基因表達與疾病

1、基因表達與疾病,一、DNA復(fù)制與腫瘤化療藥物,腫瘤細胞的復(fù)制速度遠遠高于正常組織細胞,許多化療藥物以抑制DNA復(fù)制為策略，因為分裂活躍的細胞較靜止細胞對化療藥物更為敏感,DNA復(fù)制的過程中需要哪些物質(zhì)？,底物(substrate): dATP, dGTP, dCTP, dTTP；,聚合酶(polymerase): 依賴DNA的DNA聚合酶，簡寫為 DNA-pol；,模板(template): 解開成單鏈的DNA母鏈；,引物(primer): 提供3-OH末端使dNTP可以依次聚合；,其他的酶（解旋酶、拓撲異構(gòu)酶、引物酶、連接酶）和蛋白質(zhì)因子。,理論上，抑制DNA復(fù)制所需物質(zhì)的藥物均可作為化療藥

2、物。,抑制DNA拓撲異構(gòu)酶活性 治療消化道和頭頸部腫瘤,喜樹堿,抑制核苷酸還原酶，間接減少體內(nèi)dNTP含量，抑制DNA的合成 用于治療黑色素瘤和慢性髓細胞性白血病,羥基脲,順鉑能夠使DNA發(fā)生交聯(lián)，廣泛用于睪丸癌、卵巢癌等腫瘤的治療,順鉑（cisplatin）,分裂中的細胞對DNA的損傷敏感度更高，因此腫瘤細胞較正常細胞對化療藥物的更敏感,The predominant adducts formed by cisplatin with DNA are guanine-guanine (GG) intrastrand cross-links throughout the coordination

3、 of Pt to N7 of guanine .,復(fù)制時雙鏈無法打開,化療藥物也會殺傷一些正常組織中分裂活躍的細胞，如腸道、骨髓、毛囊等 引起DNA損傷的化療藥物同樣會導(dǎo)致正常細胞DNA損傷，也是突變劑，有可能造成繼發(fā)性腫瘤、腎損傷等,二、轉(zhuǎn)錄異常與先天和后天性疾病,轉(zhuǎn)錄起始是轉(zhuǎn)錄過程中的最關(guān)鍵步驟,起始過程主要是RNA聚合酶與啟動子的識別、結(jié)合并起始轉(zhuǎn)錄的過程。,遺傳性腦發(fā)育遲緩 X染色體上FMR1基因低表達導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能異常,脆性X綜合癥,細絲位位于X染色體長臂2區(qū)7帶（Xq27）,FMR1蛋白主要定位于腦和神經(jīng)組織中，可影響mRMA的翻譯，在個體成長過程中幫助特異的mRNA定位和

4、翻譯。 最新的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR1蛋白是RNA干擾復(fù)合物RISC的重要成分，參與基因表達調(diào)節(jié)。,蛋白質(zhì)的氨基酸順序由遺傳密碼決定，因此遺傳密碼決定了蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)。,三、蛋白質(zhì)翻譯和翻譯后修飾錯誤,遺傳密碼具有方向性、連續(xù)性、簡并性、擺動性和通用性等特點,起始密碼子(initiation codon)：AUG 終止密碼子(termination codon) ：UAA、UAG、UGA,遺傳密碼的正確性直接影響到翻譯的正確性,地中海貧血,地中海貧血,人地16對染色體中每條均含有2個表達珠蛋白的基因，即有4個基因，地中海貧血為其中2-4個基因發(fā)生缺失、點突變、插入等造成。,正常的珠蛋白是141個氨

5、基酸長度，而低第142位終止密碼子發(fā)生突變，成為編碼氨基酸的密碼子（谷氨酰胺、谷氨酸、賴氨酸、絲氨酸等），使mRNA非翻譯區(qū)也被翻譯，合成含有172個氨基酸的加長肽鏈，形成沒有功能的珠蛋白,0地中海貧血由于珠蛋白第39個密碼子由編碼谷氨酰胺的CAG變?yōu)榻K止密碼子UAG，無法合成有用的珠蛋白，導(dǎo)致鏈缺失。,退行性腦變性疾病 神經(jīng)元細胞內(nèi)和細胞外串狀或細絲狀蛋白聚集城成斑塊，主要成分是-淀粉樣蛋白,Alzheimer Disease, AD,Tau 蛋白折疊異常,Tau蛋白是微管裝配的重要蛋白，在該疾病中，Tau蛋白發(fā)生磷酸化，并互相聚集，無法行使維持微管裝配的穩(wěn)定性的作用。,Role of mo

6、lecular chaperones in Alzheimers disease. HSP90, HSP70, and other client proteins are directly involved in degradation of A oligomers and phosphorylated tau containing microtubule and help them to degrade either proteasome pathway or through autophagy pathway. Failure to dephosphorylate by HSPs lead

7、s to formation of tau tangle, a hallmark of AD.,癌基因，p53蛋白在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程中的作用、異常和疾病,癌基因（oncogene）：腫瘤病毒的DNA或RNA。 原癌基因（proto-oncogene)：存在于正常細胞中，類似于癌基因序列，產(chǎn)物大多參與調(diào)解正常細胞的生長分化，原癌基因突變或表達出異常產(chǎn)物將導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。,p53是原癌基因的表達產(chǎn)物 作為轉(zhuǎn)錄因子參與多種基因表達調(diào)控，可抑制一些含有TATA盒序列的基因表達，也可促進一些基因的表達 其基因突變與多種惡性腫瘤發(fā)生相關(guān),p53蛋白,P53蛋白具有多種功能，不僅參與了細胞的基因的表達調(diào)控 還參與了DNA損傷修復(fù) 細胞凋亡 細胞周期調(diào)控等,型Ehlers-Danlos綜合征表現(xiàn)為結(jié)締組織結(jié)構(gòu)疏松 由型膠原存在缺陷引起,型Ehlers-Danlos綜合征,膠原蛋白在翻譯后經(jīng)過了大量的修飾，這些修飾直接影響其結(jié)構(gòu)和和功能 該過程缺陷導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生,膠原蛋白的翻譯后修飾缺陷,膠原蛋白