藥物化學(xué)第十一章激素類藥物

1、,第十一章 激素類藥物 hormone drugs,人民衛(wèi)生出版社,第十一章 激素類藥物 hormone drugs,第二節(jié) 肽類激素類藥物,第三節(jié)甾體激素,第一節(jié) 前列腺素類藥物,簡(jiǎn) 介,激素（荷爾蒙）是由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一類高效生物活性物質(zhì)，它直接進(jìn)入血液或淋巴液到達(dá)靶部位而起作用。 一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或組織，稱為靶器官或靶組織。 在這些器官或組織中存在著接受激素信息的蛋白質(zhì)，即激素受體。 激素通過(guò)與受體結(jié)合而產(chǎn)生生理作用。,激素具有調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、生殖等重要生命活動(dòng)的作用。 激素的活性非常高，一些激素在血液中的濃度僅為10-10

2、mol/L，就能檢測(cè)出較為明顯的生理活性。在體內(nèi)通過(guò)酶的作用而代謝失活。 只有結(jié)構(gòu)、作用、合成和代謝的研究非常清楚，性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，有治療價(jià)值且能工業(yè)生產(chǎn)的激素，才能作為藥用。,激素的影響,生長(zhǎng)激素,胰島素,甲狀腺素,肽類激素類：胰島素、降鈣素 甾體激素類：雌激素、雄激素、孕激素、皮質(zhì)激素,按照藥理作用類型可分為兩大類： 擬激素藥（激動(dòng)劑） 抗激素藥（拮抗劑，酶抑制劑）,按照結(jié)構(gòu)可分為： 前列腺素類；終止妊娠和催產(chǎn)； 治療胃潰瘍；抗血栓藥。,激素類藥物分類,第一節(jié) 前列腺素類藥物 prostaglandin drugs,前列腺素（prostaglandins，PGs）是一類含20個(gè)碳原子，具有五

3、元脂環(huán)，帶有兩個(gè)側(cè)鏈（上側(cè)鏈七個(gè)碳原子、下側(cè)鏈八個(gè)碳原子）的一元脂肪酸。 根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）的不同，將PG分為A、B、C、D、E、F等六種類型，用PGA、PGB、PGE、PGF表示； 而分子中側(cè)鏈的雙鍵數(shù)，則標(biāo)在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上側(cè)鏈和下側(cè)鏈分別有一個(gè)雙鍵，則稱為PGE2或PGF2；再根據(jù)五元脂環(huán)上9位的立體情況，在命名時(shí)于數(shù)字之后再加上a、b。,第一節(jié) 前列腺素類藥物 prostaglandin drugs,常見的前列腺素類化合物,20世紀(jì)30年代中期，Goldblatt發(fā)現(xiàn)人體精液中含有一種可引起平滑肌及血管收縮的物質(zhì)。隨后，Von Euler

4、證明此物質(zhì)是脂溶性化合物。1957年Bergstrom及其瑞典同事分離出PGF1和PGF2a兩種純品，并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)，接著采用生物合成方法制備成功。 1964年E. J. Corey采用全合成法制備PGs類藥物成功，這是PGs類藥物研究的重大突破。現(xiàn)在已合成出許多PGs類似物，它們常常比天然的PGs有更好的臨床應(yīng)用范圍及效果。 現(xiàn)已知，PGE和PGF類衍生物可使婦女子宮強(qiáng)烈收縮，可用于終止妊娠和催產(chǎn)；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保護(hù)胃壁細(xì)胞，可以用于治療胃潰瘍、出血性胃炎及腸炎；PGI2對(duì)血小板功能有多種生理作用，是當(dāng)前抗血栓類藥物研究的重要對(duì)象。,AA是人體一種必需脂肪酸，

5、化學(xué)名為5，8，11，14-二十碳四烯酸。在正常情況下，AA是作為大多數(shù)細(xì)胞膜磷脂基質(zhì)共軛成分存在的，不能被代謝，只有在一些創(chuàng)傷性事件（如組織損傷、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶A2（PLA2），響應(yīng)產(chǎn)生釋放的游離AA可能通過(guò)環(huán)氧化酶和脂氧合酶兩條途徑被代謝。,PGs和其他類花生酸是由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）氧化代謝產(chǎn)生的。,PGs除了作為炎癥介質(zhì)外，還可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其主要作用機(jī)制包括上調(diào)具有神經(jīng)保護(hù)作用的熱休克蛋白和阻斷核轉(zhuǎn)錄因子kB的激活；促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成；抑制腫瘤壞死因子a；增加細(xì)胞內(nèi)的能量供應(yīng)，降低細(xì)胞內(nèi)自由基的形成；促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和阻止神經(jīng)

6、元死亡；抑制谷氨酸鹽的細(xì)胞毒性作用，通過(guò)減少鈣內(nèi)流而減少神經(jīng)元損傷；抑制乳酸脫氫酶的釋放等。,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶途徑中的PGs與導(dǎo)致炎癥有關(guān)，其中血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）是促使血小板凝聚形成血栓的原因。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了非甾體抗炎藥的作用機(jī)制，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了阿司匹林（aspirin）作為預(yù)防血栓的新用途。,米索前列醇 misoprostol,化學(xué)名:（）-11a，16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯 (11a，13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oic acid methyl

7、ester,本品為C-16位的外消旋體，其中11R、16S-構(gòu)型的異構(gòu)體是藥效成分,本品系PGE1的類似物，與PGE1不同的是將C-15羥基移至C-16，同時(shí)增加C-16甲基。這是因?yàn)樘烊籔GE1的肺和肝首過(guò)一次失活達(dá)80%，半衰期只有1min。 其失活主要原因是在C15-羥基前列腺素脫氫酶作用下PGE1的C-15羥基被氧化成酮基，進(jìn)而在13還原酶作用下可使C-13雙鍵還原，再經(jīng)b-氧化或w-氧化成代謝產(chǎn)物從尿中排泄 。,PGE1的代謝示意圖,本品系防止PGE1體內(nèi)代謝快的結(jié)構(gòu)改造類似物，當(dāng)C-15羥基位移到C-16之后，同時(shí)又引入了甲基，使C-16上的羥基因位阻增加，這樣一來(lái)不受15-羥前列

8、腺素脫氫酶的影響而氧化。這不但使代謝失活的時(shí)間變慢及作用時(shí)間延長(zhǎng)，而且口服有效。,PGE1,米索前列醇,第二節(jié) 肽類激素類藥物 peptide hormone drugs,肽類激素是由氨基酸殘基通過(guò)肽鍵連接而成的。其主要分泌器官是下丘腦及腦垂體，在其他一些器官（如胃腸道、腦組織、肺以及心臟）中也發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)源性肽類激素，多數(shù)處于研究階段。 最小的肽類激素由三個(gè)氨基酸殘基組成，如促甲狀腺激素釋放激素（TRH），而多數(shù)肽類激素可由十個(gè)、幾十個(gè)或乃至上百個(gè)氨基酸殘基而組成。肽類激素按分子量大小分為多肽激素和蛋白質(zhì)激素，兩者無(wú)明顯界限。一般認(rèn)為，分子量大于5000的稱為蛋白質(zhì)激素，而分子量小于1000的

9、稱為寡肽激素。,第二節(jié) 肽類激素類藥物 peptide hormone drugs,對(duì)于多肽激素一級(jí)結(jié)構(gòu)式的描述，按國(guó)際慣例將氨基酸從左至右排列，左為氨基末端（N-末端），右為羰基末端（C-末端）。不少多肽激素具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它們通過(guò)肽鍵或通過(guò)半胱氨酸的巰基形成二硫鍵而環(huán)合，以環(huán)狀接頭的N-末端氨基酸為第一個(gè)氨基酸。,降鈣素 calcitonin,本品是由14種32個(gè)氨基酸殘基組成，其中第1位及第7位兩個(gè)Cys通過(guò)二硫鍵形成環(huán)。另外，本品既含有一個(gè)酸性氨基酸（Glu），又含有一個(gè)堿性氨基酸（Arg）、一個(gè)組氨酸（His）及氨基端，故略帶堿性。 本品主要用于治療高鈣血癥及骨質(zhì)疏松癥。,1967年分

10、離出人降鈣素，1968年分離出鮭魚降鈣素，均于1年后合成成功。現(xiàn)在商品應(yīng)用的降鈣素有人降鈣素、鮭魚及鰻魚降鈣素、Asu1，7-鰻魚降鈣素（ECT）。最常用的人和鮭魚降鈣素均用合成法制得。 不同種屬的降鈣素，具有相同的氨基酸個(gè)數(shù)，僅種類有所不同。,（3）肽鏈氨基端的第1個(gè)和第7個(gè)半胱氨基酸殘基通過(guò)二硫鍵組成的環(huán)狀似乎決定著降鈣素的全部生物活性，盡管二硫鍵不是必需的，而且它也可以斷開或被另外的鍵合形式（如Asu1,7-鰻魚降鈣素中的-CH2-CH2-連接）替代。 （4）有研究表明，對(duì)“降鈣素基本結(jié)構(gòu)”進(jìn)行的修飾可能不會(huì)引起特定降血鈣活性的顯著降低。,（1）組成降鈣素的32個(gè)氨基酸殘基是必需的，其整

11、個(gè)分子的形狀和大小似乎完全決定著它的生物活性。 （2）肽鏈羧基末端的酰胺是生物活性必需的。,降鈣素的構(gòu)效關(guān)系可歸納為：,第三節(jié)甾體激素 Steroidal Hormones,第三節(jié)甾體激素 （Steroidal Hormones）,一、簡(jiǎn)介,甾體激素是指含有甾體母核結(jié)構(gòu)的激素。 是維持生命，調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝、細(xì)胞發(fā)育分化、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)。 治療多種疾病，并且也是計(jì)劃生育及免疫抑制等不可缺少的藥物。,甾體藥物的發(fā)展概況,替補(bǔ)治療：雌激素、雄激素和孕激素。 1949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及可的松能有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)大至皮膚病、過(guò)敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病、器官移

12、植，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)激素新藥。 1950s-1960s，開發(fā)甾體避孕藥，是人類生育控制的劃時(shí)代成就，促使孕激素化學(xué)的深入研究。 1980s，開發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)。,甾體,四環(huán)脂烴化合物：環(huán)戊烷并多氫菲母核 甾體激素-生理分類 性激素 雄激素 雌激素 孕激素 皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素,甾體激素-結(jié)構(gòu)分類,雌甾烷類 雄甾烷類 孕甾烷類,結(jié) 構(gòu),反-反-反、順-反-反、順-反-順式 與環(huán)平面垂直的鍵稱為直立鍵或a鍵 與環(huán)平面夾角較小即平行的鍵稱為平伏鍵或e鍵 環(huán)平面以上的取代基稱位取代， 環(huán)平面以下的取代基稱為位取代,甾體激素的生產(chǎn),20世紀(jì)30年代，分離得到天然甾體激素 處

13、理過(guò)程： 15000升尿 15mg雄甾酮 20000個(gè)母豬卵巢 20mg黃體酮 500kg小牛腎上腺 20mg醛固酮 1946年，經(jīng)30步合成路線，加工575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松 時(shí)價(jià) $1200萬(wàn)/kg,生產(chǎn)原料-薯蕷皂苷元,在5年的短時(shí)間內(nèi)，將孕酮的價(jià)格降低到原來(lái)的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻(xiàn)。 -杜塞爾.馬克爾,40年代，杜塞爾.馬克爾發(fā)明了用薯蕷皂苷元作為甾體激素類藥物的原料，合成各種激素的工業(yè)方法，使甾體激素藥物的普遍應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)。,氫化可的松成本,1946年，經(jīng)30步合成路線，加工了575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松$1200萬(wàn)/kg 1

14、949年每克價(jià)值200多美元 1951年每克10美元 1955年每克3.5美元 目前，每克￥4.5元 歸功于合成方法的改進(jìn),甾體激素的生物合成,膽固醇是甾體激素生物合成的主要前體 從血漿中攝取， 從乙酸開始進(jìn)行合成。 性激素分別在兩性的性腺中合成；在腎上腺皮質(zhì)部分，既可合成腎上腺皮質(zhì)激素，也合成少量性激素。,二、甾體雌激素,促進(jìn)雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持； 最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素； 1923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)； 屬于A環(huán)芳香類甾體化合物。,雌二醇,天然雌激素,雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol） 雌二醇 雌酮 雌三醇：活性比1 : 0.3 : 0

15、.1 A環(huán)芳香類甾體化合物,雌酮,雌三醇,在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化,體內(nèi)合成,睪酮經(jīng)芳構(gòu)化酶將A環(huán)芳構(gòu)化而成； 局部雌激素的產(chǎn)生對(duì)腫瘤的增生具有重要作用，芳構(gòu)化酶抑制劑可減少雌激素的合成并且可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 可用來(lái)治療乳腺癌。,天然雌激素的吸收和代謝,可從皮膚、黏膜、胃腸道等途徑吸收，口服后在胃腸道受微生物降解，并且在肝臟中迅速代謝失活。 口服無(wú)效，可做成霜?jiǎng)┗蛲钙べN劑通過(guò)皮膚吸收，也可做成栓劑用于陰道經(jīng)黏膜吸收。 在體內(nèi)以硫酸酯鈉鹽或葡萄糖醛酸苷的形式，成為水溶性化合物從尿中排出。,雌二醇的結(jié)構(gòu)改造,雌二醇有極強(qiáng)的生物活性： 10-810-10mol/L對(duì)靶器官即能表現(xiàn)出活性。 在

16、肝及胃腸道中迅速失活，口服無(wú)效。 改造目的：使用方便、能夠口服、能夠長(zhǎng)效。,炔基化,成醚、成酯,成酯,炔雌醇-3-環(huán)戊醚 口服及注射長(zhǎng)效雌激素； 醚化產(chǎn)物的脂溶性增大 能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用。,炔雌醇（乙炔雌二醇） 口服有效，口服活性是Estradiol的1020倍。 因17位引入乙炔基后，在肝臟中17羥基的硫酸酯化代謝受阻，并且在腸胃道中可抵御微生物的降解作用。,尼爾雌醇,乙炔雌三醇的環(huán)戊醚(我國(guó)自行研制開發(fā)的)； 雌激素活性小于炔雌醚， 口服一片5mg可延效一個(gè)月， 藥物進(jìn)入體內(nèi)后緩慢地進(jìn)行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用。,苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊

17、酸雌二醇是17-位酯化衍生物。 能在植物油中溶解制成長(zhǎng)效針劑，注射后在體內(nèi)酯酶水解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。,酯化產(chǎn)物,作用,促進(jìn)和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。 治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病及骨質(zhì)疏松癥等。 用作女性避孕藥的配伍成分。 主要副作用是惡心，其他不良反應(yīng)包括嘔吐、厭食和腹泄。如果開始用小劑量，逐漸加大劑量，可避免大多數(shù)副作用。劑量過(guò)大可加速骨閉合，抑制年青患者的骨骼發(fā)育。,三、非甾體雌激素及抗雌激素,1.非甾體雌激素 二苯乙烯類化合物,己烯雌酚 反式己烯雌酚有效，順式無(wú)效，分子中兩個(gè)苯環(huán)取代相對(duì)稱,雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求,Schuel

18、er（1946年）提出： 剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán) （-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855 nm； 分子寬度應(yīng)為0.388 nm。,己烯雌酚可代替雌二醇，活性更強(qiáng)； 可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢； 口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用。 己烯雌酚丙酸酯作為長(zhǎng)效油劑使用，注射一次可延效2 3天； 己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。 癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性。,己烯雌酚,2.抗雌激素,2,2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠體內(nèi)具有弱的雌激素作用； 三苯乙烯類，是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物。

19、,枸櫞酸他莫昔芬,(Z)-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺的枸櫞酸鹽,本品遇光不穩(wěn)定，對(duì)紫外光敏感，特別在溶液狀態(tài)時(shí)，光解產(chǎn)物為E-型異構(gòu)體和兩種異構(gòu)體環(huán)合而成的菲。,他莫昔芬有兩種類型的結(jié)構(gòu)修飾： 在相當(dāng)于甾體母核A環(huán)的苯環(huán)上取代 改變或移去二甲氨基乙氧基側(cè)鏈。,這兩種修飾對(duì)他莫昔芬與受體的親和力產(chǎn)生影響,對(duì)乳腺的雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。 與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。,抗雌激素作用機(jī)制,在二苯乙烯類分子中的C-2位引入大體積的苯環(huán)，產(chǎn)生立體障礙，同時(shí)順式結(jié)構(gòu)均使得受體的結(jié)合受到影響。

20、 主要是在靶細(xì)胞中競(jìng)爭(zhēng)性阻斷雌激素與細(xì)胞漿受體的結(jié)合，形成生物活性較低的抗雌激素化合物-雌激素受體復(fù)合物。 后者雖然也能緩慢進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，但不能夠和核受體部位相互作用而激發(fā)出雌激素活性，同時(shí)也干擾雌激素受體的循環(huán)，使細(xì)胞溶質(zhì)不能及時(shí)得到受體的補(bǔ)充，從而表現(xiàn)出抗雌激素作用。,抗雌激素藥物的應(yīng)用,乳腺癌的治療 可區(qū)分雌激素依賴型與非雌激素依賴型兩種，前者在癌細(xì)胞中存在大量的雌激素受體，使用抗雌激素藥物治療有顯著療效。 不孕癥的治療 在避孕藥的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制丘腦下部的促性腺激素的釋放，從而減少促卵泡激素的分泌，卵泡的生長(zhǎng)成熟過(guò)程受抑制?？勾萍に厮幬锬茏钄啻萍に氐呢?fù)反饋，有促使排

21、卵的作用，可用于不孕癥的治療。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),三苯乙烯類是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物，具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)，在雙鍵一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。,四、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素是促進(jìn)男性及第二性征發(fā)育的激素，具有蛋白同化作用。 可促進(jìn)男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對(duì)抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢垂體功能。 臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥、無(wú)睪癥及隱睪征；婦科疾病，如月經(jīng)過(guò)多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細(xì)胞的生成。 老年骨質(zhì)疏松及小兒再生障礙性貧血。,雷洛昔芬,1998年上市的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。 能呈現(xiàn)組織特異性地活化雌激素受體和

22、抑制雌激素受體雙重活性。 是指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平。,可看作是三苯乙烯類化合物，有更好的剛性。 對(duì)雌激素受體的親和力比較強(qiáng)，拮抗子宮和乳腺細(xì)胞中的雌激素受體，激動(dòng)骨細(xì)胞和心血管系統(tǒng)的雌激素受體。 因此用于治療絕經(jīng)后的婦女的骨質(zhì)疏松癥，降低冠心病的發(fā)生率。 其療效與雌激素替代療法相近，但沒(méi)有雌激素的種種不良作用。 本品不會(huì)增加任何器官癌癥的發(fā)病率，不良反應(yīng)輕微。,蛋白同化激素,對(duì)雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強(qiáng)的新化合物。 即促使蛋白質(zhì)的合成代謝作用(同化作用)，抑制蛋白質(zhì)的代謝，使肌肉發(fā)達(dá)，骨骼粗

23、壯，體重增加。,臨床主要用于蛋白質(zhì)吸收不足，或分解亢進(jìn)，如慢性消耗性疾?。?營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重?zé)齻?、手術(shù)前后，骨折不易愈合和老年骨質(zhì)疏松、兒童生長(zhǎng)發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等。,主要副作用： 雄性活性：婦女使用后可有輕微的男性化作用，如可引起多毛、痤瘡、聲音變粗、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂等反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)立即停藥。 雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強(qiáng)，對(duì)睪丸素的結(jié)構(gòu)稍加變動(dòng)，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如19去甲基，A環(huán)取代，A環(huán)駢環(huán)等修飾。但目前未能得到無(wú)雄性活性的藥物。 也就是說(shuō)，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。,常見的雄性激素及蛋白同化激素,注：M=蛋白同化活性，A=雄性活

24、性，*為蛋白同化激素。,1.雄性激素,睪酮 Testosterone 17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮 睪酮為天然雄性激素，1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品。 最早獲得的天然雄性激素純品。,丙酸睪酮,睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過(guò)效應(yīng)，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。 將睪酮制成丙酸酯前藥，可做成油溶液用于肌肉注射，進(jìn)入體內(nèi)后漸水解出睪酮起作用。,生物轉(zhuǎn)化,活性比二氫睪酮：Testosterone：4雄烯二酮 = 150：100：10,4雄烯二酮活性很小 是Testosterone在體內(nèi)的貯存形式； 不會(huì)形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外。,結(jié)構(gòu)改造,目

25、的：使用方便和長(zhǎng)效。 戊酸酯和十一烯酸酯為長(zhǎng)效藥物， 可每周或每月使用一次。,睪酮的17-甲基衍生物。 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。 常用的口服雄激素。 副作用：肝臟的毒性。,甲睪酮,2.同化激素,17-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去甲基的雄激素類化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。 副作用是男性化及對(duì)肝臟的毒性。,苯丙酸諾龍,3.抗雄激素藥物,5-還原酶抑制劑 5-還原酶是使睪酮轉(zhuǎn)化為有活性的二氫睪酮的重要酶，選擇性的抑制5-還原酶可降低血漿中和前列腺組織中的二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。 臨床上主要用

26、于治療良性的前列腺增生，如非那雄胺。 雄性激素受體拮抗劑 能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。 臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。,非那雄胺,非那雄胺為4-氮雜甾類化合物，它是睪酮的類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制5-還原酶，是血清雙氫睪酮的濃度降低60-70%，前列腺中雙氫睪酮的濃度降低85-90%，從而導(dǎo)致前列腺上皮細(xì)胞凋亡、腺體縮小。,雄性激素受體拮抗劑 能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。 臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。,氟他胺,苯丙酸諾龍,17-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去甲基的雄激素類

27、化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。 副作用是男性化及對(duì)肝臟的毒性。,五、孕激素和抗孕激素（一）孕激素,孕激素是由卵巢黃體分泌的甾體激素。天然孕激素是黃體酮及17-羥基黃體酮。,孕激素的生理作用,促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)為分泌期，利于著床和保胎； 輕微降壓和升高體溫；抑制子宮頸上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作為避孕藥。 用途： 可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌的治療； 孕激素可用于替補(bǔ)療法； 與雌激素配伍，是女用口服避孕藥的主要組分。,1.天然孕激素,孕甾-4-烯-3,20-酮,睪酮,用于先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)，子宮功能性失

28、血等癥。,黃體酮,代謝特點(diǎn),從胃腸道吸收的黃體酮，在通過(guò)腸黏膜和肝臟時(shí)受到還原酶作用被破壞失活。,體內(nèi)代謝途徑： 3,20-二酮代謝為3-OH和20-OH； 4位雙鍵還原，再以結(jié)合形式排出； 6位羥基化；,以油劑注射使用，并且需要在較短時(shí)間內(nèi)重復(fù)注射。,2.孕酮類孕激素,在研究皮質(zhì)激素生物合成過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)17-羥基黃體酮，無(wú)口服活性，經(jīng)乙?；罂诜钚栽黾?，其口服活性僅有炔諾酮的1/100，從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素。,17-羥基黃體酮,醋酸甲羥孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 屬于強(qiáng)效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。,3. 19-去甲睪酮類孕激素,第一個(gè)成為孕激素藥物上市的不是黃體

29、酮衍生物，而是睪酮類衍生物炔孕酮(妊娠素)。 17位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。 其口服活性比黃體酮強(qiáng)15倍，但仍保留相當(dāng)于十分之一睪酮的雄性激素活性。,炔孕酮,睪酮,炔諾酮 炔孕酮 炔諾酮的口服活性比炔孕酮強(qiáng)5倍，并且雄性激素活性僅為睪酮的1/20，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。 本品是口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用強(qiáng)于黃體酮，用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等適應(yīng)癥，但不用于先兆性流產(chǎn)，因?yàn)榫S持妊娠作用太弱。 炔諾酮是短效孕激素，口服后0.54h內(nèi)達(dá)到峰值，必須每日口服。,19去甲基,左炔諾孕酮,

30、炔諾酮,左炔諾孕酮,C-18甲基的作用，使孕激素活性，其它激素活性，且血漿清除率明顯比炔諾酮慢。 第一個(gè)用全合成法制備的用于生產(chǎn)的甾體藥物，也有一定的雄激素及同化激素作用。 藥效、藥代整體評(píng)價(jià)比炔諾酮有更多優(yōu)點(diǎn)及更小的副作用，廣泛使用。,C-18甲基化,炔孕酮，17位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。,睪酮,炔諾酮，C-19去甲基，孕激素活性增強(qiáng)，雄性激素活性下降，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。,左炔諾孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增強(qiáng)。,（二）抗孕激素,抗孕激素可以拮抗孕激素與受體的作用，干擾受精卵的著床和妊娠反應(yīng)過(guò)程，達(dá)到抗早孕的目的。 抗孕

31、激素類藥物的選擇性較好，副作用較小。 目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治療。,簡(jiǎn)介,1982年法國(guó)Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作為抗早孕藥物； 促進(jìn)了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的的發(fā)展； 甾體藥物研究歷史上的一個(gè)里程碑。,米非司酮與炔諾酮,11位取代一個(gè)體積大的二甲胺基苯基，增加了與孕激素受體的親和力并提高了穩(wěn)定性，是成為抗孕激素的活性的主要原因； 在17位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化學(xué)穩(wěn)定性，也增加了其親和力； 9,10雙鍵的引入減弱了孕激素的活性，并且使整個(gè)甾體母核的共軛性增加。,米非司酮的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用,為孕激素受體拮抗劑，注射無(wú)孕激素活性，

32、與子宮內(nèi)膜孕激素受體的親和力比黃體酮高出5倍左右。 作用于子宮，不影響垂體-下丘腦內(nèi)分泌軸的分泌調(diào)節(jié)。 臨床應(yīng)用 妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)，抗早孕時(shí)與前列腺素類藥合用，如口服200mg后再口服mg，對(duì)早孕婦女可獲得90%95%的完全流產(chǎn)率。,六、腎上腺皮質(zhì)激素,Addison氏病又稱慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。是由腎上腺皮質(zhì)組織破壞（至少破壞95以上）所引起。 1955年認(rèn)識(shí)到該病與腎上腺皮質(zhì)的功能有關(guān)。 1927年，發(fā)現(xiàn)用腎上腺提取物靜脈注射，可以取得良好的效果。 目前從中分離至少有40種以上的化合物。,主要的天然腎上腺皮質(zhì)激素,天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),以孕甾烷為基本母核 3,20-二酮、

33、21-羥基 11-位含有羥基或羰基 4,5-位有雙鍵 17位可有-羥基,氫化可的松,按生理作用分類,糖皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素,同時(shí)具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為糖皮質(zhì)激素,不同時(shí)具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為鹽皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素,醛固酮及去氧皮質(zhì)酮 主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡。 本身的臨床用途不確切，只限于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全。 代謝拮抗物作為利尿劑。,糖皮質(zhì)激素,主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等有密切關(guān)系; 還有影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫。 臨床用途： 治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂； 自身免疫性疾病，如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)

34、性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變態(tài)反應(yīng)性疾病如支氣管哮喘等； 與抗生素合用治療嚴(yán)重感染，治療炎癥等。 副作用：鈉潴留；產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥（庫(kù)欣綜合征）、誘發(fā)精神癥狀、骨質(zhì)疏松等，臨床應(yīng)用要慎重。 注意：對(duì)于急性感染和嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)如手術(shù)和創(chuàng)傷，不能突然停藥；長(zhǎng)期使用大劑量可導(dǎo)致腎上腺萎縮。,結(jié)構(gòu)修飾,目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開，以減少副作用。 幾十年來(lái)，在甾環(huán)上引進(jìn)過(guò)可能進(jìn)入的各種基團(tuán)。 找到了活性強(qiáng)、副作用小的、令人相當(dāng)滿意的藥物。 氫化可的松是皮質(zhì)激素類藥物的基本活性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)改變常以它為先導(dǎo)化合物。,氫化可的松 Hydrocortisone 11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮 黃體酮（Progesterone）的11 ，17及21位的三羥基取代物 11-酮： 可的松 體內(nèi)膽固醇經(jīng)17-羥基黃體酮在酶促下生物合成。,17-羥基黃體酮,氫化可的松的體內(nèi)代謝,1