中國GMP修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念ppt課件

1、.,中國醫(yī)藥集團聯(lián)合工程有限公司,中國GMP修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念,李忠德,本次技術(shù)交流，主要包括以下方面： 、中國GMP修訂與實施 一、1988版GMP 二、1998版GMP 三、2010版GMP 、無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念 一、無菌生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求 二、無菌藥品工藝設(shè)計風(fēng)險及其控制方法 三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計中新理念,、中國GMP修訂與實施 一、1988版GMP 1988年3月，國家衛(wèi)生部正式頒布了我國首部藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 借鑒了WHO、FDA的標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)自愿實施 1993年2月，國家衛(wèi)生部在1988年版藥品GMP的基礎(chǔ)上，頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年修訂）

2、 1995年10月1日起，國家對推行藥品GMP認(rèn)證 對取得藥品GMP認(rèn)證證書的藥品采取了優(yōu)惠、優(yōu)先政策,二、1998版GMP 1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立 1999年6月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）及其附錄 分為通則和附錄兩部分，其中附錄的內(nèi)容包括：總則、無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等部分內(nèi)容 強制認(rèn)證政策 國家和省二級藥品GMP認(rèn)證：對高風(fēng)險的注射劑和生物制品實行國家認(rèn)證，對風(fēng)險相對較低的非無菌產(chǎn)品實行省級認(rèn)證,1999年12月-血液制品GMP認(rèn)證 2000年12月-粉針劑、凍干粉針劑、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品GMP認(rèn)證

3、 2002年12月-小容量注射劑生產(chǎn)藥品GMP認(rèn)證 2004年7月1日起未獲GMP認(rèn)證制劑及原料藥生產(chǎn)企業(yè)被強制停產(chǎn) 2005年12月-體外生物診斷試劑GMP認(rèn)證 2006年12月-醫(yī)用氣體GMP認(rèn)證 2007年12月-中藥飲片GMP認(rèn)證,三、2010版GMP （一）2010版GMP修訂必要性 我國藥品生產(chǎn)安全現(xiàn)狀不容樂觀 全球經(jīng)濟一體化進程加快，與國際接軌。 國際藥品監(jiān)管組織需要我國提升藥品GMP標(biāo)準(zhǔn) 推動我國醫(yī)藥行業(yè)長遠(yuǎn)發(fā)展,（二）2010版GMP修訂核心 目標(biāo)：建立藥品質(zhì)量管理體系，將“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。 基礎(chǔ)：誠實守信。強化了藥品

4、GMP與藥品注冊和上市后監(jiān)管的聯(lián)系 標(biāo)準(zhǔn)參照：基本要求、無菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICH Q7,基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個附錄 暫不修訂：98版藥品GMP的另三個附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體,（三）2010版GMP修訂內(nèi)容 1、藥品GMP基本要求 包括總則、質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計約3.2萬字,適

5、用于所有藥品的生產(chǎn) 詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求 基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容 涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容 修訂強調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè) 明確提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念,2、無菌藥品（附錄1） 為保證無菌藥品的安全和質(zhì)量提供法規(guī)和科學(xué)依據(jù) 采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn) 對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測 浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測 細(xì)化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求 增加了無菌操作的具體要求 強化了無菌保證的措施,3、原料藥（附錄2） 主要依據(jù)ICH Q7修訂，Q7已為美國、歐盟

6、、日本等主要發(fā)達(dá)國家采納并執(zhí)行。 適合非無菌原料藥及無菌原料藥中非無菌生產(chǎn)工序的操作 強化了軟件要求 增加了對經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求 明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求,4、生物制品（附錄3） 主要參照了歐盟和WHO的相關(guān)GMP標(biāo)準(zhǔn)以及我國2005年著手修訂的生物制品附錄征求意見稿 重點強調(diào)了對生產(chǎn)工藝和中間過程嚴(yán)格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨立的空調(diào)系統(tǒng)；來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能定期檢測 強化了生產(chǎn)管理，特別是對種子批、細(xì)胞庫系統(tǒng)（原始、主代、工作）的管理要求和生

7、產(chǎn)操作及原輔料的具體要求,5、血液制品（新增）（附錄4） 參照了歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國相關(guān)的法規(guī)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、2007年血液制品生產(chǎn)整頓實施方案 重點內(nèi)容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性 涉及原料血漿的復(fù)檢和檢疫期、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標(biāo)的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個環(huán)節(jié),6、中藥制劑（附錄5） 提高中藥制劑的生產(chǎn)環(huán)境水平： 強化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無菌制劑的中藥提取用水由飲用水變?yōu)榧兓凰幉那逑此栌昧鲃铀?，用過的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不

8、得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區(qū)處理（人和物分開） 對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項目要求提高 對提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統(tǒng)回收 對人員、廠房與設(shè)施、物料、文件、生產(chǎn)、委托加工等基本要求中涉及的章節(jié)結(jié)合中藥制劑的特點作了特殊的規(guī)定,7、總結(jié) 提高了硬件技術(shù)水平，加強了環(huán)境動態(tài)監(jiān)控 細(xì)化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足 強化了質(zhì)量保證體系、質(zhì)量風(fēng)險管理以及文件管理 強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系 增強了指導(dǎo)性、可操作性，方便開展檢查工作,、無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念 一、無菌生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求 二、無菌藥品工藝設(shè)計風(fēng)險及其

9、控制方法 三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計中新理念,一、無菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求 （一）中國新版GMP（2010年修訂）要求 中國GMP（2010年修訂）“附錄一：無菌藥品”對無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進行了規(guī)定： 潔凈等級 微生物監(jiān)測 潔凈區(qū)監(jiān)控,1、無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標(biāo)準(zhǔn),注意：表中分為“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩種狀態(tài)。,2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn),注：上述標(biāo)準(zhǔn)均為“動態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。,3、對潔凈生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測要求 溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、懸浮粒子數(shù) 沉降菌、浮游菌、表面接觸菌 4、較原98版GMP標(biāo)準(zhǔn)要求提高之處 潔凈區(qū)分級的改變 原來有100級、1萬級、10萬級、30萬級等，新版均改為與歐盟標(biāo)準(zhǔn)相

10、當(dāng)?shù)腁/B/C/D級。 潔凈區(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第八、第九條） 對潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。（第十條、第十一條） 5、自凈時間（恢復(fù)時間） 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第十條） 自凈時間，是一個潔凈區(qū)維持潔凈度的能力。,6、目前國外無菌藥品生產(chǎn)GMP比較表,二、無菌藥品工藝設(shè)計風(fēng)險及其控制方法 （一）無菌藥品的質(zhì)量 質(zhì)量源于設(shè)計 質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過程 無菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴于對成品的無菌度測試,結(jié)合FDA工藝驗證指南要求，工藝驗證與設(shè)備驗證流程 業(yè)主單位設(shè)計單位 目標(biāo)/

11、要求（項目設(shè)計） 四單位 URS制定 設(shè)計確認(rèn)（DQ） 安裝確認(rèn)（IQ） 運行確認(rèn)（OQ） 業(yè)主單位 性能確認(rèn)（PQ） 產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)PPQ（原產(chǎn)品工藝驗證PV） 商業(yè)化生產(chǎn) 持續(xù)工藝核查 四單位=業(yè)主單位供貨商設(shè)計單位工程公司,（二）無菌工藝設(shè)計風(fēng)險控制的重要步驟 1、確定無菌生產(chǎn)核心區(qū) 無菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險操作區(qū)） 核心區(qū)就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計必須保證產(chǎn)品的無菌度要求。 如何確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)？ A、產(chǎn)品流向 B、容器/包裝物流向 C、操作人員 D、工藝設(shè)備,2、無菌生產(chǎn)典型的核心區(qū) 無菌藥品的分裝/灌裝區(qū) 滅菌后的小瓶

12、/膠塞進入無菌操作的區(qū)域 產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域 任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域 滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域 采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域 容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區(qū) 無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域 滅菌后的設(shè)備的組裝,（三）無菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來源和風(fēng)險控制 1、核心區(qū)的污染類型 塵埃粒子污染 微生物污染,2、污染物來源及降低風(fēng)險的方法,3、環(huán)境污染控制方法 常規(guī)的潔凈室技術(shù) 限制進出隔離系統(tǒng)（RABS） 隔離器 無菌藥品生產(chǎn)首選隔離器 （五）限制進出屏障系統(tǒng)（

13、RABS） 1、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）定義： 使用硬隔斷圍護結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級（A級）要求的無菌操作系統(tǒng)。,2、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）分類： 主動型RABS 圖1： 被動型RABS 圖2：,3、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）特性： RABS并沒有專用的設(shè)計模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”的特性： 硬隔斷圍護結(jié)構(gòu)：在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實現(xiàn)完全物理隔離。 單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供5級環(huán)境。 手套口、半身衣和/或自動化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。 手套和交叉設(shè)置的長

14、袖手套口在安裝時應(yīng)無菌；以后應(yīng)適時對手套進行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險。 對與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對這些部件進行滅菌，并通過適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝。 如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無菌表面與非5級環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。,在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對RABS系統(tǒng)內(nèi)對所有非產(chǎn)品接觸表面進行“高級別消毒”。 所在房間的潔凈級別至少為動態(tài)條件下7級。 有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因為這種情況增加了對產(chǎn)品的風(fēng)險，所以要求采用如下措施來維持RABS

15、保護的理念： -規(guī)定在開門干預(yù)操作后對非產(chǎn)品接觸表面進行適當(dāng)?shù)母呒墑e消毒。 -采用具有干預(yù)操作報警記錄的上鎖門或互鎖門，并強制進行適當(dāng)?shù)那鍒觥?-當(dāng)門被打開時，圍護結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒有污染能夠進入到關(guān)鍵區(qū)域。 -在圍護結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置5級區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級環(huán)境。這種情況的舉例如下： 要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無菌設(shè)備的裝配。 要求開門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作）,（六）隔離器 1、隔離器定義 能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來，內(nèi)部符合ISO5級（A級）條件的凈化裝置。 2、隔離器分

16、類 圖3：正壓密閉型隔離器 圖4：正壓開放式隔離器 圖5：負(fù)壓密閉型隔離器,（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較 1、傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無菌操作人員的操作同處一個潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級層流保護。 2、關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動力學(xué)隔離，無規(guī)定的壓差。 3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動化系統(tǒng)（過氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑） 4、綜合對比表 傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計中需考慮的問題,三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計中新理念

17、（一）關(guān)于粉針生產(chǎn)線 1、傳統(tǒng)的一拖多模式 粉針灌裝機進出的傳遞帶易交叉，無法進行有效的A級保護。 2、新建車間設(shè)計要求：最多采用一拖二 采用平面設(shè)計模式，使傳送帶上小瓶能全程A級保護。 圖6,（二）新版GMP關(guān)于軋蓋的要求 1、中國新版GMP（2010年修訂）對軋蓋的環(huán)境要求： B級背景下的A級：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。 注：軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行了，A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級的靜態(tài)要求。 2、歐盟GMP要求，附

18、錄1第120條： 小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作的方式完成，也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應(yīng)當(dāng)在A級條件保護下，直到離開無菌操作區(qū)域，此后，壓塞的瓶子應(yīng)當(dāng)在A級空氣供應(yīng)的保護下，直至完成軋蓋操作。,3、軋蓋的風(fēng)險控制 （1）布置優(yōu)化 軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)分開 增加單獨的吸風(fēng)裝置 軋蓋區(qū)相對灌裝區(qū)負(fù)壓 軋蓋人員單獨更衣 小瓶由灌裝至軋蓋過程中全程A級送風(fēng)環(huán)境保護 （2）軋蓋的潔凈環(huán)境確定 軋蓋設(shè)置在C級區(qū)條件： 具有西林瓶缺塞和移塞探測及剔除裝置，A級空氣保護 軋蓋設(shè)置在B級區(qū)條件： 鋁蓋滅菌，軋蓋機帶除塵排風(fēng)裝置 （3）采用新型鋁蓋： 直接在凍干完畢后的壓塞過

19、程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）,4、新術(shù)語-A級空氣供應(yīng)（Grade A Air Supply） A級送風(fēng)：空氣通過HEPA過濾器過濾； 靜態(tài)下達(dá)到A級區(qū)非活性微粒標(biāo)準(zhǔn)； 通過發(fā)煙試驗證明對小瓶的有效保護，沒有房間空氣的夾帶； 無單向流要求，但應(yīng)當(dāng)有空氣流速的限值且是合理的。,（三）關(guān)于B級區(qū)器具清洗、干燥、滅菌 1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥環(huán)境下存放。 如有干燥設(shè)備無爭議 采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗證。 2、B級區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件 器具清洗后存放時間較長時（具體時間需驗證）需層流保護 滅菌后存放需層流保護（即使有呼吸袋包裝）,（四）物料進入B級區(qū)

20、消毒方式 紫外隧道 液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗） 氣相過氧化氫（VHP） 電子束 （食品和醫(yī)療器械使用較多） 物料進入B級區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過無菌區(qū)生物污染控制驗證,（五）無菌區(qū)最大污染源人員污染 1、操作人員的風(fēng)險 操作人員身上會散發(fā)大量的微粒 操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物 操作人員是無菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源 2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（0.5m） 最大-繁重的勞動，106個/s 穿普通衣服走路，105個/s 穿潔凈工作服，小心的走路104/s105個/s 穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，104個/s,3、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對潔凈區(qū)的影響 人員活動占據(jù)的

21、空間=236=36ft3 人體平均占有的空間=18ft3 實際空間體積=18ft3 假設(shè)開始時的潔凈度是100級，也就是每立方英尺含0.5m微粒100個； 假設(shè)人體釋放的0.5m微粒數(shù)P=1104個/s 經(jīng)過18秒后，該空間將含有18104=180000個微粒，此時每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個，也即10000級。 經(jīng)過3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到1801104=1800000個。 該空間的微粒數(shù)將超過100000級 潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境 減少人工干預(yù)和人工干預(yù)方式至關(guān)重要,4、操作人員的風(fēng)險控制 操作人員進出無菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須

22、遵循嚴(yán)格的更衣程序 中國GMP（2010年修訂）對操作人員進出潔凈區(qū)域，有許多具體的要求 （新版GMP附錄1：無菌藥品，第十九條第二十七條、第三十條） GMP對潔凈更衣的要求 第十九條 潔凈區(qū)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進行。（人數(shù)控制） 第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。（程序控制） 第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。（工衣潔凈控制）,第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。B