應(yīng)激反應(yīng)與疾病

1、第一節(jié) 穩(wěn)態(tài)、穩(wěn)態(tài)應(yīng)變與應(yīng)激反應(yīng)概論,1. 穩(wěn)態(tài)（homeostasis）：在多種調(diào)節(jié)機制的作用下，機體內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)、各組織細胞及整體的功能與代謝保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)。 The ability of an organism to maintain the variables of the internal environment in the best possible stable or steady state condition.,輕松維持的平衡 Easily obtained balance,2. 穩(wěn)態(tài)應(yīng)變（allostasis）：機體為適應(yīng)環(huán)境變化和挑戰(zhàn)而產(chǎn)生激素（如糖皮質(zhì)激素，腎

2、上腺素）和其他介質(zhì)（如細胞因子）的能力，意味著機體的整體穩(wěn)定性依靠機體的改變來實現(xiàn)。,Allostasis is the process of achieving stability, or homeostasis, through physiological or behavioral change. (maintaining stability through changes).,經(jīng)過改變實現(xiàn)平衡,STRESS,Stress is your response as you attempt to make the adjustment.,應(yīng)激反應(yīng)概論,應(yīng)激（stress）：機體對難以應(yīng)付的或

3、認為難以應(yīng)付的內(nèi)、外環(huán)境或社會心理因素刺激所產(chǎn)生的全身性適應(yīng)反應(yīng)。 A state of tension! Difficult to define! Stress： The collective physiological and emotional responses to any stimulus that disturbs an individuals homeostasis.,壓力下的失衡狀態(tài) Imbalance,（一）、應(yīng)激反應(yīng)的傳統(tǒng)概念,機體在受到內(nèi)外環(huán)境因素及社會、心理因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身適應(yīng)性反應(yīng)。,心跳加快、BP、 支氣管擴張、 肌肉緊張、胃腸松弛 分解代謝、血糖、

4、負氮平衡 血漿急性期反應(yīng)蛋白,（一）概念 應(yīng)激原持續(xù)作用于機體，應(yīng)激表現(xiàn)為動態(tài)的連續(xù)過程，并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。 腎上腺是一個關(guān)鍵器官。,（二）、普遍適應(yīng)綜合征與穩(wěn)態(tài)應(yīng)變 （general adaptation syndrome,GAS）,警覺期(alarm stage),抵抗期(resistance stage),衰竭期(exhaustion stage),（1）機體防御機制快速動員 （2）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主,（1）腎上腺皮質(zhì)激素增多為主 （2）對特定應(yīng)激原的抵抗程度增強,（1）雖腎上腺皮質(zhì)激素增高，但GC受體數(shù)量和親和力均下降 （2）出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)疾病的表現(xiàn),三個階段是一個連

5、續(xù)過程 上述三個階段并不一定都依次出現(xiàn) 多數(shù)應(yīng)激只引起第一、第二期的變化， 只有少數(shù)嚴重的應(yīng)激反應(yīng)才進入第三期。,應(yīng)激對健康的作用是雙重的 適當應(yīng)激 動員機體的非特異適應(yīng)系統(tǒng)，增強機體的適應(yīng)能力 應(yīng)激過強、過久 導(dǎo)致不同程度的軀體、心理障礙,（三）、應(yīng)激反應(yīng)的現(xiàn)代概念,機體對難以應(yīng)付的或認為難以應(yīng)付的內(nèi)外環(huán)境或社會心理因素刺激所產(chǎn)生的全身適應(yīng)性反應(yīng)。,良性應(yīng)激( eustress),劣性應(yīng)激 (distress), Preparing for Holidays Making a terrific impression at a job interview,Divorce Death Losin

6、g a job,STRESSORS,Stressors are the multitude of daily occurrences that call upon you to adapt.,第二節(jié) 應(yīng)激反應(yīng)的分子基礎(chǔ),一、激素、神經(jīng)遞質(zhì)與細胞因子 （一）、兒茶酚胺,腦：增加血流，促進糖代謝； 心血管系統(tǒng)：心率增快，心肌收縮力增強和外周阻力增加，從而提高心輸出量和血壓； 呼吸系統(tǒng)：兒茶酚胺引起支氣管擴張，有利于改善肺泡通氣；,兒茶酚胺對機體的作用,肌肉：交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮時，皮膚、腹腔內(nèi)臟及腎等血管收縮，而腦血管口徑無明顯變化，冠狀動脈和骨骼肌血管擴張； 糖、脂肪代謝：兒茶酚胺通過促進胰高

7、血糖素分泌及抑制胰島素分泌而促進脂質(zhì)動員及糖原分解； 胃腸道和泌尿系統(tǒng)：抑制蛋白合成，抑制平滑肌收縮，增加腎素釋放，促進胃腸括約肌收縮； 皮膚：減少血流。,7,表7-2 腎上腺素能受體和腎上腺素能受體的生理功能,對機體的不利影響,(1) 導(dǎo)致情緒反應(yīng)及行為改變。 (2) 腹腔內(nèi)臟血管的持續(xù)收縮可導(dǎo)致內(nèi)臟器官缺血。 (3)外周小血管的長期收縮可使血壓升高。 (4) 增加血液粘滯度，促進血栓形成。 心率增快，心肌耗氧量增加，導(dǎo)致心肌缺血。,（二）、皮質(zhì)醇,GC提高機體適應(yīng)能力的機制： （1）維持正常血壓及血管對兒茶酚胺的反應(yīng)性； （2）促進蛋白質(zhì)分解和糖原異生；增加軀體外周脂質(zhì)分解，促進面部軀干脂

8、肪合成； （3）抑制Th1細胞免疫，增強Th2體液免疫； （4）抑制促炎介質(zhì)的生成、釋放和激活。 （5）促進胃液分泌,表7-4 皮質(zhì)醇的主要生物學(xué)功能,GC對機體的不利影響 (1)抑制免疫反應(yīng) (2)抑制生長發(fā)育 (3)抑制性腺軸 (4)抑制甲狀腺軸 (5)行為改變,（三）、內(nèi)啡肽和腦啡肽,從垂體中分離出的內(nèi)啡肽, 以及從腎上腺髓質(zhì)分泌的腦啡肽，它們都屬于內(nèi)源性阿片肽，是機體抗痛系統(tǒng)的組成部分，具有生理意義。 當機體有傷痛刺激時，內(nèi)源性阿片肽被釋放出來作用于外周感覺神經(jīng)上的阿片受體以對抗疼痛。 內(nèi)腓肽也被稱之為“快感荷爾蒙”或“年輕荷爾蒙”。,（四）、催乳素 （五）、睪酮 （六）、細胞因子,二

9、、急性期蛋白,感染、炎癥、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等應(yīng)激原均能引起人和動物血清中某些蛋白質(zhì)迅速升高。這種反應(yīng)稱為急性期反應(yīng)（acute phase response, APR），這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白（acute phase protein, APP）。 少數(shù)蛋白質(zhì)在APR時反而減少，如白蛋白，前白蛋白，運鐵蛋白等，稱為負APP。,APP的生物學(xué)功能 啟動迅速的機體防御機制 （1）抑制蛋白酶 （2）清除異物和壞死組織 （3）抗感染、抗損傷 （4）結(jié)合、運輸功能,（一） HSP的生物學(xué)特點,（1）誘導(dǎo)的非特異性 （2）存在的廣泛性 （3）結(jié)構(gòu)的保守性,（二）HSP的生物學(xué)功能,幫助蛋白質(zhì)的折疊(

10、folding )、移位(translocation )、復(fù)性(renaturation) 和降解( degradation )分子伴娘(molecular chaperone)功能.,（三）HSP表達的調(diào)節(jié),熱休克轉(zhuǎn)錄因子 （heat shock transcription factor，HSF） 熱休克元件 （heat shock element，HSE）,HSP,原來與HSF結(jié)合的HSP在應(yīng)激時履行功能，釋放了磷酸化HSF，HSF形成三聚體，進入細胞核，與HSE結(jié)合，HSP基因轉(zhuǎn)錄。,四、自由基,當各種刺激因素導(dǎo)致活性氧簇和活性氮自由基產(chǎn)生過多或抗氧化防御系統(tǒng)功能降低，體內(nèi)自由基增多，引

11、發(fā)組織細胞氧化損傷，為氧化應(yīng)激。 神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等應(yīng)激相關(guān)疾病與之有關(guān)。,五、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細胞中蛋白質(zhì)合成、折疊與分泌的重要細胞器。高溫、缺氧、缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激、病毒感染等因素均可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、錯誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔堆積而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。 過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可觸發(fā)炎癥因子和ROS產(chǎn)生、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡途徑。,2. 應(yīng)激時的基本效應(yīng),（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）,1. 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 下丘腦的室旁核（PVN） 腺垂體 腎上腺皮質(zhì),2. 應(yīng)激時HPA軸興奮的基本效應(yīng),應(yīng) 激,正常：2537mg/d 應(yīng)激：100mg/d,抑郁、焦

12、慮及厭食等情緒行為改變,二、急性期反應(yīng),在應(yīng)激原作用下，機體產(chǎn)生急性期反應(yīng)，出現(xiàn)體溫升高、分解代謝增強、血糖增高、負氮平衡及血漿中急性期反應(yīng)蛋白增多。 其中C-反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣A蛋白在急性炎癥時增加的程度可高達正常時的1000倍以上。,（一）代謝變化 應(yīng)激時，機體物質(zhì)代謝變化表現(xiàn)為高代謝率（分解代謝增強，合成代謝減弱）。,三、機體代謝和功能變化,（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能變化,應(yīng)激反應(yīng)時適度興奮有助于維持良好的認知學(xué)習(xí)能力和情緒 過度興奮則出現(xiàn)焦慮、抑郁甚至自殺傾向。,（三）免疫系統(tǒng),神經(jīng)內(nèi)分泌激素對免疫功能的影響,（四）心血管系統(tǒng)功能變化,主要由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)： 心率，心肌收縮力，

13、CO ， BP ，血液重分布,應(yīng)激與心血管疾病 1、高血壓、冠心病 2、應(yīng)激性心律失常和應(yīng)激性心臟病,（五）消化系統(tǒng)功能變化,（六）血液系統(tǒng)功能變化,急性應(yīng)激：血小板、WBC、凝血因子 慢性應(yīng)激：貧血,（七）泌尿生殖系統(tǒng)功能變化,1. 泌尿系統(tǒng) 腎小球濾過減少，水、鈉重吸收增多，導(dǎo)致尿量減少、尿鈉排出減少 2.生殖系統(tǒng) 性激素分泌減少，性功能減退，月經(jīng)紊亂或閉經(jīng),第四節(jié) 應(yīng)激反應(yīng)與疾病,應(yīng)激性潰瘍 應(yīng)激相關(guān)性軀體疾病 應(yīng)激相關(guān)性心理、精神障礙,一、應(yīng)激性潰瘍,1. 概念 機體遭受各類強烈應(yīng)激原（特別是嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)和危重病并發(fā)休克等）刺激狀態(tài)下出現(xiàn)的胃、十二指腸黏膜的急性病變，主要病理

14、改變?yōu)轲つさ拿訝€、潰瘍和出血等，潰瘍可單發(fā)可多發(fā)，較深者可出現(xiàn)穿孔。,2、發(fā)生機制,（1）粘膜缺血 （2）胃黏膜防御功能降低 （2）其他因素,CA內(nèi)臟血流減少胃腸黏膜缺血上皮細胞能量不足碳酸氫鹽和粘液不足胃黏膜屏障破壞H+從胃腔順濃度進入黏膜;黏膜血流量減少，不能及時將H+運走H+積聚在黏膜損傷,在胃黏膜缺血的情況下十二指腸中的膽汁逆流可損傷黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高； 胃缺血再灌注損傷引發(fā)大量氧自由基；褪黑素分泌減少和紊亂。,GC分泌增多，使蛋白質(zhì)的分解大于合成，胃上皮細胞更新減慢，再生能力降低；胃黏膜合成前列腺素減少，使其對胃黏膜的保護作用減弱；,二、應(yīng)激相關(guān)軀體疾病,1、應(yīng)激相關(guān)性

15、心血管疾病 高血壓、冠心病、急性心肌缺血和心律失常 2、應(yīng)激相關(guān)性內(nèi)分泌功能障礙 兒童生長發(fā)育障礙、性腺軸紊亂、糖尿病 3、應(yīng)激相關(guān)性免疫功能障礙 自身免疫?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 免疫抑制,三、應(yīng)激相關(guān)性心理、精神障礙,1、急性應(yīng)激障礙 2、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 3、適應(yīng)障礙,在伊拉克戰(zhàn)爭之初，美國101空降師在科威特北部的營地遭人襲擊，事后調(diào)查是一名美軍中士投擲了3顆手榴彈，造成一名士兵炸死，另有15人受傷。在初期的進攻受挫后，美英聯(lián)軍方面曾宣布伊拉克戰(zhàn)爭無限期延長。得知這一消息，很多美英士兵出現(xiàn)了異常情緒反應(yīng)。美軍“小鷹”號航母上甚至有一名士兵跳海自殺，不過后來獲救。據(jù)隨艦心理醫(yī)生透露，曾有多名士兵向他表露過想要自殺的想法。伊拉克戰(zhàn)爭中的這兩件小事都反映了戰(zhàn)爭中越來越突顯的戰(zhàn)時心理應(yīng)激反應(yīng)的問題。有軍事專家預(yù)言，在今后的戰(zhàn)爭中，決定勝負的一個重要因素就是該部隊處理軍事應(yīng)激反應(yīng)方面的能力。,戰(zhàn)時心理應(yīng)激,一般認為戰(zhàn)時心理應(yīng)激反應(yīng)是一種突然或逐漸發(fā)生的士兵作戰(zhàn)能力的崩潰并伴有軀體、心理癥狀的反應(yīng)。戰(zhàn)時應(yīng)激包括極端惡劣生存環(huán)境、精神超負荷緊張及超強度作業(yè)等在內(nèi)的多種軍事應(yīng)激因素所致機體生理、