13第十九章 抗生素 第一節(jié).ppt

1、,第十九章 抗 生 素,基本概念：,抗生素：是某些細菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅、抑制作用而對宿主不產(chǎn)生嚴重毒性的藥物。,抗生素作用機制：,干擾細菌細胞壁的合成 損傷細菌細胞膜 抑制細菌蛋白質(zhì)的合成 抑制細菌核酸的合成,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素 第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素 第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素 第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 第五節(jié) 其他抗生素,本章主要內(nèi)容：,指分子中含有由四個原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。 -內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團，而同時由于-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個原子組成，分子張力比較大，

2、易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素,基本概念：,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素,一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制 二、青霉素類 三、頭孢菌素類 四、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑,主要內(nèi)容：,一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制,1、-內(nèi)酰胺抗生素的分類,-內(nèi)酰胺抗生素的基本母核:,小環(huán)通路,大環(huán)通路,橋頭,特點：不穩(wěn)定？,臨床上-內(nèi)酰胺類抗生素的常見藥物的基本結(jié)構(gòu)：,青霉素類,頭孢菌素類,頭霉素類,碳青霉烯類,單環(huán)-內(nèi)酰胺類,1、-內(nèi)酰胺抗生素的分類,2、-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,分子內(nèi)有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的第三碳原子與另一個五元環(huán)或六元

3、環(huán)相稠合。 除單環(huán)-內(nèi)酰胺外，與-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。 所有-內(nèi)酰胺類抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)羰基-碳都有一個酰胺基側(cè)鏈。,-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)，但兩稠環(huán)不共平面,2、-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構(gòu)體中只有絕對構(gòu)型為（2S，5R,6R）的具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個手性碳、4個旋光異構(gòu)體，絕對構(gòu)型是（6R，7R）。 -內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。,2、-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,3、-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制,-內(nèi)酰胺類抗生素

4、的作用機理是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，從而抑制細菌細胞壁的合成。 細胞壁的主要成分粘肽,是一些具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成。,-內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)構(gòu)與粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)類似，空間構(gòu)象也相似，使酶識別錯誤，所以-內(nèi)酰胺類藥物可抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性。,3、-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制,短肽,網(wǎng)狀的細胞壁結(jié)構(gòu),PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng),酶：粘肽轉(zhuǎn)肽酶,催化細菌細胞壁的合成,與青霉素結(jié)合,被青霉素酰化的轉(zhuǎn)肽酶,結(jié)構(gòu)相似 不可逆結(jié)合,3、-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制,許多細菌的細胞壁上存在一些能與青霉素類或頭孢菌素類相結(jié)合的特殊蛋白質(zhì)分

5、子，稱為青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）事，在細菌生長、繁殖中發(fā)揮著重要作用。因此是青霉素類抗生素的主要靶點，不同細菌的細胞膜上PBPS的數(shù)量和組成不同，不同的青霉素有不同的PBPS結(jié)合部位，因此造成各種藥物的抗菌敏感性不同，產(chǎn)生不同的抗菌作用。,3、-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制,4、-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制,1）某些耐藥菌產(chǎn)生一種-內(nèi)酰胺酶，使-內(nèi)酰 胺環(huán)開環(huán)降解，失去抗菌活性。 2）由于青霉素結(jié)合蛋白的改變，使藥物親和力降 低。 3）細菌細胞壁通透性改變，使抗菌藥物無法進入 細胞內(nèi)，或使抗生素主動泵出細胞壁而使藥物 不能產(chǎn)生活性。,5、過敏反應(yīng),一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制,過敏原有外源性

6、和內(nèi)源性 外源性：過敏原主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。 內(nèi)源性：來自于生產(chǎn)、儲存和使用過程中-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素,一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制 二、青霉素類 三、頭孢菌素類 四、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑,主要內(nèi)容：,二、青霉素類,1、天然青霉素 2、半合成青霉素 3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系 4、半合成青霉素的方法,1、天然青霉素 Penicillin,發(fā)現(xiàn) 結(jié)構(gòu) 作用機制 化學(xué)性質(zhì)及作用特點,青霉素的結(jié)構(gòu),化學(xué)名: （2S,5R,6R）3,3二甲基6（2苯

7、乙酰氨基）7氧代4硫雜1氮雜雙環(huán)3,2,0庚烷2甲酸,1、天然青霉素 Penicillin,從青霉菌培養(yǎng)液中提取得到7種成分，只有青霉素G的含量最高，抗菌作用最強，具有臨床價值，供藥用的是其鉀鹽和鈉鹽。,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素G,青霉素的作用機制, 作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding proteins, PBPs，是位于細菌內(nèi)膜的一組催化酶） 抑制細菌細胞壁的合成,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的作用機制,短肽,網(wǎng)狀的細胞壁結(jié)構(gòu),PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng),酶：轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶,催化細菌細胞壁的合成,與青霉素結(jié)合,被青霉素?；霓D(zhuǎn)

8、肽酶,結(jié)構(gòu)相似 不可逆結(jié)合,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點 1）、不耐酸 （不口服）,青霉醛,青霉胺,青霉噻唑酸,強酸加熱時：,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點 （1）、不耐酸 （不口服）,稀酸室溫時：,青霉二酸,分子內(nèi)重排,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點 （2）、不耐酶（耐藥性）,青霉醛,青霉胺,-內(nèi)酰胺酶,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點 （3）、抗菌譜窄,短肽（肽聚糖）,網(wǎng)狀的細胞壁結(jié)構(gòu),PBPs酶催化的交聯(lián)反應(yīng),酶：轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶,革蘭氏陽性菌,革

9、蘭氏陰性菌,細胞壁 肽聚糖含量 高,細胞壁 肽聚糖含量 低,細胞壁 脂質(zhì)雙層 屏障,抗菌效果好,抗菌效果差,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化學(xué)性質(zhì)及作用特點 （4）、易過敏,原因： 開環(huán)產(chǎn)物 青霉噻唑、側(cè)鏈等與蛋白結(jié)合物 青霉醛、青霉胺、青霉烯酸 青霉素藥物開環(huán)后自身聚合物 蛋白及藥物與蛋白的結(jié)合物，來源于生產(chǎn)工藝,1、天然青霉素 Penicillin,優(yōu)點：強效的抗生素,缺點： 不穩(wěn)定 不耐酸 不口服 不耐酶 耐藥性 抗菌譜窄 易過敏,1、天然青霉素 Penicillin,天然青霉素,半合成青霉素,結(jié)構(gòu)改造,（1）耐酸青霉素,不耐酸,青霉素V,非奈西林,丙匹西林,阿度西林,青

10、霉素,6位側(cè)鏈酰胺基上的苯氧基具有吸電子作用，降低酰胺羰基氧原子的電子云密度，對酸穩(wěn)定，抗菌活性較低，可口服。,6位側(cè)鏈苯氧甲基的碳上，引入甲基，耐酸性更強,6位側(cè)鏈苯氧甲基的碳上，引入乙基，口服比青霉素V吸收快。,6位側(cè)鏈引入電負性原子疊氮基，對酸穩(wěn)定，口服吸收良好。,吸電子,2、半合成青霉素-青霉素結(jié)構(gòu)改造,（2）耐酶青霉素,不耐酶,甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,氟氯西林,青霉素,增加位阻，解決抗藥性問題,第一個耐酶青霉素，苯環(huán)上兩個甲氧基，可阻止藥物與青霉素酶的相互作用。,應(yīng)用電子等排原理，以雜環(huán)異惡唑 取代苯環(huán)得到。5位甲基非?？拷?內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，立體效應(yīng)可保護不酶解。吸電子，耐酸。

11、,引入氯氟原子，提高了血藥濃度，抗菌活性增強，且利于口服。耐酶、耐酸性提高。,2、半合成青霉素-青霉素結(jié)構(gòu)改造,（3）廣譜青霉素,抗菌譜窄,氨芐西林,阿莫西林,替卡西林,磺芐西林,青霉素,6位側(cè)鏈羰基的位引入極性大的取代基，由于改變了分子極性，使藥物容易透過細菌細胞膜，故可以擴大抗菌譜。,2、半合成青霉素-青霉素結(jié)構(gòu)改造,提示 廣譜,抗陽 弱 抗陰 強,（3）廣譜青霉素,氨芐西林,青霉素,2、半合成青霉素-青霉素結(jié)構(gòu)改造,能迅速穿透多種格蘭陽性菌的細胞膜，作用強而迅速，更廣譜,氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基,2、半合成青霉素-青霉素結(jié)構(gòu)改造,氨芐西林,2位羧基親水性強，導(dǎo)致這些藥物口服吸收效果差，

12、為了改善口服吸收，提高生物利用度，運用前藥設(shè)計方法，將羧基酯化，提高了生物利用度，口服吸收較好。如：匹氨西林,2、半合成青霉素-青霉素結(jié)構(gòu)改造,氨芐西林,6位引入-OCH3，由于其空間位阻加大，降低藥物與-內(nèi)酰胺酶的鍥合，使-內(nèi)酰胺酶不易降解-內(nèi)酰胺環(huán)，因而提高藥物對酶的穩(wěn)定性。,替莫西林 陽性 無效 陰性 強效,6位引入-OCH3,6位引入-NCHO,青霉素,青霉素類小結(jié),不穩(wěn)定 不耐酸 不口服 不耐酶 耐藥性 抗菌譜窄 易過敏,吸電子、位阻,耐酸,增加位阻,耐酶,增加極性,廣譜,潛藥化,長效,3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系,（1） 6位的側(cè)鏈酰胺基團決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細胞膜可以擴

13、大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等親水性基團，可以擴大抗菌譜，增強親水性有利于對革蘭陰性菌的抑制作用并能增強對青霉素結(jié)合蛋白的親和力。 （2）在側(cè)鏈引入立體位阻較大基團或在6位引入甲氧基等可保護-內(nèi)酰胺環(huán)不被-內(nèi)酰胺酶進攻，而得到耐酶抗生素。,3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系,（3）羧基是基本活性基團?？衫们八幵韺Ⅳ然瞥甚?，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。 （4）青霉烷酸分子中的3個手性碳的構(gòu)型對其活性至關(guān)重要。只有絕對構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性；但噻唑環(huán)上的2個甲基不是保持活性的必要基團。,6-APA,以Penicillin G為原料，在偏堿性

14、條件下經(jīng)青霉素?；高M行酶解而得到6-APA。通常將青霉素?；竿ㄟ^化學(xué)鍵固定在模板上，此法稱為固定化酶法。 將6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合可制得各種半合成青霉素。,4、半合成青霉素的方法,酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進行。 酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進行反應(yīng)。 DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進行縮合，常以DCC作為縮合劑。 固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合。,4、半合成青霉素的方法,酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進行。,4、半合成青霉素的方法,酸酐法：將

15、側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進行反應(yīng)。,4、半合成青霉素的方法,DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進行縮合，常以DCC作為縮合劑。,4、半合成青霉素的方法,固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合。,三、頭孢菌素類,1、天然頭孢菌素 2、半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征 3、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系 4、半合成頭孢菌素類的方法,1、天然頭孢菌素結(jié)構(gòu),頭孢菌素C,抗菌譜廣，毒性較小，但抗菌活性遠低于半合成頭孢菌素，在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。,C-3 位的乙酰氧基為一個較好的離去基團，與C-2和C-3間的雙鍵以及 -內(nèi)酰胺環(huán)的氮原子形成一個較大的共軛體系，使 -內(nèi)酰胺

16、環(huán)的羰基易受親核試劑的進攻，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，活性降低。,1、天然頭孢菌素-性質(zhì),不穩(wěn)定,活性降低,體內(nèi)的酶能水解C-3位的酯基，生成活性較小的C-3羥基化合物，該羥基和C-2位的羧基處于雙鍵的同一側(cè)，易形成內(nèi)酯環(huán)，而導(dǎo)致失去抗菌活性。,失去抗菌活性,1、天然頭孢菌素-性質(zhì),半合成頭孢菌素常用的母核有：,2、半合成頭孢菌素,穩(wěn)定,對G+作用強，對G-的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。,（1）第一代頭孢菌素,2、半合成頭孢菌素,（1）第一代頭孢菌素,頭孢菌素C,頭孢噻吩Cefalothin,主要用于革蘭氏陽性

17、菌的感染，耐酶，需注射給藥，臨床用其鈉鹽。,（1）第一代頭孢菌素,頭孢氨芐Cefalexin,口服吸收好，對G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。,（1）第一代頭孢菌素,頭孢羥氨芐Cefadroxil,血藥濃度高而持久，可口服或注射給藥。,（1）第一代頭孢菌素,對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強。對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。,（2）第二代頭孢菌素,2、半合成頭孢菌素,（2）第二代頭孢菌素,頭孢呋辛Cefuroxime,對革蘭氏陰性菌的活性較強，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥。,（2）第二代頭孢菌素,側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征

18、，以2-氨基噻唑-甲氧亞胺基乙?；佣唷Ｓ捎趤啺坊p鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。 抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。,（3）第三代頭孢菌素,第三代：,頭孢噻肟 Cefotaxime,廣譜、高效； 對G-的活性高于第一代和第二代頭孢菌素，尤其對腸桿菌作用強，對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。,（3）第三代頭孢菌素,頭孢曲松Ceftriaxone,抗菌譜和頭孢噻肟相似，需注射給藥。,（2）第二代頭孢菌素,頭孢他啶Ceftazidime,對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強。,（3）

19、第三代頭孢菌素,頭孢克肟Cefixime,對-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。,（3）第三代頭孢菌素,2、半合成頭孢菌素,（4）第四代頭孢菌素,特征：7位連有2-氨基噻唑-甲氧亞氨基乙?；鶄?cè)鏈，在3位存在季銨基團。季銨基團與分子中的羧基形成內(nèi)鹽。 抗菌活性更強，尤其對革蘭陽性球菌，并且對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，穿透力強。,2、半合成頭孢菌素,（4）第四代頭孢菌素,2、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系,頭孢菌素C,頭孢菌素C抗菌活性不夠強，因其7位側(cè)鏈上有一親水性的D-氨基己二單酰胺，口服不吸收,頭孢菌素C結(jié)構(gòu)修飾，可改造的部位有四個。,2、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系,（1）7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團，對其進行

20、結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。 （2）7位氫原子以甲氧基取代可增加-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。,2、半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系,（3）環(huán)中S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。 （4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。,2、半合成頭孢菌素的方法,（1）亞硝酰氯法 （2）硅酯法 （3）青霉素擴環(huán)法,2、半合成頭孢菌素的方法,（1）亞硝酰氯法,以頭孢菌素C為原料，在無水甲酸和惰性溶劑中，與亞硝酰氯反應(yīng)，分子內(nèi)環(huán)合形成亞胺醚，再水解得到7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。,2、半合成頭孢菌素的方法,（2）硅酯法,將頭孢菌素C的兩個羧基先用三甲

21、基氯硅烷酯化進行保護，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經(jīng)正丁醇反應(yīng)生成偕亞胺醚，水解同時去保護基得到7-ACA。,2、半合成頭孢菌素的方法,（3）青霉素擴環(huán)法,以青霉素G的鉀鹽為原料，用氯甲酸三氯乙酯保護其羧基，再將其氧化成亞砜青霉素，用磷酸處理便可擴環(huán)。擴環(huán)后的中間體經(jīng)過與硅酯法類似的反應(yīng)，即用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經(jīng)甲醇反應(yīng)生成偕亞胺醚，水解得到7-ADCA。,四、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑,1、碳青霉烯類抗生素 2、氧青霉烯類抗生素 3、青霉烷砜類 4、單環(huán)-內(nèi)酰胺類,四、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑,1、碳青霉烯類抗生素,四、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑,1、碳青霉烯類抗生素,沙納霉素Thienamycin,抗菌譜較廣，抗菌作用強，對-內(nèi)酰胺酶也有較強的抑制作用。 結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解,亞胺培南Imipene