第二十講抗心律失常藥.ppt

1、第二十講 抗心律失常藥,主講人：石 卓副教授 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室,抗心律失常藥,利多卡因（lidocaine） 【體內(nèi)過(guò)程】 口服后肝臟首過(guò)消除明顯，靜脈注射給藥作用迅速，僅維持20分左右。該藥在血中有70%與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積為1 L/kg 。有效血藥濃度15g/ml 。該藥幾乎全部在肝中代謝，消除t1/2為2小時(shí)，經(jīng)腎排泄。,抗心律失常藥,【藥理作用與機(jī)制】 利多卡因抑制浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞的Na+內(nèi)流，促K+外流。該藥對(duì)IK(ATP)通道也有明顯抑制作用。 1.降低自律性 利多卡因減小動(dòng)作電位4相除極斜率，提高興奮閾值，降低心肌自律性。治療劑量能降低浦肯

2、野纖維的自律性，對(duì)竇房結(jié)沒(méi)有影響，僅在其功能失常時(shí)才有抑制作用。,抗心律失常藥,2.傳導(dǎo)性 利多卡因?qū)鲗?dǎo)速度的影響比較復(fù)雜，治療濃度對(duì)希-浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度沒(méi)有影響，但在細(xì)胞外K+濃度較高時(shí)則能減慢傳導(dǎo)。對(duì)心肌梗死區(qū)缺血的浦肯野纖維，利多卡因可抑制Na+內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，防止折返激動(dòng)發(fā)生。相反，如果細(xì)胞外低血鉀或心肌組織損傷使心肌部分去極化時(shí)，利多卡因可促進(jìn)3期K+外流，引起超極化而加速傳導(dǎo)，因此改善單相傳導(dǎo)阻滯而中止折返激動(dòng)。高濃度時(shí)，利多卡因明顯抑制0相上升速率而減慢傳導(dǎo)。,抗心律失常藥,3.動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期 利多卡因縮短浦肯野纖維及心室肌的APD、ERP，且縮短APD更為顯著，故為

3、相對(duì)延長(zhǎng)ERP。,抗心律失常藥,【臨床應(yīng)用】 利多卡因主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動(dòng)過(guò)速或室顫。亦可用于心肌梗死急性期，以預(yù)防心室纖顫的發(fā)生。此藥對(duì)室上性心律失常效果較差。,抗心律失常藥,【不良反應(yīng)】 主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，肝功能不良病人靜脈注射過(guò)快，可出現(xiàn)頭昏、嗜睡或激動(dòng)不安、感覺(jué)異常等。劑量過(guò)大可引起心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓。、度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。心衰、肝功能不全者長(zhǎng)期滴注后可產(chǎn)生藥物蓄積，兒童或老年人應(yīng)適當(dāng)減量。西咪替丁和普萘洛爾可增加利多卡因的血藥濃度。,抗心律失常藥,苯妥英鈉（ phenytoin sodium） 為乙內(nèi)酰脲類抗癲癇藥，現(xiàn)

4、已成為治療強(qiáng)心苷中毒所致快速型心律失常的首選藥物。 【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收慢而不完全，812小時(shí)達(dá)高峰。有效血藥濃度為520g/ml。生物利用度為60%80%，血漿蛋白結(jié)合率約80%，主要在肝臟水解滅活。,抗心律失常藥,【藥理作用與機(jī)制】 對(duì)心肌電生理學(xué)作用類似利多卡因，僅對(duì)希-浦系統(tǒng)發(fā)生影響。降低正常及部分除極的浦肯野纖維4相自發(fā)除極速率，降低其自律性。促K+外流，縮短APD和ERP，相對(duì)延長(zhǎng)ERP。苯妥英鈉對(duì)竇房結(jié)傳導(dǎo)性無(wú)明顯影響，但增加房室結(jié)0相除極化速率，加快其傳導(dǎo)，可對(duì)抗強(qiáng)心苷中毒所致房室傳導(dǎo)阻滯。苯妥英鈉還可加快強(qiáng)心苷中毒引起的浦肯野纖維0期除極減慢，改善其傳導(dǎo)。,抗心律失常藥,【

5、臨床應(yīng)用】 主要用于治療室性心律失常，特別對(duì)強(qiáng)心苷中毒引起的室性心律失常有效。對(duì)房撲、房顫和室上性心律失常也有效，但治療房撲、房顫時(shí)須注意該藥可改善房室結(jié)傳導(dǎo)而加快心室率。苯妥英鈉亦可用于心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常。,抗心律失常藥,【不良反應(yīng)】 快速靜脈注射容易引起低血壓，高濃度可引起心動(dòng)過(guò)緩。中樞癥狀常見(jiàn)有頭昏、眩暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸抑制。在低血壓或心肌抑制時(shí)慎用。竇性心動(dòng)過(guò)緩，、度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。孕婦禁用。 肝藥酶抑制劑異煙肼、氯霉素、西咪替丁可抑制苯妥英鈉代謝，提高其血藥濃度。而肝藥酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥卡馬西平可加快苯妥英鈉的清除，導(dǎo)致治療失敗。,

6、抗心律失常藥,美西律（mexiletine）及妥卡尼（tocainide） 化學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞電生理效應(yīng)與利多卡因相仿，常用于維持利多卡因的療效。美西律降低浦肯野纖維自律性，提高閾電位。抑制0相的作用大于利多卡因，減慢傳導(dǎo)?？s短浦肯野纖維和心室肌APD和ERP，相對(duì)延長(zhǎng)ERP。 口服吸收迅速而完全，3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，作用維持8小時(shí)。生物利用度為90%。有效血藥濃度為0.52g/ml。血漿蛋白結(jié)合率為60%。該藥主要在肝內(nèi)代謝滅活，消除t1/2約12小時(shí)。,抗心律失常藥,臨床應(yīng)用與利多卡因相同，用于室性心律失常，特別對(duì)心肌梗死后急性室性心律失常有效。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，可出現(xiàn)胃腸道不適，長(zhǎng)期口服

7、有神經(jīng)癥狀如震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、精神失常等。房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能不全、心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、有癲癇史、低血壓或肝病者慎用。,抗心律失常藥,氟卡尼（flecainide） 顯著地阻滯鈉通道，較強(qiáng)的抑制0相上升速率，減慢心臟傳導(dǎo)，降低自律性。使心房和心室肌動(dòng)作電位時(shí)程明顯延長(zhǎng)。該藥口服吸收良好，生物利用度達(dá)90%，血藥濃度3小時(shí)達(dá)高峰，有效血藥濃度為0.21g/ml。血漿蛋白結(jié)合率約40%。主要在肝中代謝，在健康成年人，消除t1/2為14小時(shí)，腎功能不全者t1/2超過(guò)20小時(shí)。,抗心律失常藥,氟卡尼屬?gòu)V譜治療快速型心律失常藥。用于室上性和室性心律失常，由于該藥致心律失常發(fā)生率較高，臨床主要用于頑固

8、性心律失?；蚱渌剐穆墒СＫ師o(wú)效時(shí)使用。 不良反應(yīng)有頭暈、乏力、惡心、震顫等。老年人、心衰及腎功能不全時(shí)應(yīng)酌情減量。避免同時(shí)給予丙吡胺或維拉帕米，以減少心臟毒性。,抗心律失常藥,普羅帕酮（propafenone ） 【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收良好，23小時(shí)作用達(dá)高峰，持續(xù)8小時(shí)以上。該藥初期給藥肝臟首過(guò)消除強(qiáng)，生物利用度低。長(zhǎng)期給藥后，首過(guò)消除減弱。該藥與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%97%，主要在肝臟代謝，以代謝物形式經(jīng)尿排出。,抗心律失常藥,【藥理作用與機(jī)制】 普羅帕酮（propafenone ）通過(guò)抑制Na+內(nèi)流而發(fā)揮作用。該藥抑制0期及舒張期Na+內(nèi)流作用強(qiáng)于奎尼丁，減慢心房、心室和浦肯野纖維傳

9、導(dǎo)。降低浦肯野纖維自律性，延長(zhǎng)APD和ERP，但對(duì)復(fù)極過(guò)程影響弱于奎尼丁。該藥還有輕度的腎上腺素受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用。,抗心律失常藥,【臨床應(yīng)用】 普羅帕酮適用于室上性和室性早搏，室上性和室性心動(dòng)過(guò)速，伴發(fā)心動(dòng)過(guò)速和心房顫動(dòng)的預(yù)激綜合征。 【不良反應(yīng)】 常見(jiàn)消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、味覺(jué)改變等。心血管系統(tǒng)常見(jiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，加重充血性心衰，還可引起直立性低血壓等。由于其減慢傳導(dǎo)程度超過(guò)延長(zhǎng)ERP程度，易致折返，引發(fā)心律失常。肝腎功能不全時(shí)應(yīng)減量。心電圖QRS延長(zhǎng)超過(guò)20%以上或Q-T間期明顯延長(zhǎng)者，宜減量或停藥。本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免相互作用加強(qiáng)而致心臟抑制。,抗心律失

10、常藥,普萘洛爾（propranolol） 【藥理作用與機(jī)制】 普萘洛爾產(chǎn)生抗心律失常作用主要通過(guò)兩個(gè)機(jī)制： 競(jìng)爭(zhēng)性阻斷受體，能有效抑制腎上腺素能受體激活所介導(dǎo)的心臟生理反應(yīng)（如心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)），房室傳導(dǎo)速度加快等。 抑制Na+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。,抗心律失常藥,主要產(chǎn)生以下三個(gè)作用： 1降低自律性 降低竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維的自律性。在運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)，作用明顯。 2減慢傳導(dǎo)速度 阻斷受體的濃度并不影響傳導(dǎo)速度。血藥濃度達(dá)100 ng/kg以上，則有膜穩(wěn)定作用，能明顯減慢房室結(jié)及浦肯野纖維的傳導(dǎo)速度。 3影響動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期 治療濃度縮短浦肯野纖維APD和ERP，

11、高濃度則延長(zhǎng)之。對(duì)房室結(jié)ERP有明顯的延長(zhǎng)作用，與減慢傳導(dǎo)作用共同構(gòu)成普萘洛爾抗室上性心律失常的作用基礎(chǔ)。,抗心律失常藥,【臨床應(yīng)用】 普萘洛爾主要用于室上性心律失常。對(duì)于交感神經(jīng)興奮性過(guò)高、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動(dòng)過(guò)速效果良好。與強(qiáng)心苷或鈣通道阻滯藥地爾硫卓合用，控制房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速時(shí)的室性頻率過(guò)快效果較好。心肌梗死患者應(yīng)用本藥，可減少心律失常的發(fā)生，縮小心肌梗死范圍，降低死亡率。普萘洛爾還可用于由于運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)所引發(fā)的室性心律失常，減少肥厚型心肌病所致的心律失常。,抗心律失常藥,【不良反應(yīng)】 可致竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并可能誘發(fā)心力衰竭和哮喘。突然

12、停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象，使冠心病病人發(fā)生心絞痛加重或心肌梗死。 西咪替丁使普萘洛爾的清除率顯著降低，易導(dǎo)致毒性反應(yīng)。,抗心律失常藥,1受體阻斷藥-美托洛爾（metoprolol） 作用特點(diǎn) 選擇性阻斷 1 受體，抑制竇房結(jié)、房 室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性。對(duì)兒茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，對(duì)急性心肌梗死患者，可明顯減少室性心動(dòng)過(guò)速及室顫的發(fā)生，從而減低病死率。,抗心律失常藥,艾司洛爾（esmolol）作用特點(diǎn) 為超短效的、非選擇性受體阻斷藥，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性，提高缺血心肌的致顫閾。主要用于室上性心律失常，可減慢房顫、房撲者的心室率，縮小急性心肌梗死者的心肌梗死面積。 不良反應(yīng)

13、有低血壓，輕度抑制心肌收縮力等。,抗心律失常藥,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥 又稱為鉀通道阻滯藥，可減少K+外流，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，但對(duì)動(dòng)作電位幅度和去極化速率影響很小。 目前國(guó)外已開(kāi)發(fā)了很多新的類鉀通道阻滯藥。他們的共同特征是：對(duì)離子通道的阻滯作用有較高選擇性，對(duì)Ikr抑制作用強(qiáng)。電生理效應(yīng)只延長(zhǎng)APD和ERP，不影響0相最大除極速率；延長(zhǎng)APD，增加鈣內(nèi)流，使類藥表現(xiàn)出正性肌力作用；具有抗室顫效應(yīng)；延長(zhǎng)APD的作用呈負(fù)性頻率依賴性，即心率慢時(shí)APD延長(zhǎng)明顯，此效應(yīng)易誘發(fā)早后除極。,抗心律失常藥,胺碘酮（amiodarone ） 【體內(nèi)過(guò)程】 口服、靜脈注射給藥均可?？诜o藥吸收緩慢，

14、68小時(shí)后血藥濃度達(dá)高峰，生物利用度約40%。靜脈注射10分鐘起效，吸收后藥物迅速分布到各組織器官中。主要在肝臟中代謝，消除t1/2長(zhǎng)達(dá)數(shù)周。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)95%。停藥后作用可持續(xù)46周。,抗心律失常藥,【藥理作用與機(jī)制】 胺碘酮對(duì)多種心肌細(xì)胞膜鉀通道有抑制作用，明顯延長(zhǎng)APD和ERP。對(duì)Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低竇房結(jié)和浦肯野纖維的自律性、傳導(dǎo)性。此外，胺碘酮尚有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗、腎上腺素能受體作用和擴(kuò)張血管平滑肌作用，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。,抗心律失常藥,【臨床應(yīng)用】 治療心房撲動(dòng)、心房纖顫和室上性心動(dòng)過(guò)速效果好，合并有預(yù)激綜合征者效果更佳。適用于對(duì)傳統(tǒng)

15、藥物治療無(wú)效的室上性心律失常。對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏亦有效。 【不良反應(yīng)】 常見(jiàn)心血管反應(yīng)如竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長(zhǎng)，偶見(jiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。有房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長(zhǎng)者禁用。 本藥長(zhǎng)期應(yīng)用可見(jiàn)角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后微?？芍饾u消失。少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或減退。個(gè)別患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。長(zhǎng)期應(yīng)用必需監(jiān)測(cè)肺功能、進(jìn)行肺部X光檢查和定期監(jiān)測(cè)血清T3、T4。,抗心律失常藥,【藥物相互作用】 胺碘酮可提高血中地高辛濃度，加強(qiáng)抗凝劑作用。該藥還可增加奎尼丁、普魯卡因胺和苯妥英鈉的血藥濃度。避免與受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑合用，以防止加重心動(dòng)過(guò)緩或房室傳

16、導(dǎo)阻滯。,抗心律失常藥,受體阻斷藥-索他洛爾（sotalol） 降低自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。阻滯K+通道，延長(zhǎng)心房肌、心室肌和浦肯野纖維動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，延長(zhǎng)心房肌和心室肌復(fù)極時(shí)間，其中對(duì)浦肯野纖維的作用較強(qiáng)。索他洛爾口服吸收快，生物利用度達(dá)90%100。該藥與血漿蛋白結(jié)合少，在心、肝、腎濃度高。體內(nèi)不被代謝，幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。t1/2為1215小時(shí)，老年人、腎功能不全者t1/2明顯延長(zhǎng)。臨床用于各種嚴(yán)重程度的室性心律失常，也可治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速及心房顫動(dòng)。不良反應(yīng)較少，如果出現(xiàn)心功能不全（1）、心律失常（2.5%）、心動(dòng)過(guò)緩（3）應(yīng)停藥，少數(shù)Q-T間期延長(zhǎng)者偶可出現(xiàn)尖端扭

17、轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。,抗心律失常藥,維拉帕米（verapamil） 【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收迅速而完全。口服后23小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。由于首過(guò)消除強(qiáng)，生物利用度僅10%30%。靜脈注射后510分鐘起效，可持續(xù)6小時(shí)。在肝臟代謝，其代謝物去甲維拉帕米仍有活性。消除t1/2為410小時(shí)，肝功不良，t1/2可延長(zhǎng)至16小時(shí)。,抗心律失常藥,【藥理作用與機(jī)制】 維拉帕米阻滯慢Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，對(duì)鈣通道作用呈現(xiàn)頻率依賴性，并推遲失活鈣通道的復(fù)活。竇房結(jié)、房室結(jié)對(duì)此藥敏感。 1.自律性 可降低竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極斜率，增加最大舒張電位，降低其自律性。雖然正常心房肌、心室肌、浦肯野纖維對(duì)此藥不敏感

18、，但當(dāng)心肌缺血時(shí)，上述心肌組織膜電位水平可減少至4060mV，出現(xiàn)異常自律性，維拉帕米能降低其自律性。此外，也減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動(dòng)。,抗心律失常藥,2.傳導(dǎo)性 竇房結(jié)、房室結(jié)0期除極由鈣內(nèi)流介導(dǎo)，維拉帕米減慢0期上升最大速度而減慢竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)性。此作用除可終止房室結(jié)的折返激動(dòng)外，尚能防止心房撲動(dòng)、心房纖顫引起的心室率加快。 3.不應(yīng)期 抑制竇房結(jié)、房室結(jié)鈣通道開(kāi)放，而使有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，大劑量維拉帕米能延長(zhǎng)浦肯野纖維的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，對(duì)心房和心室肌有效不應(yīng)期略縮短。,抗心律失常藥,【臨床應(yīng)用】 治療室上性和房室結(jié)折返激動(dòng)引起的心律失常效果好，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的首選

19、藥。對(duì)急性心肌梗死和心肌缺血及強(qiáng)心苷中毒引起的室性早搏有效。 【不良反應(yīng)】 口服安全。靜脈給藥可引起血壓降低、暫時(shí)竇性停搏?；蚨确渴覀鲗?dǎo)阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用此藥。老年人、腎功能低下者慎用。該藥可提高地高辛的血藥濃度。與受體阻斷劑或奎尼丁合用，可增加心臟毒性。,抗心律失常藥,地爾硫卓（diltiazem）的作用特點(diǎn) 對(duì)心肌電生理的作用與維拉帕米相似，降低竇房結(jié)、房室結(jié)自律性、減慢傳導(dǎo)、延長(zhǎng)不應(yīng)期。對(duì)房室傍路無(wú)明顯作用。能舒張血管，解除冠脈痙攣，降低心肌收縮力而改善心肌缺血。主要用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、頻發(fā)性房性早搏、陣發(fā)性心房纖顫及缺血再灌性心律失常。禁用于竇房結(jié)功能不全及重度傳導(dǎo)阻滯。避免與受體阻斷藥合用。,抗心律失常藥,腺苷（adenosine）的作用特點(diǎn) 腺苷通過(guò)與特異性G蛋白結(jié)合，作用于腺苷受體，激活乙酰膽堿敏感K+通道，抑制竇房結(jié)傳導(dǎo)，降低正常自律性。腺苷還抑制房室傳導(dǎo)，延