課件抗惡性腫瘤藥ppt課件

1、.,1,付彩云 生命科學學院,抗惡性腫瘤藥,.,2,少女銘銘腿上的惡性腫瘤大如西瓜,身患罕見惡性腫瘤疾病 嗅神經(jīng)母細胞瘤(ENB)的法國婦女香塔爾-賽比爾,.,3,驚！168斤農(nóng)婦肚中藏了 91斤重巨大腫瘤,象人腫瘤所苦二十年,.,4,.,5,主要內(nèi)容,惡性腫瘤介紹 抗腫瘤藥物的作用機制 常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點 常用抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用,.,6,第一節(jié) 概述,惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。 惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生物科學領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。,一、

2、概況,.,7,發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類。 外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等； 內(nèi)源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。,.,8,目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學治療等方法相結(jié)合的綜合治療。 手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。 化學藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。,二、治療方法,.,9,三、腫瘤的三種細胞,分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象） 增殖細胞群 生長比率 處于G0期的細胞：復(fù)發(fā)根源 無分裂增殖能力的細胞：

3、無害,.,10,四、惡性腫瘤細胞的特點,增殖失控 侵略性生長 轉(zhuǎn)移,.,11,第二節(jié) 抗腫瘤藥物的作用機制,抗腫瘤作用的細胞生物學機制 抗腫瘤藥物作用的生化機制,.,12,腫瘤細胞的特點：,與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體控制的無限增殖狀態(tài)。,.,13,腫瘤細胞的組成：,增殖細胞群：按指數(shù)進行分裂增殖的細胞群。 非增殖細胞群：包括靜止期細胞、無增殖力細胞(已分化細胞)和死亡細胞三部分，其中靜止期細胞對藥物不敏感,是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。,.,14,生長比率growth fraction：GF，處于按指數(shù)進行分裂增殖的細胞，占腫瘤全部細

4、胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤GF值大。 大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長，導(dǎo)致不育，脫發(fā)，或致畸。,.,15,增殖周期中的細胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成準備時期2.DNA合成期（S期）：DNA復(fù)制的時期3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準備4.絲狀分裂期（M期）：細胞一分為二,.,16,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis

5、,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,.,17,抗腫瘤作用的細胞生物學機制：,腫瘤細胞群包括增殖細胞群和靜止細胞群（G0期 ）。腫瘤細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束（即一個細胞周期）歷經(jīng)4個時相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有絲分裂期（M期）。G1/ S期、S/G2期和G2/ M期的交界存在控制點（check point）。細胞周期的運行與否，能否按序完成細胞周期生化事件，受控于精密的細胞周期調(diào)控機制?？箰盒阅[瘤藥通

6、過影響細胞周期的生化事件或細胞周期調(diào)控對不同周期或時相的腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒作用，并延緩細胞周期的時相過渡。,.,18,根據(jù)各期腫瘤細胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類： 周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs） 周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,.,19,周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）,直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞。 此類藥物對惡性腫瘤細胞的作用往往較強，能

7、迅速殺死腫瘤細胞. 劑量反應(yīng)曲線接近直線,在機體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。,.,20,周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,僅對增殖周期中的某些時相敏感、對G0期細胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細胞的長春堿類藥物等。 此類藥物對腫瘤細胞的作用往往較弱，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。 劑量反應(yīng)曲線是一條漸進線，即在小劑量時類似于直線，達到一定劑量時則效應(yīng)不再增加。,.,21,抗腫瘤藥物作用的生化機制：,1、干擾核酸生物合成：藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬于抗代謝物。 2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能：藥物

8、分別破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能 3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，屬于DNA嵌入劑。 4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核蛋白體的功能或影響氨基酸供應(yīng)。,.,22,第三節(jié) 常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點,一、干擾核酸生物合成的藥物 二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 三、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物 四、影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物,.,23,一、干擾核酸生物合成的藥物,干擾核酸生物合成的藥物：S期 抗葉酸類：甲氨喋呤； 抗嘌呤類：6-MP（ 6-巰嘌呤）； 抗嘧啶類：5-FU

9、； 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲； DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；,.,24,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,.,25,藥理作用： 又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），使二氫葉酸（FH2）不能還原為四氫葉酸（FH4）。 細胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。 不易通過血腦屏障。 血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。,.,26,臨床應(yīng)用： 急性白血?。?.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥 絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎： 10-30mg/日

10、5日，口服或肌注 骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌： 頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h3日，加用醛氫葉酸（救援療法） 其他：鞘內(nèi)注射,.,27,不良反應(yīng)： 消化道癥狀 骨髓抑制 肝、腎功能損害 生殖功能減退（少數(shù)） 色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見） 局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）,.,28,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的 衍生物，抗嘌呤藥。 在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。 對S期有效。,6-巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,.,29,對兒童急

11、淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。 大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。 不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。,.,30,5-氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶 5-氟尿嘧啶,.,31,藥理作用： S期特異性抗嘧啶藥。 在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP ），從而影響DNA合成，造成細胞死亡； 5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對其它各期細胞也有抑制用。,.,32,臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)： 對多種腫瘤

12、有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害。,.,33,羥基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU）,抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。 它能選擇性地作用于S期細胞。 對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于其急變。 對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。 常作為同步化療藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。 不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)?？芍禄?，孕婦忌用。

13、腎功能不良者慎用。,.,34,阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）,抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入RNA中，干擾其功能 作用于S期，還可延緩G1期細胞進入S期。 主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病。對實體瘤單獨應(yīng)用療效不滿意。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng),.,35,幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié) MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷,.,36,烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安； 順鉑 抗生

14、素類：絲裂霉素；博來霉素； 喜樹堿類：,二、直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,.,37,藥理作用： 在體外無活性。 在體內(nèi)經(jīng)肝細胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在腫瘤細胞內(nèi)，分解出有強效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。 屬于周期非特異性藥物。 還有免疫抑制作用。,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,.,38,藥動學： 口服吸收良好，1h后血中藥物達峰濃度，17%31%的藥物以原形由糞排出。 30%以活性型

15、由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。 靜脈注射68mg/kg后，血漿t1/2約為6.5h。 在肝及肝癌組織中分布較多。,.,39,臨床應(yīng)用： 對惡性淋巴瘤療效顯著。 對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細胞瘤等均有一定療效。,.,40,順鉑（順氯氨鉑，cisplatin, DDP）,與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功能。 為周期非特異性藥物。 對睪丸腫瘤與博來霉素及長春堿聯(lián)合化療，可以根治。 對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 主要不良反應(yīng)有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀。,.,41,博來霉素（平陽霉素，b

16、leomycin, BLM）,能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂 ，阻止DNA復(fù)制，干擾細胞分裂繁殖。 屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時間。 主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。 與順鉑及長春堿合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。,.,42,絲裂霉素C（mitomycin C, MMC）,化學結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。 能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种艱NA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。 屬周期非特異性藥物。 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。 不良反

17、應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。,.,43,喜樹堿類,喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxy camptothecine） 是從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓撲異構(gòu)酶(topoisomerase )，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成。 為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。,.,44,.,45,喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病等。 羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。 不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和血尿 ，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應(yīng)較輕。,.,46,干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺

18、酶； 干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿； 影響轉(zhuǎn)錄的藥物：阿霉素、放線菌素D等,三、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物,.,47,L-門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）,L-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。 L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受抑。正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。 主要用于急性淋巴細胞白血病。 常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。,.,48,從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。 其作用機制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，

19、但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無阻抑作用。 對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。 不良反應(yīng)有白細胞減少及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯堿（harringtonine）,.,49,阿霉素（多柔比星,doxorubicin, adriamycin,ADM）,能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性藥物。 臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。 不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種

20、心律失常，積累量大時可致心肌損害或心力衰竭。應(yīng)將總量限制在550mg/m2以下。,.,50,周期非特異性藥物。 插入DNA中相鄰的鳥嘌呤-胞嘧啶G=C堿基對之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進 阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能 阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成。 G1前期正是合成新的mRNA的時期，故最敏感。,放線菌素D（dactinomycin, DACT）,.,51,長春堿類 紫杉醇類 鬼臼毒素類,四、影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物,.,52,長 春 花,.,53,長春堿類,主要有長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A竹桃

21、科長春花（Vinca roseal）植物所含的生物堿。 可使細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強，但后者的作用不可逆。 作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。 是作用于M期的藥物。,.,54,VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。 VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快，常與強的松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。 VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓性靜脈炎。 VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)

22、癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。,.,55,短葉紫杉或紅豆杉的樹皮中提取。 對耐藥細胞有效。 機理：與-微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)而抑制其解聚，持續(xù)阻滯細胞從有絲分裂中期轉(zhuǎn)向后期，使細胞停止于GM期。 對卵巢癌和乳腺癌療效獨特。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性和過敏反應(yīng)。紫杉醇的過敏反應(yīng)可能與賦形劑聚氧乙基蓖麻油有關(guān)。,紫杉醇類,.,56,鬼臼毒素類,鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，經(jīng)改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16

23、）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成。但VP-16則不同，它能干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。,.,57,.,58,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脫氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白質(zhì),酶,微管,6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸轉(zhuǎn)化,MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成,Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能,門冬酰胺酶： 門冬酰胺脫氨基； 抑制蛋白質(zhì)合成,5-FU

24、： 抑制dTMP合成,博來霉素：破壞DNA，阻止修復(fù),烷化劑、絲裂霉素、順鉑： 與DNA交叉聯(lián)結(jié),長春堿： 抑制微管的功能,放線菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷： 抑制DNA拓樸酶II； 抑制RNA合成,.,59,葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氫葉酸還原酶,MTX,5-FU,.,60,目前，化療藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點。 近年來，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減

25、少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生。,五、腫瘤生物治療,.,61,隨著惡性腫瘤病理機制的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物、腫瘤細胞的誘導(dǎo)分化治療、抑制多胺生物合成的藥物、干擾腫瘤細胞膜磷脂代謝藥物、拓撲異構(gòu)酶抑制劑等方面進行了不少工作，并取得了進展。 利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長抑制劑的研究亦在進行中。 以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基轉(zhuǎn)移酶等作為靶點，研究新的抗腫瘤藥物亦在探索中。,.,62,腫瘤生物治療主要策略：,增強機體抗腫瘤免疫； 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡； 抑制腫瘤血管的形成； 提高宿主對腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。,.,63,第四節(jié)

26、常用抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用,.,64,耐藥性 毒性反應(yīng)大,一、化療的存在的問題,.,65,天然耐藥性（natural resistance）：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性（acquired resistance）：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。,1. 耐藥性及耐藥機制,.,66,多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）多向耐藥性（pleiotropic drug resistance）：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,.,67,耐藥機制： 1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制 使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細 胞的作用部位。 2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速藥物從細胞內(nèi)泵 出細胞外。,.,68,3、改變代謝途徑 使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗 代謝作用。