋，也未作為雜質(zhì)峰積分,.,50,評(píng)價(jià)意見：無法判斷檢查結(jié)果的可靠性,.,51,問題五：雜質(zhì)水平高于已上市產(chǎn)品， 缺少雜質(zhì)的安全性論證， 雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù),.,52,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 對(duì)于仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。如果該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，應(yīng)與上市同品種藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，分析其雜質(zhì)的種類與含量，

23、根據(jù)研究的結(jié)果，以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果，決定是否需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。,.,53,由于工藝或處方的不同導(dǎo)致在研產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)種類不同，仿制產(chǎn)品中新雜質(zhì)含量高于附件1或2規(guī)定的合理限度，或在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。為了保證產(chǎn)品的安全性，應(yīng)考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)的含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi)。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。,.,54,原料藥的雜質(zhì)限度,.,55,制劑的雜質(zhì)限度,.,56,對(duì)比研究是論證雜質(zhì)安全性的“捷徑” 采用相同的經(jīng)充分驗(yàn)證的分析方法對(duì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比考察，如研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)均出現(xiàn)在上市

24、產(chǎn)品中，且各雜質(zhì)含量不高于上市產(chǎn)品，可以認(rèn)為雜質(zhì)安全性得到論證。 對(duì)比研究的前提是上市品的雜質(zhì)已得到充分研究和論證，且需注意對(duì)比樣品的生產(chǎn)日期差異。,.,57,上市產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及可靠的科學(xué)文獻(xiàn)也是論證雜質(zhì)安全性的重要依據(jù) 各國藥典例如CP、USP、BP/EP、JP以及上市產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等 其他能夠論證雜質(zhì)安全性的科學(xué)文獻(xiàn)，例如藥物代謝研究文獻(xiàn)等 如上述方法不可行，則應(yīng)進(jìn)行必要的安全性試驗(yàn) 采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑 采用分離的雜質(zhì)單體,.,58,案例分析12：羅庫溴銨,收載于BP/EP： 雜質(zhì)A不得過0.2；雜質(zhì)B、C均不得過0.3；雜質(zhì)D、E、F、G、H均不得過0.1；其他單一雜質(zhì)不得過

25、0.1；總雜質(zhì)不得過1.5,國內(nèi)有注射 液進(jìn)口，無 原料藥上市,.,59,評(píng)價(jià)意見：有關(guān)物質(zhì)實(shí)測(cè)結(jié)果超出了BP/EP同品種的限度規(guī)定，但未提供相關(guān)資料證明雜質(zhì)的安全性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度過寬，限度設(shè)定缺乏充分依據(jù)。,.,60,案例分析13：注射用呋布西林鈉,國家藥品標(biāo)準(zhǔn)抗生素第一冊(cè)（89年） 除吸碘物外未對(duì)其他有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制，含量測(cè)定采用酸堿滴定法,.,61,評(píng)價(jià)意見：雜質(zhì)含量高，未對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行充分的安全性論證，不能保證藥品的安全性；同時(shí)，含量測(cè)定方法的專屬性較差，含量測(cè)定結(jié)果不能真實(shí)反映藥品中活性成份的含量，無法保證臨床給藥劑量的準(zhǔn)確性。,.,62,案例分析14：注射用順苯磺阿曲庫銨,BP/EP收載有苯磺酸阿曲庫銨原料藥，USP收載有苯磺酸阿曲庫銨原料藥、注射液 國內(nèi)已有苯磺酸阿曲庫銨注射液、順苯磺阿曲庫銨注射液等上市,.,63,文獻(xiàn)分析：原料藥引入、制劑生產(chǎn)和貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)較多。 研制情況：制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法直接套用原料藥方法，未針對(duì)制劑生產(chǎn)和貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行充分研究驗(yàn)證；未和已上市同品種注射劑進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究，也未進(jìn)行詳細(xì)的雜質(zhì)歸屬研究。 評(píng)價(jià)意見：現(xiàn)有研究資料無法