3. mCRPC的治療選擇和治療要點-修改后(1)ppt課件

1、mCRPC的臨床治療選擇和治療要點,主要內(nèi)容,mCRPC的治療目標,mCRPC的治療選擇 為什么應該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,2,mCRPC的治療目標,mCRPC的治療選擇 為什么應該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,3,前列腺癌的自然病程*,*Campbell-Walsh Urology：11th Edition,隨著前列腺癌的治療時間的延長，由于治療帶來的壓力等因素導致前列腺癌細胞不斷的變異，終將進入去勢抵抗即CRPC階段,4,大多數(shù)CRPC患者已有腫瘤轉移即mCRPC（轉移性去勢抵抗前列腺癌）,

2、前列腺癌患者確診CRPC時高達85%有腫瘤轉移1 30%無轉移的CRPC，經(jīng)過進一步檢測實為mCRPC 有研究顯示，超過80%CRPC患者存在骨轉移2 Inoue T等(n=151)：ADT治療后確定有激素抵抗的前列腺癌患者中，骨轉移83.8%，骨痛44.7%3 Berruti A等(n=200)：去勢抵抗的前列腺癌患者中，骨痛88.5%，骨相關事件43.0%4,Tombal B. Ann Oncol.2012;23 Suppl 10:x251-8. Kirby M, et al. Int J Clin Pract.2011;65(11):1180-92. Inoue T, et al. Ur

3、ology 2009; 73: 11041109. Berruti A, et al. Br J Cancer 2005; 93: 633638.,5,明確mCRPC疾病的治療目標,延長生存,降低PSA,降低LDH,提高生活質量,縮小骨轉移病灶,提高患者治療依從性,Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187,6,mCRPC的治療目標,mCRPC的治療選擇 為什么應該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,7,CRPC發(fā)生機制,超敏途徑：很低水平雄激素即能激活雄激素受體 混雜途徑

4、：其它類似雄激素的激素可激活雄激素受體 逃逸途徑：EGF等在缺乏雄激素時能激活雄激素受體 旁路途徑：通過旁路作用，如通過線粒體 干細胞途徑：如前列腺癌干細胞（Lurker cell）,Nat Rev Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45.,雄激素受體通路的變化時導致出現(xiàn)CRPC的主要原因,8,藥物/手術雄激素去除（去勢）和抗雄激素藥物是治療前列腺癌的傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療方法,Drudge-Coates. Int J Urol Nurs 2009;3:85-92,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle-stimulating

5、 hormone; LH, luteinising hormone,9,以比卡魯胺為代表的第一代抗雄藥物作用機制,與前列腺細胞核的雄激素受體競爭性結合,阻斷雙氫睪酮的生理作用,從而抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴的前列腺癌細胞的生長。,LHRH,10,進入CRPC階段-前列腺癌已對一線CAB耐藥,即使現(xiàn)有的聯(lián)合雄激素阻斷（CAB=ADT+抗雄藥物）也并不能完全阻斷雄激素信使作用 CAB并不能完全阻斷雄激素信使作用1 GnRH軸阻滯劑僅阻斷一個雄激素來源（睪丸）2。 現(xiàn)有抗雄藥物對雄激素受體的親和力不及睪酮和雙氫睪酮，所以阻斷雄激素信使的作用有限1,3-5。 抗雄藥物如比卡魯胺作用一段

6、時間后可能轉變?yōu)锳R激動劑，促進CRPC疾病進展1 有患者停用抗雄藥物后可觀察到PSA下降和臨床病情回轉，稱為“抗雄藥物撤藥綜合征”1。,1. Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991. 2. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396. 3. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-80. 4. Kirkovsky L, et al. J Med Chem. 2000;43:581-590. 5. Singh SM, et al. Curr Med C

7、hem. 2000;7:211-247.,11,mCRPC的治療選擇逐漸豐富,2010年以前,2010年以后,12,傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療,第一代抗雄藥物：比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特 抗雄撤除及換用抗雄 甾體類激素：腎上腺皮質激素（潑尼松，地塞米松），雌激素 雌莫司汀 第一代雄激素合成抑制劑：酮康唑*,*口服酮康唑由于嚴重肝毒性，在國內(nèi)已禁止使用。,13,抗雄撤退治療PSA下降一般不超過30%，且OS無獲益,Hongo H等回顧性分析了87名CRPC患者抗雄治療撤除后的反應 結果顯示，撤抗雄后患者的PSA反應不一，有升有降，而且總體上抗雄撤藥并無生存獲益 抗雄藥物撤退短暫的PSA應答，可能反映了此

8、時一代抗雄藥物作為雄激素受體激動劑的潛在風險,Hongo H, et al. Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb 23.,14,大劑量比卡魯胺在CRPC階段控制PSA作用有限并且毒性更高,大劑量比卡魯胺治療的PSA緩解率,Kucuk et al. Urology 2001; 58(1):53-58. Joyce et al. J Urol 1998;159(1):149-53. Scher et al. JCO 1997;15(8):2928-38. L Klotz et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17

9、(4):320-4.,15,換用抗雄相當于治療在“原地踏步”,換用抗雄：比卡魯胺換為氟他胺或相反，相當于治療在“原地踏步”,比卡魯胺是由氟他胺轉化而來，增加了三個磺?；鶊F 相比于氟他胺，比卡魯胺針對AR的親和力是前兩者的2倍，且肝毒性更低1 在進展到CRPC之后，病情在發(fā)展，但是抗雄藥物的更換相當于原地踏步，相當于安慰性療法 更換抗雄藥物：約25-40%的患者有效，持續(xù)時間約4-6個月2,Chen, Y. et al. Lancet Oncol 2009; 10: 98191 2014 CUA guideline, prostate cancer, P80,16,進入mCRPC階段，應用沒有明

10、確生存獲益的傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療， 是否會損害后續(xù)有效治療的臨床獲益？,17,AFFIRM試驗為恩雜魯胺化療后應用于mCRPC患者的試驗 COU-AA-301試驗為醋酸阿比特龍在化療后應用于mCRPC患者的試驗,傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療針對mCRPC不但無明確生存獲益 并且可能會傷害后續(xù)有效治療的效果,AFFIRM,COU-AA-301,恩雜魯胺,阿比特龍,18,AFFIRM試驗中，全球人群和日本人群的結果之間，具有較大的不一致性。具體體現(xiàn)為日本人群的OS短于全球人群的數(shù)據(jù),Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,7.8個月,全球人群和日本人群OS的對比,時間（月

11、）,時間（月）,AFFIRM試驗中，日本人群的OS短于全球人群的數(shù)據(jù),19,COU-AA-301試驗中的TTPP（至PSA進展時間）,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,4.9個月,COU-AA-301試驗中，全球人群和日本人群的至PSA進展時間（TTPP）也具有較大的不一致性，日本人群同樣是短于全球人群的數(shù)據(jù),時間（月）,301試驗中，日本人群的TTPP短于全球人群的數(shù)據(jù),20,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,兩組試驗中的日本人群，在使用化療前應用了多線傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療（對AR通路的過度使用），很可能導致了最

12、后使用新型內(nèi)分泌治療效果欠佳,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,21,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,意味著mCRPC階段過多應用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療，會讓患者真正應用具有生存獲益的藥物時狀態(tài)更差，后續(xù)治療的臨床獲益受損,22,mCRPC的治療目標,mCRPC的治療選擇 為什么應該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,23,里程碑 2012 - 2013,US: 阿比特龍化療前,US 10(1

13、0): 981 -991.,阿比特龍能夠實現(xiàn)雄激素合成的全面阻斷,手術去勢 藥物去勢 阿比特龍,一代抗雄藥物 阿比特龍,阿比特龍,ADT 聯(lián)合阿比特龍 是新的“聯(lián)合雄激素去除”的方式，可能是真正的完全雄激素阻斷,25,26,Attard G, et al. J Clin Oncol.2008;26(28):4563-71.,阿比特龍顯著降低mCRPC患者的雄激素水平低于檢測閾值,阿比特龍治療期間的睪酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平變化 （治療期間各評估點的睪酮和雄烯二酮水平均低于檢測敏感低限值）,開放、劑量滴定研究。21名對多重激素治療抵抗、未曾化療的前列腺癌患者接受每天一次的持續(xù)阿比特龍治療

14、，分別從250mg/d滴定到2000mg/d。基線PSA中位水平46ng/ml（8.8-354ng/ml），81%患者有骨轉移，38%患者有軟組織轉移，3名患者骨掃描未見轉移。阿比特龍治療142天。,26,阿比特龍 1000 mg 每天 + 潑尼松 5 mg BID (n = 546),主要觀察終點： rPFS OS,安慰劑 每天 + 潑尼松 5 mg BID (n= 542),隨機 1:1a,次要終點： 至開始使用阿片制劑的時間 至開始化療的時間 至ECOG-PS惡化的時間 至PSA進展的時間,多中心、雙盲、隨機、對照III期 n=1088,全球臨床COU-AA-302試驗設計醋酸阿比特龍用

15、于未經(jīng)化療的mCRPC患者,進展性mCRPC 無既往化療史； 無癥狀或僅有輕微癥狀 年齡18歲,患者人群,rPFS，無影像學進展生存期 OS，總生存期 HR-QoL，健康相關生活質量 FACT-P，癌癥患者的功能評價-前列腺 BPI-SF，簡明疼痛量表 ECOG -PS，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分,根據(jù)ECOG PS（0 vs 1）分層,探索性終點： HR-QoL （FACT-P，BPI-SF）,27,醋酸阿比特龍顯著延長患者總生存時間（OS）阿比特龍/潑尼松 vs 潑尼松,Ryan CJ et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60,與我們的臨床實踐不同的是，為什么潑

16、尼松組活這么久？,對照組80%接受了后續(xù)有效治療其中44%后續(xù)接受了阿比特龍,患者后續(xù)接受有效治療的情況,1. Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; 2. Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424-433,醋酸阿比特龍治療顯著延遲影像學進展,阿比特龍 + 潑尼松: 16.46個月 （95% CI 13.77, 16.76）,HR: 0.525；P0.0001,潑尼松 + 安慰劑: 8.25個月（95% CI 8.02, 9.43）,未發(fā)生進展或死亡的患者（%）,隨機化后時間（月）,安慰劑,刪失,阿比特龍(A

17、A) 安慰劑,30,自基線的最大降低（%）,醋酸阿比特龍組,潑尼松組,相比對照組，醋酸阿比特龍組PSA反應率加倍,Rathkopf et al. European Urology 66(2014):815-825,在潑尼松對照組中，有29%患者的PSA降低 50% 在阿比特龍組中，有68%患者的PSA降低 50%,IA3數(shù)據(jù). 負的百分數(shù)表明PSA降低。正的百分數(shù)表明該受試者從未有過PSA降低。,31,醋酸阿比特龍延長mCRPC患者生存的同時，提高患者生活質量,A,B,C,A：醋酸阿比特龍組顯著延遲患者接受化療時間達10個月 B：醋酸阿比特龍組顯著延遲患者體能狀態(tài)惡化時間* C：醋酸阿比特龍組

18、顯著延遲患者接受阿片類藥物時間,*體能評分依據(jù)ECOG評分,Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014,32,阿比特龍的安全性34級不良事件罕見,ALT，丙氨酸氨基轉移酶；AST；天冬氨酸氨基轉移酶,33,阿比特龍化療后COU-AA-301研究最終分析,Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992,34,34,相比對照組，阿比特龍組顯著降低26%死亡風險，OS延長4.6月,中位隨訪時間：20.2月 OS延長4.6月 降低26%死亡風險,Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10

19、): 983-992,35,新型內(nèi)分泌治療恩雜魯胺,睪丸,腎上腺,通過抑制雄激素受體與配體結合，從而阻斷雄激素信號傳導通路。,Alejo R, et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9 33253339,恩雜魯胺,競爭性抑制 雄激素結合至受體,抑制AR 在細胞核內(nèi)轉位,胞漿,抑制AR結合至DNA 及共激活因子的募集,細胞核,恩雜魯胺,恩雜魯胺,36,18.4 Mons,13.6 Mons,恩雜魯胺顯著延長化療前和化療后mCRPC患者總生存,AFFIRM 研究（化療后）1,PREVAIL 研究（化療前）2,1. Howard I. Sc

20、her, et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97.,2. T.M. Beer, et al. EUR UROL 2016.,35.3 Mons,31.3 Mons,Enzalutamide,Placebo,37,CRPC患者的分類,第一類（Index Patient1）：無癥狀m0CRPC 第二類（Index Patient2）：無癥狀或微癥狀mCRPC，未經(jīng)化療 第三類（Index Patient3）：癥狀性mCRPC，PS好，未經(jīng)化療 第四類（Index Patient4）：癥狀性mCRPC，PS差，未經(jīng)化療 第五類（Index Patient5）：癥狀性mCRPC，PS好，已經(jīng)化療 第六類（Index Patient6