第18章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥PPT課件.ppt

1、第18章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥蔣建敏 中山大學(xué)藥學(xué)院藥理與毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,概述,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) ：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。, 發(fā)展過程：,1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)；(水解成葡萄糖和水楊醇) (1875年，水楊酸鈉第一次用于治療風(fēng)濕病、痛風(fēng)等 1893年，Hoffman 合成乙酰水楊酸1899年，以阿司匹林

2、名稱用于臨床；20世紀(jì)60年代，各種NSAIDs廣泛進(jìn)入臨床.,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用,NSAIDs：本章所屬的這些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但有共同的作用基礎(chǔ)抑制前列腺素（ PG,prostaglandin)合成，為了與腎上腺糖皮質(zhì)激素類抗炎藥區(qū)別，將這類藥物統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),自膜磷脂生成的各種物質(zhì) 及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖,炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙； 致炎物質(zhì):組胺,白三烯,緩激肽、PG。 藥物作用特點(diǎn) ： 控制癥狀，不能根治。,2.解熱作用,體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦

3、 發(fā)熱機(jī)制：病原體及其毒素刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原（IL1(白介素interleukin)、TNF(tumor necrosis factor）下丘腦前部合成、釋放PG體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)提高至37以上產(chǎn)熱、散熱體溫。,解熱 - 抑制中樞PG合成發(fā)熱者體溫正常,感染 組織損傷 炎癥 疾病,中性粒細(xì)胞,內(nèi)熱原,CNS,PGE2,IL-IFN TNF,體溫調(diào)節(jié)中樞,產(chǎn)熱,散熱,體溫,COX,NSAIDs,用于感冒、腫瘤、炎癥、組織損傷等所致發(fā)熱,IFN: immunoreactive fibronectin 免疫反應(yīng)性纖維結(jié)合素,解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶）PG合成 散熱 體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常

4、水平 。 特點(diǎn)：對(duì)正常人體溫?zé)o影響。 (思考題:與氯丙嗪降體溫作用的區(qū)別?),3.鎮(zhèn)痛作用,中度慢性鈍痛（炎性）有效，而對(duì)急性銳痛和劇痛無效； 無成癮性；（非處方藥） 不抑制呼吸； 作用部位在外周； 抑制PG合成產(chǎn)生作用。,炎癥疼痛機(jī)制：組織損傷或發(fā)炎釋放致痛物質(zhì)（緩激肽(bradykinin)、組胺(histamine)、5HT (5-hydroxytryptamine, serotonin)、PG）痛覺感受器 疼痛； PG作用：直接致痛；放大疼痛-神經(jīng)調(diào)質(zhì)neuromodulator作用）； 藥物抑制PG合成，提高痛閾。,鎮(zhèn)痛作用：,部位：外周； 程度：中等 適應(yīng)證：頭、牙、神經(jīng)、肌肉、關(guān)

5、節(jié)、 月經(jīng)等慢性鈍痛,組織損傷炎 癥,緩激肽、組胺、5-HT,痛覺感 受 器,COX-2,痛覺,NSAIDs,PG,增敏,關(guān)于COX,花生四烯酸(arachidonic acid,AA)環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX）有多種同工酶，其中對(duì)COX-1和COX-2兩種同工酶研究較深入。COX-1為結(jié)構(gòu)型（constitutive）,具有生理保護(hù)作用，主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)；,COX-2為誘導(dǎo)型(inducible)，炎癥時(shí)，細(xì)胞因子和其它炎癥因子直接誘導(dǎo)激活炎癥部位的COX-2，產(chǎn)生PGG2/PGH2，NSA

6、IDs的抗炎作用與抑制PGs合成、同時(shí)也可能與抑制某些細(xì)胞黏附分子的活性表達(dá)有關(guān)。,藥物：抑制 COX-2越強(qiáng)，抗炎、鎮(zhèn)痛效果越顯著。 抑制 COX-1越強(qiáng)，消化道、腎等不良反應(yīng)越大,NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用可能與抑制COX-2有關(guān)；而抗血栓作用及多數(shù)不良反應(yīng)則可能與抑制COX-1有關(guān)，藥物對(duì)兩種COX的選擇性不同?，F(xiàn)已明確這兩種COX的異構(gòu)形式基因編碼不同。選擇性COX-2抑制藥的研制提高了NSAIDs對(duì)胃的安全性。然而兩種COX的各種作用尚未完全闡明，COX-2抑制藥對(duì)腎臟有無毒性尚有爭(zhēng)論。,膜磷脂,花生四烯酸,中間體,皮質(zhì) 激素,LT,生理刺激,炎性刺激,NSAIDs,PLA2,C

7、OX-1 COX-2,LOX,PGE2,PGI2,TXA2,炎癥介質(zhì),LT: leukotriene白三烯,PLA2 磷脂酶A2: phospholipase A2,TXA2 血栓素A2: thromboxane A2,LOX: lipoxidase 脂氧酶,COX-1 COX-2 生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué)： 生理學(xué)：妊娠時(shí)PG合成增加 保護(hù)胃粘摸 病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及 調(diào)節(jié)血小板聚集(TXA2) 其他致炎介質(zhì)，引 調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2) 起炎癥 調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI, PGE) 抑制劑： 選擇性 吲哚美辛、阿司匹林 塞來昔布、尼美舒利 萘丁美酮、舒林酸 非選擇性

8、萘普生、氟比洛芬、雙氯酚酸鈉、萘丁美酮,COX-1 與COX-2特性的比較,COX-1低選擇性 布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,化學(xué)分類 代表藥物 苯胺類 對(duì)乙酰氨基酚 吡唑酮類 保泰松 甲酸類 阿司匹林 乙酸類 吲哚乙酸類 吲哚美辛 茚乙酸類 舒林酸 萘乙酸類 萘丁美酮 鄰氨苯乙酸類 雙氯酚酸 苯乙酸類 芬布芬 丙酸類 苯丙酸類 布洛芬 萘丙酸類 萘普生 烯酸類 苯并噻嗪類 吡羅、美洛昔康 其他 尼美舒利,有機(jī)酸類,羧酸類,NSAIDs的分類,一. 水楊酸類,水楊酸類（salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（aspirin）,又稱乙酰水

9、楊酸（acetylsalicylic acid）。,阿斯匹林,阿斯匹林賴氨酸鹽,阿司匹林 Aspirin 【藥理作用和臨床應(yīng)用】,1. 解熱鎮(zhèn)痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對(duì)體溫正常者一般無影響。其鎮(zhèn)痛作用對(duì)輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。,2.抗風(fēng)濕 Aspirin在使用最大耐受劑量（34g/d）下有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用，能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后2448 h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛

10、。,3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要環(huán)節(jié)有關(guān)。血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）誘導(dǎo)血小板的聚集。血小板內(nèi)存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2。Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價(jià)結(jié)合，通過乙?；豢赡嫘砸种屏薈OX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，進(jìn)而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2生成減少。因此小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化性疾病。,血小板膜磷脂,PLA2,A A,COX,NSAIDs大劑量,TXA2,PGI2,擴(kuò)張血管 抑制血小板

11、聚集,收縮血管 促進(jìn)血小板聚集,NSAIDs小劑量100mg/d,COX,【藥動(dòng)學(xué)】,吸收：口服小腸 水楊酸（蛋白結(jié)合率 80 置換作用 分布：水楊酸鹽分布各組織、關(guān)節(jié)腔、腦脊液、 胎盤 肝代謝： 1g，一級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/2 23h 1g, 零級(jí)動(dòng)力學(xué)， t1/2 1530h， 腎排泄：pH ，促進(jìn)水楊酸鹽排泄；iv.d 碳酸氫鈉，解毒。,【不良反應(yīng)】,本藥在短期應(yīng)用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時(shí)不良反應(yīng)較少。但在應(yīng)用較大劑量（抗風(fēng)濕治療）和長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，則有一定不良反應(yīng)。,1.胃腸道反應(yīng),口服對(duì)胃黏膜有直接刺激作用，同時(shí)胃腸黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者對(duì)胃腸黏膜有保護(hù)作用。Aspirin抑制C

12、OX-1，干擾PGs（主要為PGE2）合成，降低胃黏膜的保護(hù)功能?？癸L(fēng)濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐。飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。,2.過敏反應(yīng),少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過敏反應(yīng)。罕見過敏性休克和“aspirin哮喘”。據(jù)研究認(rèn)為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX，進(jìn)而抑制了PGE合成有關(guān)，PGE對(duì)支氣管平滑肌有松弛作用并能對(duì)抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對(duì)升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)。,3.凝血障礙,本藥在一般劑量下長(zhǎng)期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血

13、酶原。,4.水楊酸反應(yīng),為本藥過量時(shí)出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。,5.瑞夷綜合征（Reyes syndrome）,國(guó)外報(bào)道，患病毒感染伴有發(fā)熱的青少年，服用阿司匹林后可出現(xiàn)肝損害合并腦病，可致死，10歲以下病毒感染者禁用。,二苯胺類,苯胺類（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少數(shù)復(fù)方制劑還應(yīng)用外，均為其活性代謝產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，又名撲熱息痛，paracetamol）取代，acetaminoph

14、en是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。,對(duì)乙酰氨基酚 Acetaminophe,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 Acetaminophen解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱。因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用，對(duì)不宜使用aspirin的頭痛、發(fā)熱患者，適用本藥。,【藥動(dòng)學(xué)】,口服易吸收，0.51 h達(dá)到最大血藥濃度。在常用臨床劑量下，絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性代謝物，t1/2為24 h,小部分代謝為對(duì)乙酰苯醌亞胺(N-acetyl-benzoquinone imine)。長(zhǎng)期用藥或過量中毒，體內(nèi)谷胱甘肽被耗竭時(shí)，此毒性中間體以共

15、價(jià)鍵形式與肝、腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死（cell necrosis）。,【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】,Acetaminophen為非處方藥。偶見皮膚黏膜過敏反應(yīng)。長(zhǎng)期使用極少數(shù)患者可致腎毒性，如腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等。過量誤服（1015 g以上），可致急性中毒性肝壞死。,三. 吡唑酮類,保泰松（phenylbutazone） 羥布宗（oxyphenbutazone）,作用特點(diǎn)1.解熱、鎮(zhèn)痛作用較弱,一般不用,但對(duì)某些頑固性發(fā)熱效.2.抗風(fēng)濕作用很強(qiáng),常用于風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎等. 3.較大劑量可促進(jìn)尿酸排泄,用于治療急性痛風(fēng).不良反應(yīng)較多,

16、毒性較大,可出現(xiàn)胃腸道損害、水鈉潴留、過敏反應(yīng)和肝、腎損害等.,1.吲哚衍生物及類似物,indomethacin 吲哚 美辛 sulindac 舒林酸,四. 其他有機(jī)酸類,吲哚美辛 Indomethacin,Indomethacin是很強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。自1963年用于臨床以來，不良反應(yīng)多見而且嚴(yán)重，目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。對(duì)痛經(jīng)也有較好療效。對(duì)新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉者或早產(chǎn)兒，0.10.2 mg/kg靜脈注射，每12 h一次，連續(xù)3次，能促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管閉合。,不良反應(yīng),常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)35%50%，約20%的

17、患者必須停藥。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚黏膜過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細(xì)胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生。孕婦、從事危險(xiǎn)或精細(xì)工作人員、精神病、癲癇、活動(dòng)性胃、十二指腸潰瘍患者禁用。,舒林酸 Sulindac,Sulindac為吲哚類似物，具有亞砜樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強(qiáng)大的抑制COX作用。本藥t1/2 為7 h，其活性代謝物為18 h。適應(yīng)證與indomethacin相似。因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低；腎毒性和中樞

18、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也低于indomethacin。,五. 丙酸類,丙酸類衍生物（propionic acid derivatives）為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs。常用藥物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）等,萘普生,布洛芬,非諾洛芬,氟比洛芬,酮洛芬,【藥動(dòng)學(xué)】,本類藥物口服吸收迅速而完全，吸收量較少受食物和藥物影響。血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。,【不良反應(yīng)】,少數(shù)患者有皮膚黏膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障礙等不良反應(yīng)。,【藥理作用

19、與臨床應(yīng)用】,本類藥物為非選擇性COX抑制劑。作用強(qiáng)大，抗炎作用突出，各藥除效價(jià)存在差別外，其他藥理學(xué)性質(zhì)非常相似。其中naproxen的效價(jià)強(qiáng)度為aspirin的20倍，ibuprofen和fenoprofen的效價(jià)強(qiáng)度與aspirin相當(dāng)。但胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin?；颊叻帽绢愃幬锏哪褪苄悦黠@優(yōu)于aspirin和吲哚類NSAIDs。臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。,選擇性COX-2抑制劑,高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在。近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康（m

20、eloxicam）、塞來昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，。臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示出此類藥物療效確實(shí)、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn)。但這類藥物臨床應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。,美洛昔康 Meloxicam,Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。該藥口服吸收快而完全，吸收率為89%，血漿消除t1/2為20h，經(jīng)肝臟代謝，并主要由腎臟排出。其效價(jià)強(qiáng)度高于indomethacin、naproxen、aspirin和雙氯芬酸（diclofenac）。臨床研究證明，每日口服7.5 15 mg對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，而對(duì)血小板聚集功能無明顯影響。長(zhǎng)期應(yīng)用，胃黏膜損傷及胃腸出血發(fā)生率也遠(yuǎn)低于naproxen和diclofenac緩釋片。,尼美舒利 Nimesulide,Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2作用，抗炎作用強(qiáng)而不良反應(yīng)較小。