補(bǔ)體系統(tǒng)的免疫效應(yīng)ppt課件

1、.,1,補(bǔ)體系統(tǒng)的免疫效應(yīng),12生物制藥4班 蘇琬晴 4班第6小組,.,2,前言,補(bǔ)體系存在于正常動物的血清中，是一組不耐熱的蛋白質(zhì) 由N u-tta ll(18 8 8 )、B u e h n e r (2 5 8 9 ) 發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體以無活性形式（前提）存在于血清中，當(dāng)收到外界的激活時則一成鏈鎖免疫過程，反應(yīng)活化，參與機(jī)體防御、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、以及某些補(bǔ)體系統(tǒng)對于機(jī)體的免疫存在至關(guān)重要的作用，是機(jī)體不可或缺的物質(zhì)，補(bǔ)體系統(tǒng)的研究進(jìn)程對許多疾病的治療存在重要意義。,N u-tta ll,補(bǔ)體系存在于正常動物的血清中，是一組不耐熱的蛋白質(zhì) 由N u-tta ll(18 8 8 )、B u e h

2、 n e r (2 5 8 9 ) 發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體以無活性形式（前提）存在于血清中，當(dāng)收到外界的激活時則一成鏈鎖免疫過程，反應(yīng)活化，參與機(jī)體防御、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、以及某些補(bǔ)體系統(tǒng)對于機(jī)體的免疫存在至關(guān)重要的作用，是機(jī)體不可或缺的物質(zhì)，補(bǔ)體系統(tǒng)的研究進(jìn)程對許多疾病的治療存在重要意義。,.,3,The immune effect of the complement system,補(bǔ)體和補(bǔ)體系統(tǒng),目錄,3,補(bǔ)體系統(tǒng)缺失引起的免疫疾病,4,補(bǔ)體介導(dǎo)增強(qiáng)單抗免疫治療的療效,補(bǔ)體系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)作用,2,1,.,4,一.補(bǔ)體和補(bǔ)體系統(tǒng),補(bǔ)體：是存在于正常人或動物血清中的一組不耐熱的蛋白質(zhì)。其主要功能是促進(jìn)機(jī)體免

3、疫作用的發(fā)揮，增強(qiáng)免疫效應(yīng)。是調(diào)控機(jī)體免疫的重要成分 補(bǔ)體系統(tǒng)：補(bǔ)體系統(tǒng)（complement system）一組存在于人和脊椎動物正常新鮮血清中的非特異性球蛋白。它與酶活性有關(guān)。一般情況下補(bǔ)體系統(tǒng)處于一種正常的狀態(tài)存在于動物血清中，當(dāng)收到某種激活劑的作用時，發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。簡的來說，補(bǔ)體系統(tǒng)就是一系列的成鏈的酶反應(yīng)系統(tǒng)。,The immune effect of the complement system,.,5,二.補(bǔ)體系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)作用,補(bǔ)體在作用時，能與抗原抗體共同形成免疫復(fù)合物 ，能與免疫細(xì)胞結(jié)合。補(bǔ)體在作用時, 能與抗原抗體共同形成免疫復(fù)合物, 能與免疫細(xì)胞結(jié)合。多種病原微生

4、物及抗原抗體復(fù)合物等可通過經(jīng)典途徑、替代途徑或稱旁路途徑和凝集素激活途徑等3 條既獨(dú)立又交叉的途徑激活補(bǔ)體, 產(chǎn)生的活性物質(zhì)引起調(diào)理吞噬、殺傷細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和溶解清除免疫復(fù)合物等一系列重要的生物學(xué)效應(yīng)。,The immune effect of the complement system,.,6,生物補(bǔ)體系統(tǒng)免疫途徑,免疫途徑,凝集素途徑 (lectin pathway),經(jīng)典途徑 (classical pathway,The immune effect of the complement system,旁路途徑 (alternative ）,.,7,經(jīng)典途徑,經(jīng)典活化途徑：始于

5、抗原和抗體復(fù)合物與C1 間的相互作用, 包括 C 4 和C Z 的分裂。,.,8,凝集素途徑,凝集素途徑：MBL與細(xì)菌、酵母、寄生的原生動物或病毒表面的甘露聚糖殘基結(jié)合后，可與甘露聚糖相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）結(jié)合，激活該蛋白酶，從而激活補(bǔ)體途徑。激活的 可代替 水解 和，形成 轉(zhuǎn)化酶，然后與經(jīng)典途徑相同，形成早期抵御病原微生物感染的一種先天性免疫防御機(jī)制。,.,9,旁路途徑,旁路活化途徑：是被凝聚的Ig A 多糖, 內(nèi)毒素與包括因子B , 因子D 和備解素的相互作用所激活。,.,10,.,11,三.生物補(bǔ)體系統(tǒng)免疫途徑存在的差別,The immune effect of the comp

6、lement system,.,12,例：補(bǔ)體系統(tǒng)在肝移植各種排斥反應(yīng)中的作用,補(bǔ)體系統(tǒng)作為機(jī)體最重要的非特異性免疫屏障,構(gòu)成免疫系統(tǒng)的重要組成部分。一旦有炎癥及組織損傷都可以激活補(bǔ)體系統(tǒng) 可以由抗原抗體反應(yīng)經(jīng)典途徑激活, 也可以由組織損傷碎片經(jīng)旁路途徑激活。其激活產(chǎn)物既可通過攻膜復(fù)合體直接殺傷靶細(xì)胞;可能通過活性片段C2a、C3a、C4a、C5a 作為炎癥介質(zhì)使血管通透性增加、炎細(xì)胞聚集而引起或加重炎癥反應(yīng); 另外, iC3b、C3d、C5a 尚有免疫調(diào)節(jié)作用, 可以促進(jìn)T 、B 淋巴細(xì)胞增殖, 促進(jìn)抗體和細(xì)胞因子生成( 見附圖),.,13,The immune effect of the

7、complement system,體液免疫,細(xì)胞免疫,經(jīng)典途徑,抗原、抗體反應(yīng),旁路途徑,CD4、CD8 T細(xì)胞激活,iC3b、C3d,形成,釋放,活性片段C2a、C3a、C4a、C5a,CD4、CD8 T細(xì)胞激活,組織損傷,組織碎片,抗體,CD4、CD8 T細(xì)胞激活,攻膜復(fù)合體,血管通透性增加、炎細(xì)胞聚集,組織損傷,炎癥反應(yīng),補(bǔ)體激活,iC3b、C3d,.,14,三.補(bǔ)體系統(tǒng)缺失引起的免疫疾病,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多疾病可引起補(bǔ)體總量及各成分含量的變動， 因此測定補(bǔ)體含量在臨床上具有十分重要的意義。 已知補(bǔ)體與人類許多疾病有關(guān), 某些疾病如急性心肌梗塞、皮肌炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、急性風(fēng)濕熱、急性多發(fā)

8、性關(guān)節(jié)炎、甲狀膝炎及其他炎癥性疾病、沖瘤、糖尿病和血清病的某些階段, 血清補(bǔ)體水平升高。補(bǔ)體水平下降往往與病情變化有著密切的關(guān)系,The immune effect of the complement system,.,15,幾種血清補(bǔ)體價降低的疾病,急性腎小球腎炎 膜增殖性腎小球腎炎(MP G N ) 部分性的脂肪營養(yǎng)不良癥(Par ti al 11-p o d y s tr o p hy , P L D ) 全身性紅斑狼瘡(S L E ),The immune effect of the complement system,.,16,急性腎小球腎炎,發(fā)病初期絕大多數(shù)病人血清補(bǔ)體價(CH 5

9、 0 ) 降低 Ma k i 與In a :(1 9 7 6 )報告全部患急性腎炎的兒童, 兩周內(nèi)C H 5 0 均低于正常; L a n g e (1 9 6 0 )報告2 4 6 名病人除1 例血清補(bǔ)體為正常低值外, 均顯著降低。 一般情況下, 與臨床好轉(zhuǎn)一致, 血清補(bǔ)體多在短期內(nèi)恢復(fù)至正常水平。持續(xù)不恢復(fù)者預(yù)后不良。單個補(bǔ)體成分中, C 4、CZ 的活性不一定降低, 但全部病例均有C 3 , C S的活性顯著降低。C 3、C S的蛋白含量也明顯減少。因此,血清補(bǔ)體C H 50 的降低, 是與C 3 、C S活性的低下密切相關(guān)的。據(jù)此認(rèn)為本病體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)主要是經(jīng)由旁路途徑活化的。,The

10、immune effect of the complement system,.,17,The immune effect of the complement system,.,18,膜增殖性腎小球腎炎(MP G N ),本病組織學(xué)改變是間質(zhì)(Me s e n g iu m )增殖和腎小球的基底膜肥厚。本病以下分兩型。血清補(bǔ)體水平均持續(xù)降低,The immune effect of the complement system,1 型病人：血清中常出現(xiàn)C 3N e F(IF ), 單個補(bǔ)體成分中, C l、C 4 、C Z 變化不明顯, 特征性的改變是C 3 降低（補(bǔ)體經(jīng)旁路途徑活化。）,工型病

11、人：前端補(bǔ)體成分含量也減少, 腎小球內(nèi)可見C3、C lq、C 4 沉著。（補(bǔ)體經(jīng)傳統(tǒng)途徑活化）。,.,19,全身性紅斑狼瘡(S L E ),本病為免疫復(fù)合物病的代表, 病人血清補(bǔ)體價多降低, 尤以活動期明顯。 補(bǔ)體價低時常伴有血沉加快、高丙球蛋白血癥、L E 細(xì)胞陽性、抗核抗體陽性。 當(dāng)補(bǔ)體價恢復(fù)時, 抗核抗體與抗D N A 抗體的滴度下降。單個補(bǔ)體成分中, C 3 和C 4 均明顯降低 在血清總補(bǔ)體活性升高時, 可見C 3、C 4同時升高 故認(rèn)為S L E 病人體內(nèi)補(bǔ)體活化途徑為經(jīng)典途徑。有的病人血清中存在有C 3N e F等旁路活化因子, 故旁路途徑可能也同時活化。,The immune

12、effect of the complement system,.,20,部分性的脂肪營養(yǎng)不良癥(Par ti al 11-p o d y s tr o p hy , P L D ),一般見于幼兒, 女男 特征性的表現(xiàn)：顏面特別是頰部皮下組織對稱性萎縮, 兩頰凹陷。有的病人伴有前胸部及前臂的皮下組織萎縮。病因不明。 本病常合并M PG N , 患者血清中多能查出C 3 N o F , 血清補(bǔ)體價持續(xù)的顯著的降低, C 3 也明顯降低。,The immune effect of the complement system,.,21,通過加強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的效用機(jī)制增強(qiáng)單抗免疫治療的療效,單抗免疫治療的

13、療效可以通過調(diào)節(jié)mCRP或輔以-葡聚糖佐劑以增強(qiáng)補(bǔ)體效應(yīng)機(jī)制來加強(qiáng)。 有如下方法: 1) 基因工程改造以增強(qiáng)補(bǔ)體活化特性。 2) 用直接針對腫瘤抗原和一個mCRP 的雙特異性單抗來阻斷mCRP的效應(yīng)。,The immune effect of the complement system,.,22,3) 克服mCRP的作用:單克隆抗體與一個補(bǔ)體活化蛋白連接, 如眼鏡蛇蛇毒因子或C3b;針對腫瘤相關(guān)抗原的多個表位的抗體;用針對腫瘤特異性mAb的第二單抗;直接針對補(bǔ)體沉積片段iC3b的mAbs。 4) 用可溶的-葡聚糖加強(qiáng)沉積有iC3b的腫瘤的CR3依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)。 5) 通過細(xì)胞因子或基因方法下調(diào)mCRP的表達(dá)或加強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá),The immune