抗心律失常藥ppt課件

1、.,1,抗心律失常藥 Antiarrhythmic Drugs,彭 軍 中南大學藥理學系,.,2,.,3,心律失常 （cardiac arrhythmia）,定義： 心動頻率與節(jié)律的異常。,.,4,.,5,.,6,分類,.,7,病因,偶發(fā)性：,病理性：,藥物、手術等進行干預。,心臟本身因素： 冠心病，風心病，心肌梗塞 非心臟因素： 電解質紊亂，手術，麻醉藥物 基因突變： Q-T間期延長綜合癥：SCN5A基因、HERG基因、 KVLQT1 基因突變導致鈉、鉀通道功能異常，使心肌復極減慢， 引起Q-T延長。,去除誘因，必要時少量服用鎮(zhèn)靜藥。,.,8,心律失常的藥物治療,心律失常發(fā)生的機制,主要授課

2、內容,.,9,沖動起源,.,10,幾個基本概念,興奮性（excitability）： 心肌細胞受刺激后產生動作電位（AP）的能力，取決于靜息電位到閾電 位水平及處于鈉離子通道狀態(tài).,有效不應期（ERP）:,動作電位時程（APD）內，從0相開始到能夠接受刺激再一次產生可擴布AP的時間.ERP取決于鈉通道的狀態(tài).,備用,開放,失活,.,11,傳導性（conductivity）：,膜電位值負得越多,備用狀態(tài)的鈉通道越多,0相上升速度快、振幅大，傳導速度就快,鈉通道激活后產生的電流越強,膜電位從負值向正值反轉越快、越強,傳導越快,興奮的細胞與鄰近細胞間電位差越大,“膜反應性”,（指膜電位水平與0相除極

3、速度和幅度的關系，反映傳導速度）,.,12,自律性（automaticity）：,4相自發(fā)性除極速率加快,最大舒張電位變小,閾電位下移,.,13,根據0 相除極速度、幅度和傳導速度，分為： 快反應電活動（起搏電流、Na+電流） 心臟工作肌、傳導系統(tǒng)細胞 慢反應電活動（Ca2+電流） 竇房結、房室結細胞,快反應性與慢反應性電活動,（心臟缺血缺氧、膜電位減小，快反應細胞可表現慢反應電活動）,.,14,快反應細胞速度為0.31m/s, pf 14m/s; 慢反應細胞傳導慢（竇房結、 房室結為0.020.1 4m/s ），是傳導阻滯好發(fā)部位,.,15,（1）快反應細胞電活動：包括心房肌、心室肌、 浦氏

4、纖維。,非自律細胞 靜息電位,自律細胞 4相坡度,.,16,特點： 靜息電位（resting potential , RP）大（-80-95mV） 去極化由Na+內流引起，0相陡（上升速率快），傳導速度快 4期僅有離子交換，無電位變化（電位與RP相同）,非自律快反應細胞（心肌細胞）電活動,.,17,靜息電位 - 90mv(心室肌) 動作電位 0相（快速除極）Na+內流 1相（快速復極期）K+ 短暫外流 2相（緩慢復極）Ca2+和Na+（少量）內流， K+外流 3相（快速復極末期）K+外流 4相（靜息期）,心室肌細胞AP的形成機制：,0期： 刺激 RP 閾電位 激活快Na+通道 Na+再生式內流

5、 Na+平衡電位 （0期）,快Na+通道：-70mV激活，-55mV失活，持續(xù)1-ms，特異性強(只對Na+通透)，阻斷劑(河豚毒素)，激活劑(苯妥因鈉)。,0期,按任意鍵顯示動畫2,1期： 快Na+通道失活 + 激活Ito通道 K+一過性外流 快速復極化 （1期）,Ito通道：70年代認為Ito的離子成分為Cl-，現在認為Ito可被K+通道阻斷劑（四乙基胺、4-氨基吡啶）阻斷，Ito的離子成分為K+。,1期,Na+,K+,按任意鍵顯示動畫2,2期： O期去極達-40mV時 已激活慢Ca2+通道 + 激活IK 通道 Ca2+緩慢內流 與K+外流處于平衡狀態(tài) 緩慢復極化 （2期=平臺期）,慢Ca

6、2+通道：激活與失活比Na+通道慢，特異性不高：Ca2+ （53%）、Na+（27%）、K+ （20%）都通透，阻斷劑：Mn2+和多種Ca2+阻斷劑（異搏定）。,2期,Na+,K+,Ca2+,K+,按任意鍵顯示動畫2,3期： 慢Ca2+通道失活 + IK 通道通透性 K+再生式外流 快速復極化 至RP水平 （3期）,4期:因膜內Na+和Ca2+ 升高,而膜外K+升高激活離子泵泵出Na+和Ca2+,泵入K+恢復正常離子分布。,3期,Na+,K+,Ca2+,K+,K+,泵,按任意鍵顯示動畫2,泵,3期,.,22,Ion channels and AP,0,1,2,3,4,反映內向和外向電流之間的平

7、衡。（去極與復極周期性變化）復極化電流：,心臟,自律快反應細胞（蒲肯野細胞）APD中的主要電流 （起搏離子流If通道）,.,24,（2）慢反應電活動：包括竇房結、房室結和病變后的 快反應細胞,特點： 靜息電位?。?40-70mV）； 0相為慢Ca2 +內流，上升速率緩慢，傳導速度慢 4期不穩(wěn)定呈自發(fā)去極化（Ca2+內流引起）,.,25,竇房結細胞APD中的參與電流,4相： If 激活，膜除極至-50mv, ICa 相繼被激活，引起AP。,Ik外流 ICa內流,.,27,沖動傳導異常,沖動形成障礙,心律失常發(fā)生的機制,.,28,沖動形成障礙,（1）自律性異常（正常自律機制改變、異常自律機制形成）

8、： 竇房結功能降低或潛在起搏自律性增高 非自律細胞（膜電位減小至-60mv以下）出現自律性： 工作肌細胞在缺血、缺氧下出現異常自律性,.,29,（2）后除極與觸發(fā)活動 * 后除極：動作電位中繼0相除極后發(fā)生的除極 特點：頻率快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，呈振蕩性波動， 引起觸發(fā)活動 * 觸發(fā)活動：由后除極所導致的異常沖動的發(fā)放，由前一個 沖動所觸發(fā) 早后除極：2、3相，異常動作電位顯著延長所致（Ca2+） 遲后除極：4相中（Na+內流、Ca2+超載）,.,30,.,31,（1）傳導障礙傳導減慢、傳導阻滯 （阿托品治療） （2）折返激動一次沖動下傳后，又可沿環(huán)行通 路返回并再次激動起源部位. 單次

9、折返期前收縮 連續(xù)折返心動過速，撲動或顫動,沖動傳導障礙,.,32,Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs -折返,傳導系統(tǒng),.,33,產生折返條件： 解剖或生理學環(huán)形通路（相鄰細胞ERP不均一）; 單向傳導阻滯. 回路傳導的時間足夠長，折回的沖動落在原已興奮心 肌的不應期之外.,.,34,Treatment of arrhythmias,1.Electrical devices: pacemakers (起搏器), cardioversion (心臟復律), defibrillators (除纖顫器) 2.Electrical ablation of abno

10、rmal conduction pathways: catheter ablation (導管消融) 3. Surgery (外科手術) 4. Antiarrhythmias Drugs (抗心律失常藥),.,35,心律失常的藥物治療,.,36,1降低自律性,抗心律失常藥物的作用環(huán)節(jié),降低動作電位4相去極化斜率(受體阻斷) 提高動作電位的發(fā)生閾值(鈉、鈣通道阻滯) 增大靜息電位絕對值(促進鉀外流，Ado, ACh) 延長動作電位時程(鉀通道阻滯)等,.,37,2減少后除極及觸發(fā)活動 早后除極 鈣拮抗劑 遲后除極 鈣拮抗劑和鈉通道阻滯劑,3消除折返,改變膜反應性（傳導）,增加膜反應性 加快傳導，

11、取消單向傳導阻滯 降低膜反應性 單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯,.,38,.,39,（1） ERP絕對延長，即ERP、APD皆延長： 抑制3相鉀外流,絕對延長APD及ERP（奎尼丁、胺碘酮等） （2） 縮短APDERP(ERP相對延長，即 ERP/APD增加)： 促3相鉀外流；縮短APD和ERP，但APD縮短的比例大于ERP（利多卡因） （3） 鄰近細胞ERP趨向均一,相對/絕對延長ERP,自律性,傳導性,ERP,.,40,（一）類-鈉通道阻滯藥： a類：適度阻滯鈉通道，奎尼丁，普魯卡因胺 b類：輕度阻滯鈉通道，利多卡因，苯妥英鈉 c類：重度阻滯鈉通道，氟卡尼，普羅帕酮,抗心律失常藥物的分類,.

12、,41,（二）類-腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾 （三）類-選擇性延長復極過程的藥物： 延長APD及ERP，碘胺酮，索他洛爾 （四）類-鈣拮抗劑：阻滯Ca2+內流，維拉帕米，地爾硫卓 （五）其它類：腺苷,.,42,a類藥,.,43,1、奎尼丁與Na通道蛋白結合，阻滯Na+內流： 降低蒲肯野纖維自律性 減慢心肌、蒲肯野纖維的傳導（抑制 0相Na+ 內流，降低 0相 除極上升速度、幅度） 延長ERP 2、抑制Ca2+內流降低竇房結自律性 3、阻滯K+通道，減少3相K+外流延長APD和ERP 4、阻斷受體和M受體（靜注引起低血壓和心動過速；其抗膽 堿作用又可增加竇房結的自律性，加快房室結的傳導）,【作

13、用原理】,奎尼?。╭uinidine） 1918, 生物堿（金雞納樹皮）,奎寧的右旋體,.,44,1、降低自律性 2、減慢傳導速度 3、延長不應期 4、影響植物神經系統(tǒng),【藥理作用】,主要作用于心房、心室和蒲氏纖維,.,45,口服吸收：迅速，生物利用度70%80% 分布：心肌 血漿1020倍 血漿蛋白結合率：80% 代謝：肝氧化（代謝產物3-羥基奎尼丁仍有活性） 排泄：腎原型10%25% t1/2 ： 6 h 、心衰，肝腎疾病延長,【體內過程】,.,46,【臨床應用】 廣譜抗心律失常藥，可治療各種快速型心律失常（心房 撲動，心房纖顫，室性和室上性心律失常等）。 1、預防和轉復心律 2、治療頻發(fā)

14、性室上性和室性早博 【不良反應及注意事項】 1. 胃腸道反應（多見于用藥早期） 2. 血管神經性水腫 3. 金雞納反應 (chichonic reaction)： 耳鳴、耳聾、復視、甚至精神失常、譫妄、昏迷等。,.,47,4. 較為嚴重的心血管毒性: 低血壓: 抑制心肌收縮力和受體阻斷結果。 中毒引起心律失常 栓塞：心房纖顫轉為正常節(jié)律后，附壁血栓突然脫落所致 5. 奎尼丁暈厥（syncopy)： 表現：突然出現意識喪失，伴有驚厥，出現陣發(fā)性室性心 動過速、室顫、心臟停搏。 原因：尖端扭轉型室性心動過速（torsades de pointes,Tdp) 搶救：靜滴異丙腎上腺素或注射阿托品；靜脈

15、補鉀、補鎂； 電復率治療。,.,48,與地高辛合用，使后者腎清除率降低而增加其血藥濃度。 與雙香豆素、華法林合用，可競爭與血漿蛋白的結合，使后者抗凝血作用增強。 肝藥酶誘導劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝。,【藥物合用】,.,49,Ib類藥,Ib類藥利多卡因 1、輕度阻Na+ ,促K+外流 2、縮短APD，相對延長ERP 3、選擇性作用于希-蒲纖維和心室肌 (用于室性心律失常）,體內過程： 首過消除明顯，生物利用度低，只能非腸道用藥。 臨床應用： 心臟毒性低，主要用于室性心律失常，如心臟手術、心導管術、急性心肌梗死或強心苷中毒所致的室性心動過速或心室纖顫。 不良反應： 可致頭昏、嗜睡等。眼球

16、震顫是利多卡因毒性的早期信號。劑量過大可引起心率減慢、房室傳導阻滯和低血壓；、度房室傳導阻滯病人禁用。心衰、肝功不全者、兒童或老年人應適當減量。,.,51,苯妥英鈉（phenytoin sodium）,【作用原理】 1、與利多卡因相似，也僅作用于希-浦系統(tǒng) 2、阻斷Na+內流 、促進K+外流 3、與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強心苷中毒所致的晚后除極 及觸發(fā)活動，消除傳導阻滯 【藥理作用】 1、相對延長ERP（使ERP/APD比增加）： 2、降低自律性： 抑制浦氏纖維自律性； 抑制強心甙中毒的觸發(fā)活動； 大劑量抑制竇房結自律性。 3、傳導性： 低血K+、強心甙中毒、機械損傷時，小劑量

17、苯妥英鈉明顯加快傳導。,.,52,【臨床應用】 1、主要用于心肌梗死、心臟手術、心導管術等室性心律失常； 強心苷中毒所致的快速型心律失常首選藥； 心肌梗死急性期防室顫。 2、對房性早搏和室上性心動過速也有效。 3、其它：抗癲癇、治療外周神經痛。 【體內過程】 1、不口服： 首關消除（1/3入循環(huán)） 胃刺激（惡心、嘔吐） 2、靜注: T1/2約2h，作用時間短（20min） 3、肝代謝（全部）嚴重肝功能不良慎用 4、急性心肌梗死產生耐受（與1-酸性糖蛋白結合，游離藥物濃度下降）,.,53,美西律（Mexiletine）,1化學結構、作用與利多卡因相似。 2特點： 口服有效，常用于維持利多卡因的療

18、效，對室性 心動過速有效率約5060%，較持久（68h），對 利多卡因治療無效者可能有效。 3注意： 對重度心衰、心源性休克、緩慢型心律失常及心 內傳導阻滯者忌用。,.,54,Ic類藥,IC類藥物明顯阻滯鈉通道，顯著減慢0期除極速率,.,55,普羅帕酮 (propafenone, 心律平),【作用原理】 1、阻斷Na+內流； 2、阻斷受體；抑制Ca+內流 【藥理作用】 1.自律性 2.傳導 3. APD與ERP 4. 受體、鈣通道阻斷作用,c類藥明顯阻滯鈉通道（廣譜）,.,56,【臨床應用】 1. 室上性及室性早搏 2. 室上性及室性心動過速 3. 預激綜合癥伴心動過速或房顫 【不良反應】 傳

19、導阻滯，竇房結功能不全，誘發(fā)心衰。,.,57,共性： 阻斷受體（對抗兒茶酚胺興奮作用） 阻滯鈉、鈣通道 阻滯起搏電流 普萘洛爾 (propranolol) 阿替洛爾 (atenolol):長效1腎上腺素受體拮抗藥。 艾司洛爾 (esmolol):短效1腎上腺素受體拮抗藥。,類-受體阻斷藥,.,58,普萘洛爾（propranolol ,心得安）,【作用原理】 1、受體阻斷； 2、膜穩(wěn)定作用； 3、抑制Na+內流。 【藥理作用】 1、自律性：竇房結、心房傳導纖維、蒲氏纖維 2、傳導速度： 高濃度 膜穩(wěn)定作用；房室結、蒲氏纖維 3、不應期：房室結ERP,.,59,竇性心動過速 (運動、交感興奮、甲亢

20、、嗜鉻細胞瘤)首選； 陣發(fā)性室上性心動過速部份有效 房顫、房撲可降低心室率，加強強心甙作用 室性心動過速型心律失常有效 急性心肌梗塞所致陣發(fā)性室性心動過速與室顫 預防，使死亡率下降25%（用于該病但又無禁忌癥者）,肥厚型心肌病減少心律失常發(fā)生,【臨床應用】,.,60,a.可致竇性心動過緩、房室傳導阻滯，并可誘發(fā)心力 衰竭和哮喘、低血壓、精神壓抑、記憶力減退等。 b.長期應用對脂質代謝和糖代謝有不良影響，故血脂 異常、糖尿病患者應慎用。 C.突然停藥可產生反跳現象。,【不良反應】,.,61,III類藥,.,62,共性： 又稱鉀通道阻滯藥，延長APD和ERP，對AP幅度和去極化速率影響小。 胺碘酮

21、 amiodarone: 與甲狀腺素結構相似。 索他洛爾 sotalol 多非利特 dofetilide,III類 延長動作電位時程藥,.,63,胺碘酮（amiodarone,安律酮）,【藥理作用】 顯著地抑制復極過程，即延長APD和ERP。 1、自律性 2、傳導速度 浦氏纖維和房室結的傳導速度 3、APD、ERP,【作用原理】 1、阻斷K+ 、Na+通道。 2、抑制Ca+內流。 3、 阻斷腎上腺素受體（、 ）；直接擴張血管,【臨床應用】 廣譜抗心律失常藥 1、對心房纖顫、心房撲動和室上性心動過速效果最佳。 2、對室性早搏和心動過速也有效。,【不良反應】 1.心血管反應：低血壓、心動過緩、房室

22、傳導阻滯、室顫、心功 能不全； 2.角膜微粒沉積、皮膚對光敏感、肺纖維化； 3.肝臟損害、甲狀腺功能變化,【體內過程】 1、口服吸收慢：68h達峰，生物利用度 30%40% 2、與血漿蛋白結合率95% 3、代謝排泄慢：t數周，停藥可維持46周,.,65,索他洛爾 （sotalol）,選擇性阻滯IKr，非選擇性阻斷受體。 明顯APD及ERP, 竇房結及浦氏纖維自律性，房室傳導， 延長房室不應期而中止折返。 口服吸收快，無首過消除。 用于室性、室上性心動過速及房顫。 不良反應較少，少數Q-T間期延長者可出現Tdp。,.,66,IV類藥,.,67,Iv類 鈣通道阻滯藥,維拉帕米（verapamil）,【作用原理】 阻滯鈣通道, 抑制Ca+內流 【藥理作用】 1、自律性： 慢反應細胞（竇房結、房室結）4相自動除極 2、傳導： 慢反應細胞 3、有效不應