微小病變性腎病.ppt

1、a,1,微小病變性腎病,Shenzangbingxue,a,2,主要內(nèi)容,概念,流行病學,病因,發(fā)病機制,病理表現(xiàn),病理表現(xiàn),臨床表現(xiàn),中醫(yī)認識,治療及預后,診斷與鑒別診斷,a,3,微小病變腎?。╩inimal change disease, MCD） 王海燕腎臟病學（第三版） 又稱微小病變性腎小球病，是指臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，光鏡下腎小球結(jié)構(gòu)大致正常，電鏡下僅以足細胞足突廣泛消失為主要特點的一類腎小球疾病。由于在腎小管上皮細胞中存在大量的含脂質(zhì)的重吸收顆粒，在20世紀中葉曾被稱為類脂性腎病，其中包括局灶階段性腎小球硬化（FSGS），隨著對本病認識的深入，這一名稱已被廢棄。,概念,a,4,微小

2、病變腎?。╩inimal change disease, MCD） 中華醫(yī)學會臨床診療指南,腎臟病學 是一組臨床以單純性腎病綜合征為表現(xiàn)的疾病。光鏡下腎小球基本正常，可有輕度系膜增生，近端小管上皮細胞可見脂肪變性，故又被稱為“類脂性腎病”。電鏡下腎小球特征性表現(xiàn)為彌漫性足突融合，腎小球內(nèi)一般無電子致密物沉積。免疫熒光陰性。,概念,a,5,微小病變腎?。╩inimal change disease, MCD） 中國腎臟病學 近年對腎小球足細胞研究，發(fā)現(xiàn)足細胞是微小病變腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化腎組織病變形成的主要受損細胞，并將它們列為最具代表性的足細胞病。,概念,a,6,原發(fā)性微小病變腎病發(fā)病高

3、峰在兒童及青少年。 約占10歲以內(nèi)兒童腎病綜合征的70%-90%，男童:女童為2:1。 約占成人腎病綜合征的10%-30%，中年為低谷，老年略有上升。 黑人發(fā)病率較低，白人和黃人相對較高。 亞洲不同國家，本病在腎活檢中所占比例差別較大。 （北京大學第一醫(yī)院資料顯示其占原發(fā)性腎小球疾病的12.6%及腎病綜合征的17.4%，與新加坡的資料近似，而韓國微小病變腎病的比例則很高，腎活檢的適應癥可能是其中的主要影響因素之一。）,流行病學,a,7,病因,a,8,1.藥物相關(guān)性：非甾體類消炎藥、抗生素、干擾素、鋰、金制劑、甲硫咪唑等。 2.感染相關(guān)性:HIV、梅毒、寄生蟲等。 3.腫瘤相關(guān)性：霍奇金病、非霍

4、奇金淋巴瘤、實體腫瘤、嗜酸細胞性淋巴肉芽腫。 4.過敏相關(guān)性：食物、花粉、塵土、昆蟲叮咬等。 其中，非甾體類消炎藥引起者常導致微小病變腎病與急性間質(zhì)性腎炎并存，因而，可同時表現(xiàn)出腎病綜合征、急性腎衰竭、無菌性白細胞尿及全身過敏表現(xiàn)。,繼發(fā)性微小病變腎病,a,9,發(fā)病機制,1974年Shalhoub首先提出本病是由T細胞功能異常導致的，佐證主要是： 1.臨床上可見到部分患者感染麻疹后，腎病綜合征自行緩解，而麻疹病毒感染通?？梢种萍毎庖摺?2.應用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療有效。特別是環(huán)孢素可以相對選擇性地抑制T淋巴細胞。 3.體外培養(yǎng)患者的T淋巴細胞，將其上清液注射給大鼠可以

5、誘發(fā)蛋白尿。 因此，長期以來，本病被認為是由T細胞分泌的淋巴因子引發(fā)腎小球足細胞的某種損傷造成的，但是，截止目前，不但這種因子尚未被明確分離出來，而且對于病變的形成過程也缺乏清晰的認識。,a,10,參與發(fā)病的環(huán)節(jié)中現(xiàn)有線索：,一、免疫系統(tǒng)異常： 該病患者中可以比較普遍的觀察到Th1下調(diào)和Th2上調(diào)，該失衡可能進一步造成T細胞免疫反應異常、免疫球蛋白產(chǎn)生異常及產(chǎn)生某些致病因子使患者發(fā)病。 該病發(fā)病時，患者外周血淋巴細胞中核因子-kB（NF-kB)活性增高，緩解時恢復正常，復發(fā)時再次升高。激素可使其抑制劑IkB（人核因子kB抑制蛋白）上調(diào)，環(huán)孢素可使滅活I(lǐng)kB的蛋白酶體活性下降，從而使NF-kB保

6、持非活性狀態(tài)，起到治療作用。 體液免疫方面： 患者血中IgG常降至非常低的水平，且在NS緩解后其恢復需要較長時間。 本病的蛋白尿是選擇性蛋白尿，尿中IgG丟失不多，且血中與IgG分子量接近的IgA、 IgE不降低，說明低IgG血癥主要原因不是蛋白尿中丟失所致，而是產(chǎn)生異常。,a,11,二、循環(huán)通透因子/淋巴因子 有個例報道難治性MCD患者作為腎移植供體，受者移植后無蛋白尿，說明致病因素在全身而不在腎臟局部。 功能紊亂的免疫系統(tǒng)可能在血液循環(huán)中產(chǎn)生某些通透因子導致NS，體外培養(yǎng)的患者淋巴細胞上清液可誘發(fā)動物的蛋白尿為此提供了支持證據(jù)。 但目前這種通透因子仍未被確切分離出來，以下因子被發(fā)現(xiàn)可能與致

7、病有關(guān): IL-2及IL-2受體： 部分患者血中IL-2及可溶性IL-2受體升高，且可以觀察到后者在環(huán)孢素治療有效者中下降，復發(fā)者中升高。 動物實驗中，注射IL-2可導致腎小球基底膜負電荷減少、足突消失及蛋白尿。 在患者的腎活檢組織中，僅發(fā)現(xiàn)IL-2受體mRNA表達，未見IL-2表達，說明致病作用可能來自循環(huán)中的IL-2。 其他被懷疑為通透因子的還有：血結(jié)素（一種快反應蛋白），血管內(nèi)皮生長因子、乙酰肝素酶等。,a,12,三、腎小球基底膜電荷屏障改變和廣泛足突消失 既往研究表明本癥與腎小球基底膜負電荷減少、電荷屏障功能下降有關(guān)。目前大多數(shù)學者認為該病腎病水平蛋白尿的的形成與此有關(guān)。 足細胞也出現(xiàn)

8、結(jié)構(gòu)性變化，不但出現(xiàn)廣泛足突消失，且附著于腎小球基底膜上的蛋白-dystroglycan，在發(fā)病時明顯減少，腎病綜合征緩解后恢復，另一蛋白整合素則無明顯變化，而在FSGS中則沒有這種現(xiàn)象，提示可能與MCD廣泛足突消失的形成機制有關(guān)。 還有人發(fā)現(xiàn)微小病變腎病患者殘留的足突間的裂隙膜明顯減少，而膜性腎病變化不明顯，提示該變化可能是參與該病蛋白尿形成機制之一。,a,13,病理表現(xiàn),大體表現(xiàn)：雙腎腫脹，蒼白，切面皮質(zhì)增厚，稱“大白腎”。 光 鏡： 1.腎小球沒有明顯改變，或僅有輕微系膜增生。 2.近曲小管有重吸收顆粒，腎小管上皮細胞可見空泡變性。伴有急性腎衰者，見腎小管上皮細胞扁平化及其他腎小管損傷表

9、現(xiàn)。 3.腎間質(zhì)無明顯異常，在全身嚴重水腫時，可見腎間質(zhì)水腫。 免疫熒光： 1.典型者腎小球內(nèi)各種免疫球蛋白及補體均陰性。偶見IgM和補體C3在系膜區(qū)微弱陽性。 2.腎小管上皮細胞內(nèi)可見白蛋白陽性的重吸收顆粒。 電鏡： 1.腎小球足細胞廣泛足突消失，曾被稱作廣泛足突“融合”，而實際是同一足細胞的足突消失、胞漿扁平地附在腎小球基底膜上，而不是相鄰足細胞之間的足突融合。 2.足細胞內(nèi)可見蛋白重吸收顆粒和空泡變性。 3.包曼囊內(nèi)見足細胞伸出的微絨毛。 4.腎小球內(nèi)其他結(jié)構(gòu)正常，無電子致密物沉積。,a,14,a,15,a,16,a,17,a,18,臨床表現(xiàn),腎病綜合征：常突然起病，水腫一般較明顯。甚至

10、可有重度胸、腹水。,血尿：不突出，約20%患者僅輕微鏡下血尿。明顯者應警惕腎靜脈血栓或合并其他導致血尿的疾病。,血壓：大多正常。但成人患者高血壓較多見。,并發(fā)癥：可有感染、電解質(zhì)紊亂、血栓、栓塞、營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌紊亂及急性腎損傷。,腎功能：大多正常。但有約30%患者可有輕微GFR下降和Scr升高。,嚴重急性腎衰竭：較少。部分由于有效血容量不足導致腎灌注不良而引起的腎前性急性腎損傷，不能找到病因者稱MCD合并特發(fā)性急性腎損傷。這類患者臨床特點：年齡較大，尿蛋白多10g/d,血白蛋白20g/L，平均在NS發(fā)病后4周出現(xiàn)急性腎衰，大多患者腎功可恢復，平均約為7周。,近端腎小管重吸收功能下降：較常見，

11、受大量蛋白尿影響。,a,19,診斷,單純性NS（血尿不明顯、血壓正常、腎功能正常）： 由于該病是兒童及青少年常見病，且激素療效好，因此，可通過NS經(jīng)足量激素治療完全緩解做出推斷性診斷，不需腎活檢。 非單純性NS或復發(fā)的、激素依賴或抵抗的單純性NS及中老年患者 ： 激素治療前先行腎活檢。 大量蛋白尿、電鏡下足突消失，排除其他繼發(fā)性微小病變腎病，才能診斷為原發(fā)性微小病變腎病。,a,20,鑒別診斷,系膜增生性腎小球腎炎（非IgA型）,局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）,IgA腎病,膜性腎病,微小病變腎病,a,21,一、系膜增生性腎小球腎炎（非IgA型）,表現(xiàn)為NS的患者與MCD臨床特點相似，部分患者可

12、有比較突出的血尿，光鏡下見彌漫性系膜細胞及基質(zhì)增生，免疫熒光常見IgG、IgM、C3等沉積，電鏡下見電子致密物在系膜區(qū)沉積，以此鑒別。 若僅有輕度系膜細胞增生而免疫熒光陰性，應歸入MCD診斷。 若免疫熒光IgM陽性，電鏡下未見電子致密物，也應歸入MCD診斷；若同時電鏡下也見電子致密物，則應歸入系膜增生性腎小球腎炎的診斷，其預后及治療反應可能比MCD差。,a,22,二、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）：由于本病的局灶節(jié)段性特點，因而可能在腎活檢或病理切片時未取到節(jié)段性硬化的腎小球而被誤診為MCD，對此類患者，在以下情況時應高度警惕FSGS的可能：,1.初步診斷為MCD或輕度系膜增生性腎小球腎炎的

13、NS患者，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效； 2.以蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，雖光鏡下腎小球病變輕微，但腎小球體積增大，或存在球囊粘連、灶狀腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化； 3.在電鏡下，見到足突與腎小球基底膜分離；或在患者尿液中找到脫落的足細胞。 在出現(xiàn)上述情況時，腎組織標本應增加連續(xù)切片，必要時重復腎活檢。,a,23,三、IgA腎?。?典型患者不易于MCD混淆，但其中有一小部分患者表現(xiàn)為腎病綜合征，光鏡下無明顯病變或僅有輕度系膜增生，免疫熒光以IgA沉積為主，電鏡下可見廣泛足突消失及電子致密物在系膜區(qū)沉積，激素治療反應類似于MCD。 目前此類診斷存在幾種可能，尚難以確定： 1、微小病變腎病合并

14、IgA腎病 2、IgA腎病的一種特殊類型 3、微小病變腎病伴IgA在腎小球內(nèi)沉積,a,24,四、膜性腎?。?早期膜性腎病光鏡下可見腎小球大致正常，與MCD接近，但免疫熒光可見IgG沿毛細血管壁顆粒樣沉積及電鏡下可見電子致密物在上皮下沉積。 微小病變腎病合并特發(fā)性急性腎衰： 應先排除常見的由于腎灌流不足引起的腎前性急性腎衰及少見的雙腎靜脈血栓，病理上應排除急性腎小管損傷（缺血、腎毒性藥物）及急性間質(zhì)性腎炎（如：非甾體類消炎藥引起者）。,a,25,治療及預后, 90%患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后可使腎病綜合征緩解，但易復發(fā)。 緩解后的治療重點是維持緩解，防止復發(fā)。,a,26,與糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)的概念,

15、緩解：尿蛋白轉(zhuǎn)陰或微量（0.3g/d）保持3天以上。 復發(fā)：緩解后再出現(xiàn)3天以上的2+蛋白尿。 頻繁復發(fā)：6個月內(nèi)2次復發(fā)或1年內(nèi)3次復發(fā)。 激素敏感：激素治療后8周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰。 激素抵抗：激素治療8周后NS不能緩解（成人12周） 激素依賴：激素減量或停用后2周內(nèi)復發(fā)。 難治性腎病綜合征：包括激素依賴、激素抵抗和頻繁復發(fā)。,a,27,兒科患者的治療中，有大量的循證醫(yī)學證據(jù)，成人患者中缺乏前瞻性隨機對照研究，兒科資料可供借鑒： 兒科基本治療思路：應用潑尼松60mg/(.d)6周，再用40mg/(.48h)至少6周，以后緩慢減量； 初次治療：足量激素使用超過3月，可減少復發(fā)，副作用無明顯增加，隔

16、日頓服比每日服用副作用小。 第一次復發(fā)者：再次單用口服潑尼松60mg/(.d)仍有效，同時可了解對激素的反應類型；與初次治療不同，對于復發(fā)者延長治療時間與以后是否頻繁復發(fā)似無關(guān)系。因此，NS緩解后即可減量。 頻繁復發(fā)者：環(huán)磷酰胺在減少復發(fā)方面優(yōu)于環(huán)孢素，2個月為理想療程（相當于累計量6-8g）。 對于激素依賴和頻繁復發(fā)者，左旋咪唑具有增加腎病綜合征緩解、減少激素用量以及減少復發(fā)的作用。,a,28,成人患者年齡越大，激素治療完全緩解率越低，所需時間越長，復發(fā)率也越低。推薦治療方案為： 初次治療：潑尼松1mg/（Kg.d)口服（一般不超過80mg/d），8-12周后緩慢減量(或完全緩解2周后)，約

17、為每2周減10%劑量，總療程為9個月至1年。 復發(fā)者：可再次使用足量激素，同時加用環(huán)磷酰胺2mg/（kg.d)口服2個月，可使停藥后2年內(nèi)完全緩解率達到75 %，但對于激素抵抗者的療效則相對不理想。,a,29,環(huán)孢素（ CsA ）使用,單用CsA治療初發(fā)及頻繁復發(fā)者，完全緩解率可達80%，接近激素的療效； 對于激素抵抗者，完全緩解率僅為14%，合用激素可提高至24%，但停藥后復發(fā)率在75%以上。 兩個主要副作用：高血壓和腎間質(zhì)纖維化?？墒共糠只颊呔徛M展到慢性腎衰。,Meyrler提出治療微小病變腎病中使用CsA專家意見：,1.CsA適用于激素依賴、激素抵抗及不能耐受激素毒副作用的患者，劑量應

18、在5 mg/(kg.d)以內(nèi)； 2.用藥后若血肌酐比基礎值上升超過30%，應立即停藥，若使用4-5個月后無效也應停用。治療有效者1年后開始逐漸減量至停藥。,a,30,嗎替麥考酚酯（MMF）使用驍悉 MMF是近年來出現(xiàn)的一種新型免疫抑制劑。MMF在體內(nèi)進行脫酯化形成具有藥理活性的霉酚酸(MPA)而發(fā)揮作用。MPA是體內(nèi)次黃嘌呤脫氫酶的非競爭性、可逆性抑制劑。MPA通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷酸合成減少，因而能選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖和功能。 北京大學第一醫(yī)院組織的使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療難治性腎病綜合征患者的多中心治療觀察表明其有效： 口服MMF 1-2g/d 6個月，同時口服潑尼松20-6