第九章免疫調(diào)節(jié).ppt

1、第九章 免疫調(diào)節(jié),How the immune balance is achieved?,第九章 免疫調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié)：指抗原驅(qū)動的免疫應答過程中，通過免疫細胞之間，免疫細胞與免疫分子之間及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用，使免疫應答維持在適當?shù)膹姸群蜁r限以保證機體免疫功能的穩(wěn)定的生物學過程。 作用： 1.提高機體免疫力，排除外來抗原。 2.減少對自身組織的損傷。,第九章 免疫調(diào)節(jié),第一節(jié) 抗原抗體對免疫應答的調(diào)節(jié) 第二節(jié) 免疫細胞對免疫應答的調(diào)節(jié) 第三節(jié) 細胞介素與免疫調(diào)節(jié) 第四節(jié) 免疫耐受,第一節(jié) 抗原抗體對免疫應答的調(diào)節(jié),一、抗原的調(diào)節(jié) 二、抗體的調(diào)節(jié) 三、獨特型和抗獨特型的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),

2、一、抗原的調(diào)節(jié),1.適應性反饋調(diào)節(jié) 抗原濃度由于分解或清除而下降時，免疫應答強度也隨之下降。,抗原濃度,抗體及應答水平,抗原入侵后的時間,早期,后期,失控會出現(xiàn)淋巴細胞增殖失控狀態(tài)，如骨髓瘤或淋巴瘤等。,一、抗原的調(diào)節(jié),2.抗原的劑量 抗原適量 刺激產(chǎn)生免疫應答 抗原劑量過高或過低均可引起免疫耐受 機制不明,一、抗原的調(diào)節(jié),3.抗原性質(zhì)影響免疫應答類型 TI抗原(LPS、莢膜多糖) IgM TD抗原(蛋白質(zhì)類抗原) 細胞和體液免疫應答 細胞型抗原 細胞免疫應答 可溶性抗原 體液免疫應答,TD-Ag 胸腺依賴性抗原 TI-Ag 胸腺非依賴性抗原 LPS 脂多糖，lipopolysaccharid

3、e,一、抗原的調(diào)節(jié),4.給予抗原的途徑?jīng)Q定誘導免疫應答或免疫耐受 靜脈注射、口服和噴霧易誘導免疫耐受 皮內(nèi)和肌肉注射易誘導免疫應答,一、抗原的調(diào)節(jié),5.抗原競爭現(xiàn)象 抗原1進入體內(nèi) 免疫應答 12天后 抗原2進入體內(nèi) 針對抗原2的免疫應答產(chǎn)生強度減弱。,結(jié)構(gòu)相似的不同抗原之間的競爭性調(diào)節(jié),增殖和分化,變異性肽配體,二、抗體的調(diào)節(jié),1、抗體的反饋調(diào)節(jié) 在體液免疫應答中，漿細胞分泌大量抗體并通過循環(huán)分布全身，當抗體達到一定濃度時抗體分泌受到抑制，稱為抗體反饋抑制。,二、抗體的調(diào)節(jié),抗體非反饋調(diào)節(jié) （1）抗體競爭抗原，使一部分抗原決定簇被封閉 抗體通過與mIg競爭抗原決定簇，從而封閉部分決定簇，使抗

4、原與B細胞表面mIg結(jié)合減少，相應減少B細胞活化成為漿細胞的數(shù)量，來減少抗體的產(chǎn)生。,二、抗體的調(diào)節(jié),抗體非反饋調(diào)節(jié) （1）抗體競爭抗原，使一部分抗原決定簇被封閉,二、抗體的調(diào)節(jié),抗體非反饋調(diào)節(jié) （2）B細胞表面的抗原受體和抗體的Fc受體交聯(lián)，抑制抗體產(chǎn)生 抗體還可與B細胞表面的Fc受體結(jié)合，而Fab可與抗原決定簇結(jié)合，同時抗原的另一些決定簇可與mIg結(jié)合，這樣在B細胞表面形成分子交聯(lián)，也會抑制抗體的產(chǎn)生。,抗體非反饋調(diào)節(jié) （2）B細胞表面的抗原受體和抗體的Fc受體交聯(lián)，抑制抗體產(chǎn)生,二、抗體的調(diào)節(jié),2、抗體親和力的調(diào)節(jié) 不同抗體對抗原的親和力不同，經(jīng)過長時間免疫后，所產(chǎn)生的抗體具有較強親和力

5、，具有較強親和力的B細胞上抗原受體才能競爭到抗原，如此B細胞才能分化成熟，由此產(chǎn)生的抗體也具高親和力。 抗原與抗體共同免疫制備的抗體的親和力大大高于單用抗原制備的抗體。,二、抗體的調(diào)節(jié),3、免疫復合物的調(diào)節(jié)作用 Ab + Ag IC (1)正調(diào)節(jié)：IgM與Ag形成的IC可增強針對該抗原的免疫應答。 機制：通過調(diào)理作用促進APC對抗原的捕獲，從而增強APC對該抗原的遞呈作用。,通過APC細胞表面Fc受體和補體受體，結(jié)合抗原抗體復合物，吞噬加工進行抗原呈遞,二、抗體的調(diào)節(jié),3、免疫復合物的調(diào)節(jié)作用 Ab + Ag IC (2)負調(diào)節(jié)：IgG與Ag形成的IC可抑制針對該抗原的免疫應答。 機制： 抗體

6、封閉作用：抗原表位被抗體封閉。 受體交聯(lián)：BCR-Ag-Ab-FcR 產(chǎn)生抑制信號 阻斷B細胞應答。,補體結(jié)合抗原,抗原抗體復合物,經(jīng)C3d結(jié)合抗原刺激,被IgG抗原抗體復合物抑制,表面IgG抗原受體與CD21補體受體的交聯(lián)起刺激作用，與Fc受體(FcRIIB1)交聯(lián)能抑制B細胞,IgG與Ag形成的IC對B細胞免疫應答的抑制作用,三、獨特型和抗獨特型的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),獨特型(idiotype，Id)：不同B細胞克隆產(chǎn)生的不同Ig分子V區(qū)及TCR和BCR的V區(qū)具有獨特的構(gòu)型，稱為獨特型，可誘導機體產(chǎn)生相應的抗獨特型抗體。 Ab1 Ab2 抗獨特型抗體(anti-idiotype antibody，

7、AId)：以抗體可變區(qū)的獨特型作為抗原表位，所誘生的特異性抗體。 Ab2:針對骨架區(qū)部分 Ab2:針對CDR部分-抗原內(nèi)影像(internal image),三、獨特型和抗獨特型的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),Niels Kaj Jerne （1911-1994） Danish,Notable awards Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1984,免疫網(wǎng)絡學說 （immune network theory）,三、獨特型和抗獨特型的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),免疫網(wǎng)絡（immunologic network）：機體中連鎖發(fā)生的一系列自我識別的過程。抗體可變區(qū)不僅顯示出抗體活

8、性，而且由于有獨特型的抗原決定簇，又顯示出抗原活性?？贵w既能識別抗原，也能被其他細胞克隆識別，從而產(chǎn)生抗獨特型的抗體。無論是游離的抗體分子，還是淋巴細胞膜的免疫球蛋白受體，都表現(xiàn)出具有一定特異性的獨特型。,三、獨特型和抗獨特型的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),根據(jù)克隆選擇學說可以認為在抗原進入體內(nèi)之前，已經(jīng)存在識別抗原的細胞克隆，同時也存在識別該細胞獨特型的細胞克隆?？乖M入體內(nèi)后，識別這一抗原的細胞克隆便被活化，并產(chǎn)生大量抗體分子。其獨特型又可活化第二個細胞克隆，經(jīng)活化后的第二個細胞克隆再把第三個細胞克隆活化。當機體對外來抗原產(chǎn)生抗體Ab-1時，機體就產(chǎn)生針對Ab-1獨特型的抗體Ab-2，繼而產(chǎn)生針對Ab2獨

9、特型的抗體Ab3。這些依次產(chǎn)生的抗獨特型的抗體可與其他抗體的獨特型發(fā)生交叉反應，從而在體內(nèi)形成一個復雜的網(wǎng)絡。,三、獨特型和抗獨特型的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),Ab3 與Ag結(jié)合 Ab2- 結(jié)合B(T)CR B/T細胞活化 Ag Ab1（獨特型） Ab2- 阻斷抗原結(jié)合 抑制B/T細 胞活化,三、獨特型和抗獨特型的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),第二節(jié) 免疫細胞對免疫應答的調(diào)節(jié),一、T細胞的免疫調(diào)節(jié) 二、活化細胞表面受體的調(diào)節(jié) 三、其他細胞的免疫調(diào)節(jié),一、T細胞的免疫調(diào)節(jié),1、輔助T細胞(Helper T cells,Th) 表達CD4分子具有輔助功能的T細胞，可特異性識別抗原肽-MHCII類分子復合物，按照其所分泌細胞因

10、子的種類，可分為Th1細胞、Th2細胞和Th3細胞等。 Th1細胞分泌的細胞因子促進細胞免疫 Th2細胞分泌的細胞因子促進體液免疫,TH2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等,TH1主要分泌IL-2、IFN-、TNF-等,肥大細胞增長,嗜酸性粒細胞增長和分化,巨噬細胞活化,INF干擾素 TNF腫瘤壞死因子,* Th1和Th2互為抑制細胞，從而調(diào)節(jié)機體的細胞免疫和體液免疫應答。,一、T細胞的免疫調(diào)節(jié),2、調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell） 一類具有負調(diào)節(jié)作用的T細胞亞群。 包括 在胸腺內(nèi)分化而成的自然調(diào)節(jié)T細胞 (如CD4+CD25+T細胞) 在胸腺外誘導產(chǎn)生的適應

11、性調(diào)節(jié)T細胞 (如Tr1細胞和Th3細胞)。,在胸腺內(nèi)分化而成的自然調(diào)節(jié)T細胞 (如CD4+CD25+T細胞) 在胸腺外誘導產(chǎn)生的適應性調(diào)節(jié)T細胞 (如Tr1細胞和Th3細胞)。,一、T細胞的免疫調(diào)節(jié),Tr細胞通過與Th和APC直接接觸發(fā)揮抑制作用 需要MHC限制性抗原肽與TCR及CD28共刺激信號參與 Tr分泌的TGF-和IL-10對免疫有較強抑制，也可參與誘導Tr的產(chǎn)生,Th,蠕蟲感染,腸,生發(fā)中心,細胞內(nèi)感染,皮膚,FOXP3 modifies the phenotypic and functional properties of regulatory T cells,二、活化細胞表面受

12、體的調(diào)節(jié),1、受體對抗原表位選擇呈遞與調(diào)節(jié) 輔助表位增強抗原應答 抑制表位抑制免疫應答,二、活化細胞表面受體的調(diào)節(jié),2、協(xié)同刺激信號的“正負”調(diào)節(jié),二、活化細胞表面受體的調(diào)節(jié),協(xié)同刺激分子：B7（B7-1、B7-2） 協(xié)同刺激分子受體：CD28、CTLA-4 協(xié)同刺激分子受體比較 受體 親合力 作用 表達細胞 CD28 低 促進T活化 靜止或活化的T細胞 CTLA-4 高 抑制T活化 活化T細胞表面,2、協(xié)同刺激信號的“正負”調(diào)節(jié),二、活化細胞表面受體的調(diào)節(jié),2、協(xié)同刺激信號的“正負”調(diào)節(jié),二、活化細胞表面受體的調(diào)節(jié),3、活化誘導的免疫細胞凋亡對免疫應答的調(diào)節(jié),活化誘導的細胞死亡(activa

13、tioninduced cell death;AICD)：指適應性免疫應答中，活化的抗原特異性T細胞高表達Fas、FasL等死亡相關(guān)分子，通過凋亡清除過度活化的T細胞而適時壓縮T細胞克隆的容量。,二、活化細胞表面受體的調(diào)節(jié),AICD的機制 抗原TCR T細胞活化 Fas(CD95)表達 與自身或其它T細胞的FasL (CD95L)結(jié)合 激活細胞凋亡途徑 淋巴細胞凋亡。,3、活化誘導的免疫細胞凋亡對免疫應答的調(diào)節(jié),三、其他細胞的免疫調(diào)節(jié),1、B細胞的調(diào)節(jié) （1） 當抗原濃度低時，B細胞可由高親和力的mIg(BCR)直接識別處理抗原，供Th細胞識別，可補償其他APC對低濃度抗原遞呈的不足。 （2）

14、 活化的B細胞表達協(xié)同刺激因子B7-1(CD80)與T細胞表面的B7-1受體(CD28)結(jié)合，對后期免疫應答有重要作用。 （3） B細胞也有一類亞群為B抑制細胞(Bs)，脂多糖和免疫復合物可通過Bs細胞表面受體FcR而活化Bs?；罨腂s能分泌抑制性B細胞因子(SBF)，SBF作用于有FcR的B細胞。,三、其他細胞的免疫調(diào)節(jié),2、巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié) （1）M將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細胞還是Th2細胞可調(diào)節(jié)免疫應答類型。肝臟的M作為APC將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細胞。 （2）M分泌IL-12作用于NK細胞，增強NK細胞的殺傷活性;促進NK分泌IFN-，使Th0細胞分化成為Th1細胞，并抑制Th2細胞產(chǎn)生細胞因子；促進具有殺傷功能的CTL細胞的成熟。,三、其他細胞的免疫調(diào)節(jié),2、巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié) （3）活化的單核-M表達協(xié)同刺激分子B7-2(CD86)，是活化T細胞第二信號分子。 （4）M受Ag和LPS刺激后，分泌IL-1，是啟動免疫應答的信號。 （5）抑制性巨噬細胞(sM)可產(chǎn)生PGE2抑制免疫細胞增殖，下調(diào)免疫應答。,三、其他細胞的免疫調(diào)節(jié),3、NK細胞的調(diào)節(jié) （1）促進Th0細胞向Th1細胞分化，誘導TH1分泌