藥物基因組學(xué)AND個(gè)體化給藥

1、藥物基因組學(xué) AND個(gè)體化給藥,武警浙江總隊(duì)杭州醫(yī)院藥劑科,醫(yī)院業(yè)務(wù)授課系列,藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,藥物基因組學(xué) AND 個(gè)體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因組學(xué)的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀,藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用,應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,一是即有效又無毒副反應(yīng),二是有效但有

2、一定的不良反應(yīng),三是無效也無害,用藥后不但沒有效果，反而有比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng),醫(yī)生和病人皆大歡喜，這是最好的結(jié)果,藥物進(jìn)入人體 de 四種結(jié)果,病人在大多數(shù)情況下是可以接受的,好在多數(shù)醫(yī)生會在數(shù)天內(nèi)發(fā)現(xiàn)藥物無效會更換藥物，因此這種情況無傷大雅,最讓人無法接受和容忍，病人的病情雪上加霜！,一部分疾病得到了治愈或控制，但也難免有一部分藥物“文不對題”，最終醫(yī)生是“勞而無功”，加劇了目前已經(jīng)十分緊張的醫(yī)患關(guān)系。,不同藥物在人群中的有效率,Hong-Guang Xie，F(xiàn)rueb FW.pharmacogenomics steps toward Personalized Medicine Person

3、alized Medicine 2008;2:325327,比如： 有的人僅僅接觸極微量青霉素即發(fā)生過敏反應(yīng)性休克，有的甚至死亡，而更多的人則無不良反應(yīng)。,藥物的療效和毒副作用往往應(yīng)人而異,不同病人對同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用,長期困擾我們的問題,更多的現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無效，有的人甚至中毒,又比如： 如欲達(dá)有效治療作用，不同人群服用華法林的劑量可相差 20 倍！,多因素影響患者對藥物的反應(yīng),老年人 兒童 新生兒,肝功能 腎功能 心功能,飲食 吸煙 合并用藥,藥物反應(yīng)個(gè)體差異,出現(xiàn)這種現(xiàn)象原因的認(rèn)識,不同病人對同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用。 此外，更多的

4、現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無效，有的人甚至中毒。,認(rèn)識的過程,2. 藥代酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物作用靶點(diǎn)等的表達(dá)水平不同,多因素影響患者對藥物的反應(yīng),1. 個(gè)體之間 差異性,3. 基因組DNA雙等位基因上單核苷酸的多態(tài)性而至基因多態(tài)性,生物化學(xué)水平,分子生物學(xué)水平,生物個(gè)體水平,藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,藥物基因組學(xué) AND 個(gè)體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因

5、組學(xué)的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀,藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用,應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,概念：,藥物基因組學(xué),人類基因 組計(jì)劃,藥理學(xué) 藥效學(xué),藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。它是研究基因組或基因變異對藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生影響的現(xiàn)象及其機(jī)制，從而指導(dǎo)新藥開發(fā)和合理用藥的一門新學(xué)科。,藥物基因組學(xué)詮釋,HGP,PGx,和一般意義上基因?qū)W區(qū)別,藥物基因組學(xué)帶來的益處,過去,2001 年起,15 年,$8.8 億,平均需時(shí),平均耗資,可為患者的選藥決策提供更

6、多信息，使之更好地進(jìn)行靶向治療、降低不良反應(yīng)以及對疾病的早期干預(yù)成為可能，從而獲得藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的最佳效益/成本比。,2 年,$3 億,有了具體而又明確的方向，不僅可大大加快開發(fā)新藥的速度，而且還可節(jié)約大量資金。,藥物基因組學(xué)為21世紀(jì)實(shí)現(xiàn)真正意義的個(gè)體化給藥從“One size ( or dose ) fits all 到 Is this drug ( dose ) for you” 打下了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。,藥物基因組學(xué) AND 個(gè)體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的

7、一個(gè)分支。,藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因組學(xué)的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究及現(xiàn)狀,藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用,應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,個(gè)體化藥物治療涉及多因素,單獨(dú)分析某一變量的影響并不可靠，多因素分析結(jié)果更接近真實(shí)情況。,60%,病理機(jī)能 病程,人種、種族 家族遺傳,用藥方案 合并用藥,體內(nèi)過程,年齡、性別、體重 生理機(jī)能 生活習(xí)慣,40%,藥物療效和毒性的個(gè)體差異,基因組,藥代動力學(xué),藥物代謝酶,藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多

8、態(tài)性控制。,基因變異 (單核苷酸多態(tài)性),藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物靶點(diǎn),藥效動力學(xué),藥物療效和毒性的個(gè)體差異,PGx研究的內(nèi)容,研究內(nèi)容,基因多態(tài)性與藥物毒性,Example,基因多態(tài)性與藥效,基因多態(tài)性與耐藥、抗藥性,基因多態(tài)性和群體,內(nèi)容 1,內(nèi)容 2,內(nèi)容 3,內(nèi)容 4,* 基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性的研究,CYP2C9催化代謝大多數(shù)的抗凝藥物, 該酶的基因變異會導(dǎo)致患者發(fā)生出血的嚴(yán)重不良反應(yīng), 甚至死亡。 DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代謝產(chǎn)物的濃度，但同時(shí)也會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性不良反應(yīng)。,阿片類藥物的主要作用位點(diǎn)阿片受體，研究顯示阿片受體基因的118位點(diǎn)具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為

9、10。突變后的阿片受體蛋白對-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。,臨床上，為什么許多藥物長期使用會導(dǎo)致療效下降甚至無效？一些抗腫瘤藥物等。,6磷酸脫氫酶缺陷的多態(tài)性主要影響了非洲、亞洲、地中海人種的男性對許多藥物的敏感以及日本人對酒精的敏感性。,第一步,第二步,第三步,第四步,依據(jù)公共數(shù)據(jù)庫已報(bào)道的基因多態(tài)性及突變情況，結(jié)合觀察對象的基因組或基因測定數(shù)據(jù)，篩選可能的變異基因。,研究變異基因?qū)λ幬镂?、代謝、療效和不良反應(yīng)的影響。,研制能夠用于判斷藥物療效和不良反應(yīng)的基因診斷技術(shù)或開發(fā)變異基因診斷試劑盒。,在病人使用藥物之前，進(jìn)行相關(guān)基因檢測，協(xié)助選擇合適的藥物，制定恰當(dāng)?shù)挠盟巹┝亢陀盟?/p>

10、周期。,PGx研究步驟大致如下,個(gè)體化 藥物治療,PGx研究的對象,藥物代謝酶 基因,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 基因,藥物受體 基因,藥物基因組學(xué)研究的對象 主要是,通過明確這三類基因的序列及表達(dá)變化，來判斷藥物有效性、排泄規(guī)律及毒副作用。,研究現(xiàn)狀及問題,單位點(diǎn)、單因素分析占主要地位；基因型分析多于單體型分析，缺少多基因（多位點(diǎn)）多因素定量化的分析與方案。,缺乏能提供該類專業(yè)藥學(xué)服務(wù)的臨床藥師。,研究工作多為國外，樣本多為國外，且數(shù)量和深度有限，由于種族差異，國外研究結(jié)果對國內(nèi)臨床用藥指導(dǎo)意義有限。,研究結(jié)果多停留在定性分析上，可供臨床使用的定量化方案少。,多數(shù)研究停留在實(shí)驗(yàn)室，缺少適于臨床工作的個(gè)體化方

11、案。,另外，人們（患者、醫(yī)生）的思想理念的接受也有一個(gè)逐步提高的過程，醫(yī)療經(jīng)費(fèi)投入、醫(yī)保政策導(dǎo)向和基因檢測費(fèi)用等問題，對該項(xiàng)工作的開展均有一定的影響。,研究 現(xiàn)狀,藥物基因組學(xué) AND 個(gè)體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。,藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因組學(xué)的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相

12、關(guān)性研究現(xiàn)狀,藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用,(1)患者的基因變異已經(jīng)被證明可以影響藥物療效或不良反應(yīng)；,(2)基因檢測必須準(zhǔn)確；,(3)基因檢測結(jié)果應(yīng)尊重個(gè)人意愿進(jìn)行保密。,應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原則：,PGx指導(dǎo)用藥三原則,則,三,原,PGx干預(yù)施行個(gè)體化治療的藥物,藥物種類,1.臨床常用、需要長期使用的藥物。,2. 治療窗較窄、超過治療窗用藥風(fēng)險(xiǎn)增大。,3. 藥物反應(yīng)個(gè)體差異大。,4. 沒有替代藥物可選。,* 逐步向用藥前讓患者接受基因檢測靠近,5. 特別昂貴、資源緊缺的藥物。,比較常用的藥物與PGx的關(guān)系,他汀類藥物,SLCO1B1基因的變異會導(dǎo)致其編碼蛋白在肝內(nèi)增加結(jié)

13、合他汀類藥物的能力，使藥物在體內(nèi)過量殘留。,硝酸甘油,乙醛脫氫酶2基因(ALDH2)如果有變異，則會降低酶的活性，無法產(chǎn)生有效 “一氧化氮”，使得硝酸甘油難以發(fā)揮藥效。,華法林,CYP2C9基因變異的個(gè)體在接受華法林治療時(shí)對劑量的需求低，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間比較長，在治療初期有更高的出血危險(xiǎn)性。,別嘌呤醇,可能會有嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)。在使用別嘌呤醇的病人中，凡是產(chǎn)生皮膚不良反應(yīng)者，100%會有HLA-B*5801基因變異。,卡馬西平,在亞洲人群中，每1000人就有1-6人會出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致死的皮膚反應(yīng)。其原因是患者具有人白細(xì)胞抗原等位基因HLA-B*1502。,伊立替康,UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(

14、UGT1A1)可以催化SN-38代謝為無活性的SN-38G。UGT1A1基因突變會造成中性粒細(xì)胞降低及其它毒性反應(yīng)。,氨基糖苷類抗生素,大量研究證實(shí)，線粒體DNA 12S rRNA基因A1555G或C1494T這兩種基因變異，是氨基糖苷類抗生素引發(fā)感音神經(jīng)性耳聾的罪魁禍?zhǔn)住?氯吡格雷,CYP2C19基因的變異體對氯吡格雷的藥動學(xué)及藥效學(xué)均有不同程度的影響。有些變異可使藥效下降，有些變異則可增加出血的危險(xiǎn)。,三個(gè)有意思的案例,男性患者，62歲，診斷：慢性淋巴系白血病，化療3個(gè)月后，因發(fā)熱、疲勞、呼吸困難入院；同時(shí)因幾年前發(fā)生創(chuàng)傷后癲癇而長期服用丙戊酸1500mg/d；入院后檢查雙側(cè)肺部有感染，還

15、發(fā)現(xiàn)酵母菌，,加拿大學(xué)者，報(bào)告1例產(chǎn)婦因外陰切開術(shù)止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，到第12天嬰兒皮膚呈灰色，第13天死亡；監(jiān)測血濃度嗎啡為70ng/ml；而第10天時(shí)母親的嗎啡 ,瑞士籍某男性患者，在冬季發(fā)作抑郁癥時(shí)，即使服用正常劑量的三環(huán)類抗抑郁藥也發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在了解患者病史時(shí)，醫(yī)師得知其母親對多種三環(huán)類抗抑郁藥很敏感(實(shí)際是一位CYP2D6基因多態(tài)性,寫在講座結(jié)束前的話,在世界范圍內(nèi)，藥物基因組學(xué)日益受到重視，它代表了藥物治療學(xué)新的發(fā)展方向。 盡管我國在藥物基因組學(xué)研究方面取得了一些進(jìn)展，但臨床的應(yīng)用卻是鳳毛麟角。,究其原因，主要有三個(gè)方面：,大眾（包括臨床醫(yī)生）對藥物基因組學(xué)的認(rèn)識不足,患者不愿為基因檢測買單,目前的基因檢測制度限制了研究成果在醫(yī)院的使用,推動藥物基因組學(xué)為患者服務(wù),個(gè)人建議一,制定新的基因檢測規(guī)范與制度，讓已確定的基因檢測早日走進(jìn)醫(yī)院,個(gè)人建議二,國家藥監(jiān)局應(yīng)要求藥物生產(chǎn)廠家注明所生產(chǎn)的藥物與藥物基因組學(xué)的關(guān)系,個(gè)人建議三,醫(yī)院應(yīng)設(shè)立“藥