Meta分析統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)

1、Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ),王洪源 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系why_,一、 概 述,什么是循證醫(yī)學(xué) Evidence-based medicine (EBM) 循證醫(yī)學(xué)是在對(duì)個(gè)體病人制定臨床決策時(shí)應(yīng)基于當(dāng)前最佳的科學(xué)研究成果。 循證醫(yī)學(xué)是最佳的證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和病人價(jià)值的有機(jī)結(jié)合。,用X線進(jìn)行乳腺癌篩查Mammography for breast cancer is an established screening method,Is screening with mammography justifiable? Gotzsche Jadad 1998) The quality

2、 of SRs are highly variable (Mulrow 1987; McAlister 1999) Cochrane reviews, on average, may be more rigorous and better reported than journal reviews (Mulrow 1987; McAlister 1999) However, recent studies show that even Cochrane reviews have methodological problems (Olsen 2001; Shea 2002),Evaluation

3、of quality of primary studies sets systematic reviews apart from traditional reviews Empiric research shows that not all SRs assess study quality: 240 SRs from journals: 48% assessed quality (Moher 1999) 480 SRs in DARE: 52% assessed quality (Petticrew 1999) 50 SRs on asthma: 28% reported validity a

4、ssessment criteria (Jadad 2000),Berkeley, 2002 on quality of SRs on HIV, published during 2001 Quality assessment done in 56% of reviews Testing for heterogeneity done in 56% of reviews Not all SRs with significant heterogeneity explored reasons for it Many reviews did not state the rationale for ch

5、oice of models used for combining data Only 12% of reviews evaluated publication bias,近年Meta分析文獻(xiàn)中存在的 主要問(wèn)題 （2002年到2004年5月）,提供Meta分析流程圖 文獻(xiàn)搜索范圍 發(fā)表偏倚的說(shuō)明 異質(zhì)性檢驗(yàn)執(zhí)行情況 敏感度分析,Meta分析流程圖,僅有2篇文獻(xiàn)有進(jìn)行流程圖的描述，這種情況的發(fā)生可能與國(guó)內(nèi)期刊并不要求等因素有關(guān)。,異質(zhì)性檢驗(yàn)執(zhí)行情況,本次調(diào)查搜集所得文獻(xiàn)中有88.0的文獻(xiàn)進(jìn)行了異質(zhì)性評(píng)價(jià)。但是其中30.2的文獻(xiàn)僅僅是提及了異質(zhì)性評(píng)價(jià)，說(shuō)明異質(zhì)性評(píng)價(jià)的重要性并未引起國(guó)內(nèi)研究者的普遍

6、重視。 只有22.0的國(guó)內(nèi)研究者嘗試對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行了解釋，相對(duì)的大部分的作者都未進(jìn)行這個(gè)項(xiàng)目。,發(fā)表偏倚的說(shuō)明及評(píng)估,僅有11.8的文獻(xiàn)提及發(fā)表偏倚及偏倚的評(píng)估方法，其中有0.9的文獻(xiàn)采用失安全系數(shù)發(fā)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 發(fā)表偏倚還有其他的評(píng)估方法，如漏斗圖估計(jì)、線性回歸法估計(jì)等，但是執(zhí)行情況和失安全系數(shù)幾乎相同。,因此當(dāng)你找到所需的系統(tǒng)性綜述時(shí)，你有責(zé)任去評(píng)價(jià)它的質(zhì)量。,系統(tǒng)性綜述與Meta-analyses的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),QUOROM評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(the quality of reporting of Meta-analyses)。 適用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)性研究Meta分析 MOOSE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 適用于觀察

7、性研究Meta分析,二、 Meta analysis原理和基本思想,在用樣本信息推斷總體參數(shù)時(shí)，是存在抽樣誤差的，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。 統(tǒng)計(jì)學(xué)用抽樣分布的理論來(lái)描述樣本統(tǒng)計(jì)量的變化規(guī)律。,從一個(gè)均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體中進(jìn)行隨機(jī)抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進(jìn)行20次抽樣，共得到140個(gè)樣本。 分別計(jì)算每個(gè)樣本的均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差和標(biāo)準(zhǔn)誤。 以樣本的均數(shù)為橫坐標(biāo)，以樣本量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖,從均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體的140次隨機(jī)抽樣結(jié)果,由于抽樣過(guò)程存在抽樣誤差，樣本量較大時(shí)抽樣誤差較小。 所以從圖

8、中可以看出所有的點(diǎn)以樣本量較大時(shí)的均數(shù)為軸，左右是基本對(duì)稱的。 用方差分析的方法對(duì)不同的樣本所對(duì)應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進(jìn)行檢驗(yàn)，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878。 說(shuō)明140個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的總體均數(shù)是相同的。 用這140個(gè)樣本的信息來(lái)估計(jì)總體的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計(jì)的精度。,理想狀態(tài)下SND與Precision的關(guān)系,SND 用樣本均數(shù)除以相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤 Precision 標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù) SND與Precision呈直線關(guān)系，且該回歸直線的延長(zhǎng)線是通過(guò)原點(diǎn)的。,理想狀態(tài),我們把不同作者對(duì)相同問(wèn)題進(jìn)行的研究可以看作從同一總體中進(jìn)行抽樣得到的一個(gè)隨

9、機(jī)樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計(jì)得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項(xiàng)研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個(gè)更為可靠的結(jié)果。,實(shí)際情況,不同作者： 所使用的設(shè)計(jì)方案會(huì)有一定的差別， 選擇的實(shí)驗(yàn)對(duì)象有所不同， 研究結(jié)果不一定都能發(fā)表到專業(yè)雜志上。 因此實(shí)際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽(yáng)性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點(diǎn)一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。 重復(fù)發(fā)表。 認(rèn)為修改數(shù)據(jù)。,有出版偏性的散點(diǎn)圖,Meta analysis的目的及適用性,增加統(tǒng)計(jì)功效 由于單個(gè)臨床試驗(yàn)往往樣本較小，難以明確肯定某種效應(yīng)，而這些效應(yīng)對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)又可能是重要的。 解決

10、各研究結(jié)果的不一致性。 尋求新的假說(shuō)。,Meta analysis的局限性,1沒(méi)用納入全部的相關(guān)研究 2不能提取全部相關(guān)數(shù)據(jù) 3發(fā)表偏性（Publication bias） only studies with positive findings published / accepted 4用于合并統(tǒng)計(jì)的臨床終點(diǎn)定義不明確,三、 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基本方法,Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基本方法,確立題目、制訂系統(tǒng)綜述的計(jì)劃書 檢索文獻(xiàn) 選擇文獻(xiàn) 評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量 收集數(shù)據(jù) 分析資料和報(bào)告結(jié)果 解釋系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果（討論和結(jié)論） 更新系統(tǒng)評(píng)價(jià),確立題目,有意義 目前或近期有沒(méi)有發(fā)表的系統(tǒng)性綜述 目

11、前有沒(méi)有一定數(shù)量的可供使用的原始文獻(xiàn),檢索文獻(xiàn),確定檢索主題詞 確定檢索數(shù)據(jù)庫(kù) 確定檢索年限 非發(fā)表文獻(xiàn)的搜集方法 會(huì)議 網(wǎng)站 同行了解 準(zhǔn)備與作者聯(lián)系的相關(guān)文件,選擇文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,確定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選收集的原始文獻(xiàn) 確定原始文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 兩個(gè)人分別完成篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩個(gè)人評(píng)價(jià)不一致時(shí)的處理方法,進(jìn)行Meta分析前需要準(zhǔn)備的技術(shù)文件,計(jì)劃書 檢索策略 入選、排除標(biāo)準(zhǔn) 原始文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)提取表格 與作者聯(lián)系的信件,選擇文獻(xiàn)的基本步驟,繪制篩選文獻(xiàn)流程圖,收集文獻(xiàn)數(shù)量 因不同原因排除文獻(xiàn)的數(shù)量 最終納入文獻(xiàn)數(shù)量 排除文獻(xiàn)的特征,入選文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià),評(píng)

12、價(jià)臨床研究證據(jù) 證據(jù)來(lái)源復(fù)雜 證據(jù)質(zhì)量良萎不齊 從一下三個(gè)方面評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量 內(nèi)在真實(shí)性 重要性 外在真實(shí)性或適用性,內(nèi)在真實(shí)性,內(nèi)在真實(shí)性（internal validity） 就該文章本身而言 是評(píng)價(jià)研究證據(jù)的核心 其研究方法是否合理， 統(tǒng)計(jì)分析是否正確， 結(jié)論是否可靠， 研究結(jié)果是否支持作者的結(jié)論等。,臨床重要性,研究結(jié)果本身是否具有臨床價(jià)值。 評(píng)價(jià)研究結(jié)果的臨床價(jià)值主要采用一些客觀指標(biāo)，而不同的研究類型其指標(biāo)不同。,外在真實(shí)性或適用性,文章的結(jié)果和結(jié)論在不同人群、不同地點(diǎn)和針對(duì)具體病例的推廣應(yīng)用價(jià)值。 這是臨床醫(yī)務(wù)工作者十分關(guān)心的問(wèn)題。,評(píng)價(jià)治療性研究證據(jù)的基本原則,研究結(jié)果的真實(shí)性 研

13、究對(duì)象是否隨機(jī)分配？是否隱藏了隨機(jī)分配方案 研究對(duì)象隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？所有納入的研究對(duì)象是否均進(jìn)行了隨訪 是否根據(jù)隨機(jī)分組的情況對(duì)所有患者進(jìn)行結(jié)果分析 （是否采用意向分析法分析ITT結(jié)果）,評(píng)價(jià)治療性研究證據(jù)的基本原則,研究結(jié)果的真實(shí)性 是否對(duì)患者和醫(yī)師采用盲法 除試驗(yàn)方案不同外，各組患者接受的其他治療方法是否相同 組間基線是否可比,研究結(jié)果的重要性,干預(yù)措施的效應(yīng)如何 效應(yīng)值的精確性如何,研究結(jié)果的適用性,你的患者是否與研究證據(jù)中的研究對(duì)象差異較大，導(dǎo)致結(jié)果不能應(yīng)用于你的患者 該治療方案在你的醫(yī)院能否實(shí)施 你的患者從治療中獲得的利弊如何 你的患者對(duì)治療結(jié)果和提供的治療方案的價(jià)值觀,提取數(shù)據(jù)

14、,文獻(xiàn)作者、年代、來(lái)源、 研究設(shè)計(jì)特征， 研究對(duì)象特征 干預(yù)特征 評(píng)價(jià)指標(biāo) 質(zhì)量,分析資料和報(bào)告結(jié)果,計(jì)算各研究的效應(yīng)值、方差和權(quán)重 對(duì)各研究結(jié)果的效應(yīng)值進(jìn)行齊性檢驗(yàn) 計(jì)算合并的效應(yīng)值 固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 隨機(jī)效應(yīng)模型合并的效應(yīng)值 繪制各研究的效應(yīng)值和置信區(qū)間 森林圖 (Forest Plot),試驗(yàn)組與對(duì)照組舒張壓改善值的比較,計(jì)算各研究的效應(yīng)值、方差和權(quán)重,研究結(jié)果的效應(yīng)值、方差和權(quán)重,對(duì)各研究結(jié)果的效應(yīng)值進(jìn)行齊性檢驗(yàn),H0：各研究的效應(yīng)值相等。 H1：各研究的效應(yīng)值不相等。 由于齊性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能較低所以通常將檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為=0.10。 計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Q Q=29.694, df =15

15、, p= 0.013。 Q服從自由度為M1的2 分布。,計(jì)算合并的效應(yīng)值,固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 ： （各研究的效應(yīng)值相等） 其方差為：,計(jì)算合并的效應(yīng)值,隨機(jī)效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 ： （各研究的效應(yīng)值不等） DerSimonian and Laird方法 其方差為：,DerSimonian and Laird方法中權(quán)重 的計(jì)算方法,其中為固定效應(yīng)模型時(shí)效應(yīng)值的方差，D為隨機(jī)效應(yīng)部分的方差。 其中為固定效應(yīng)模型時(shí)各研究的權(quán)重，Q為齊性檢驗(yàn)時(shí)的統(tǒng)計(jì)量。,研究結(jié)果的效應(yīng)值、方差和權(quán)重,Meta-analysis - Pooled 95% CI Asymptotic No. ofMethod Es

16、t Lower Upper z_value p_value studies-Fixed 1.959 1.289 2.630 5.726 0.000 16Random 2.362 1.246 3.477 4.148 0.000-Test for heterogeneity: Q= 29.694 on 15 degrees of freedom (p= 0.013),分析資料和報(bào)告結(jié)果,偏性的估計(jì) 漏斗圖（Funnel Plot）是以每個(gè)研究的效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，以每個(gè)研究的樣本量或效應(yīng)值方差的倒數(shù)為縱坐標(biāo)做成的散點(diǎn)圖。 采用直線回歸的方法來(lái)評(píng)價(jià)Funnel Plot的不對(duì)稱 秩相關(guān)檢驗(yàn),導(dǎo)致funn

17、el plots對(duì)稱性差的原因 選擇偏性（Selection bias） 出版偏性（Publication bias） 定位偏性（Location biases） 英語(yǔ)偏性（English language bias） 引用偏性（Citation bias） 重復(fù)發(fā)表偏性（Multiple publication bias） 異質(zhì)性（True heterogeneity） 研究的規(guī)模對(duì)效應(yīng)值的影響（Size of effect differs according to study size 干預(yù)的強(qiáng)度（Intensity of intervention） 潛在的影響因素的差異（Differen

18、ces in underlying risk） 數(shù)據(jù)不規(guī)范（Data irregularities） 小規(guī)模的研究在研究設(shè)計(jì)方面存在問(wèn)題（Poor methodological design of small studies） 使用了不適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎ↖nadequate analysis） 偽造數(shù)據(jù)（Fraud、Artefactual） 測(cè)量指標(biāo)的選擇（Choice of effect measure） 偶然性（Chance）,分析資料和報(bào)告結(jié)果,偏性的估計(jì)失安全系數(shù) 可以評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性， 將原始研究的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量轉(zhuǎn)換成正態(tài)性得分后計(jì)算出來(lái)的 它表示需要多少篇與所收集到文獻(xiàn)的平均樣本量相當(dāng)?shù)?/p>

19、陰性文獻(xiàn)才可以使合并的結(jié)果逆轉(zhuǎn)。 它反映了Meta Analysis結(jié)果的穩(wěn)定性，失安全系數(shù)越大表明結(jié)果的穩(wěn)定性越好。,分析資料和報(bào)告結(jié)果,偏性的估計(jì)trim & fill analysis 利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法去除一些研究點(diǎn)使漏斗圖（Funnel Plot）達(dá)到對(duì)稱。 根據(jù)去除點(diǎn)的特征，加上相應(yīng)的可能被丟失研究點(diǎn)，得到近似理想狀態(tài)的情況。 對(duì)增補(bǔ)后的資料進(jìn)行合并估計(jì)。此時(shí)可以得到近似無(wú)偏性的合并結(jié)果。 此方法需要反復(fù)迭代進(jìn)行，比較麻煩。,Filled Meta-analysis - Pooled 95% CI Asymptotic No. of Method Est Lower Upper z_v

20、alue p_value studies - Fixed 1.758 1.094 2.421 5.195 0.000 18 Random 1.923 0.630 3.215 2.916 0.004 - Test for heterogeneity: Q= 45.364 on 17 degrees of freedom (p= 0.001),分析資料和報(bào)告結(jié)果,同質(zhì)性的檢驗(yàn)是Meta分析過(guò)程中必要進(jìn)行的工作。 異質(zhì)性與合并效應(yīng)評(píng)價(jià)同樣重要。 同質(zhì)性評(píng)價(jià)需回答兩個(gè)問(wèn)題: 是否存在異質(zhì)性? 如何解釋和處理異質(zhì)性?,如果不同研究之間存在異質(zhì)性可采取以下措施：,1如果能得到每個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)，可以探討異

21、質(zhì)性來(lái)源，并可對(duì)每個(gè)研究可以采用統(tǒng)一的多元回歸模型進(jìn)行分析，從而避免了由于使用的模型不一致導(dǎo)致的異質(zhì)性。,如果不同研究之間存在異質(zhì)性可采取以下措施：,2按不同研究的特征分組進(jìn)行分析，即分亞組分析。 3敏感性分析，在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討被去除的研究對(duì)合并效應(yīng)的影響程度。或根據(jù)研究的不同特征分組進(jìn)行Meta分析，通過(guò)比較了解異質(zhì)性的來(lái)源。,如果不同研究之間存在異質(zhì)性可采取以下措施：,4選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。 5選用Meta回歸以及混合模型進(jìn)行分析，利用回歸模型控制混雜因素，以消除異質(zhì)性。 6若異質(zhì)性過(guò)于明

22、顯，則應(yīng)放棄進(jìn)行Meta分析，只對(duì)結(jié)果進(jìn)行一般性的統(tǒng)計(jì)描述。,解釋系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果,必須基于研究的結(jié)果 ： （1）系統(tǒng)評(píng)價(jià)的論證強(qiáng)度 （2）推廣應(yīng)用性 （3）對(duì)干預(yù)措施的利弊和費(fèi)用進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析 （4）對(duì)醫(yī)療和研究的意義,BMJ,更新系統(tǒng)評(píng)價(jià),在系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表以后，定期收集新的原始研究，按前述步驟重新進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，以及時(shí)更新和補(bǔ)充新的信息，使系統(tǒng)評(píng)價(jià)更完善。,Tests for Publication Biaseggs Test adj. Kendalls Score (P-Q) = 28 Std. Dev. of Score = 22.21 Number of Studies = 16 z

23、= 1.26 Pr |z| = 0.207 z = 1.22 (continuity corrected) Pr |z| = 0.224 (continuity corrected)Eggers test- Std_Eff| Coef. Std. Err. t P|t| 95% Conf. Interval- slope 0.5845064 .8916032 0.66 0.523 -1.327792 2.496805 bias 1.163292 .651413 1.79 0.096 -.2338498 2.560434-,四、About RevMan,RevMan is the Cochran

24、e Collaborations program for preparing and maintaining Cochrane reviews.,RevMan allows you,To enter protocols, as well as complete reviews, including text, characteristics of studies, comparison table, and study data. It can perform meta-analysis of the data entered, and present the results graphica

25、lly using RevMan Analyses.,Meta Analysis的軟件,商業(yè)軟件： COMPREHENSIVE META ANALYSIS MetaWin EasyEA 2001,Meta Analysis的軟件,自由軟件： RevMan (Review Manager) Meta-Stat Epi Meta,Meta Analysis的軟件,通用統(tǒng)計(jì)軟件中有Meta-analysis的程序： STATA SAS WinBUGS NCSS,Meta analysis on STATA,SJ-4-2 pr0012 . . . . . . . Submenu and dialogs for meta-analysis commands STB-38 sbe16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .