一線mCRC患者靶向藥物治療的困惑與思考--焦智民.ppt

1、一線mCRC患者靶向藥物治療的困惑與思考 Anti-EGFR or anti-VEGF in first-line RAS wild-type metastastic CRC patients: Can we define an optimal treatment strategy?,安陽(yáng)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 焦智民,主要內(nèi)容,靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS 總體人群中，貝伐珠單抗一線治療OS獲益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向藥物一線治療的比較 影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素,不可切除mCRC的最終治療目標(biāo)是總生存的延長(zhǎng),初始可切除,手術(shù),治愈/DFS,初始不可切除,總生存 /QoL

2、,化療 靶向,化療 靶向,復(fù)發(fā),不可切除,潛在可切,Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042. Zakaria S et al. Ann Surg 2007; 246:183,mCRC的治療進(jìn)展,1980,1985,1990,1995,2000,2005,治療理念,西妥昔單抗,帕尼單抗,靶向治療,5-FU = 5-氟尿嘧啶,VEGF,VEGF,VEGFR 2,Vascular Endothelial Cell Plasma Membrane,PI3K,Raf,MEK,Erk,p38MAPK,Akt/PKB,血管滲透性,內(nèi)皮細(xì)胞存活,內(nèi)皮細(xì)胞移行,內(nèi)皮細(xì)胞增殖,

3、Bevacizumab VEGF trap,Thalidomide,AE-941,Sorafinib,sunitinib PTK787 AED2171 Sorafinib,Rini J Clin Oncol.2005,23:1028-1043.,VEGF信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與靶向藥物的作用機(jī)制,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向藥物的發(fā)展,索拉非尼，作用于多靶點(diǎn)TKI, 2005年被批準(zhǔn)用于腎癌，2009年被批準(zhǔn)用于肝癌，mCRC的I/II期臨床進(jìn)行中。,貝伐珠單抗，VEGF單抗，2004年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、一線治療。2010年獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,舒尼替尼，作用于多靶點(diǎn)的TKI，2006年獲

4、批用于腎癌，2009年mCRC的III期臨床未達(dá)主要研究終點(diǎn)而中止,帕尼單抗，EGFR單抗，2006年獲FDA批準(zhǔn)單藥治療化療失敗的mCRC. 2009年FDA批準(zhǔn)更改標(biāo)簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者,GDC-0449、 Perifosine(KRX-0401)、 PLX4032(RG7204)等其他靶向藥物正在研究中,2010,2000,2005,2011,RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalanib), VEGFR TKI，mCRCIII期研究結(jié)果均陰性,吉非替尼、厄洛替尼，EGFR TKI在結(jié)直腸癌的療效不確

5、切，毒性反應(yīng)大。停留在II研究。2011年mCRC維持治療研究結(jié)果顯示加用厄洛替尼有延長(zhǎng)PFS的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,西妥昔單抗，EGFR單抗，2004年獲批用于mCRC二線治療。2006年獲SFDA批準(zhǔn)用于mCRC二線治療。2009年FDA批準(zhǔn)更改標(biāo)簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者,Aflibercept，VEGF可溶性受體，2011年二線治療mCRC的III期臨床結(jié)果顯示可延長(zhǎng)生存,靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS,*KRAS野生型腫瘤; NOTE: 此圖中的數(shù)據(jù)比較并非來(lái)自頭對(duì)頭的臨床研究. 5-FU, 5-氟尿嘧啶; FOLFIRI, 5-FU + LV + 伊立替康;

6、FOLFOX, 5-FU + LV + 奧沙利鉑; IFL, 伊立替康/推注 5-FU/LV; LV, 亞葉酸; XELOX, 卡培他濱 + 奧沙利鉑. 1. Saltz. 2000; 2. Douillard. 2000; 3. Goldberg. 2004; 4. Hurwitz. 2004; 5. Saltz. 2008; 6. Falcone. 2007; 7. Bokemeyer. 2011; 8. Van Cutsem. 2011; 9. Douillard. 2011; 10. Passardi. 2013; 11. Heinemann. 2013; 12. Venook. 20

7、14; 13. Falcone. 2013;,靶向治療組,化療組,主要內(nèi)容,靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS 總體人群中，貝伐珠單抗一線治療OS獲益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向藥物一線治療的比較 影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素,貝伐珠單抗擁有最多III期研究結(jié)果證實(shí)其生存獲益,1. Giantonio, et al. JCO 2007; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 3. Masi, et al. ESMO 2012; 4. Koopman, et al. ASCO 20135. Hurwitz, et al. NEJM 200

8、4; 6. Saltz, et al. JCO 2008; 7. Guan, et al. Chin J Cancer 20118. Tebutt, et al. JCO 2010; 9. Cunningham, et al. Lancet Oncol 2013; 10. Karapetis, et al. NEJM 200811. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 12. Heinemann, et al. ASCO 2013; 13. Amado, et al. JCO 200814. Peeters, et al. JCO 2010; 15. Douillard,

9、 et al. NEJM 2013; 16. Van Cutsem, et al. JCO 2012; 17. Grothey, et al. Lancet 2012,貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏西普瑞戈非尼,3,1,1,10,8,6,4,2,0,VELOUR16,CORRECT17,FIRE-312 CRYSTAL11 CO.1710,PRIME15 Study 18114 Study 40813,*進(jìn)展后; 或后線治療,9,AVEX9 AGITG MAX8 ARTIST7 NO169666 AVF2107g5CAIRO34* BEBYP3* ML18147 (TML)2* E32001

10、,3,AVF2107g研究顯示：安維汀+IFL一線治療mCRC顯著延長(zhǎng)OS和PFS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,0 10 20 30,時(shí)間（月）,10.6,6.2,中位PFS 延長(zhǎng)4.4個(gè)月,HR=0.54 p0.001,無(wú)進(jìn)展生存率,總生存率,15.6,20.3,0 6 12 18 24 30,時(shí)間（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,HR=0.66 p0.001,中位OS 延長(zhǎng)4.7個(gè)月,安慰劑+ IFL (n=64）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,PFS,OS,NO16966研究顯示: 安維汀一線治療顯著延長(zhǎng)PFS,持續(xù)用藥至腫瘤進(jìn)展人

11、群的無(wú)進(jìn)展生存率,Saltz, et al. JCO 2008,ARTIST研究顯示:安維汀一線治療中國(guó)mCRC患者顯著延長(zhǎng)OS和PFS,Guan, et al. WCGC 2010,0 6 12 18 24,時(shí)間（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS,中位OS延長(zhǎng)5.3個(gè)月,13.4,18.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,時(shí)間（月）,HR=0.62 P=0.014,PFS,HR=0.44 P=0.001,中位PFS延長(zhǎng)4.1個(gè)月,0 6 12 18 24,安維汀 + mlFL（n=139） mlFL（n=64）,4.2,8.3,PFS,OS,貝伐珠單抗匯總分

12、析證實(shí)：一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著延長(zhǎng)OS/PFS,Oncologist. 2013;18(9):1004-12,安維汀二線治療mCRC：E3200研究安維汀聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)總生存和無(wú)進(jìn)展生存,Giantonio, et al. JCO 2007,患者的生存比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,A vs B: HR=0.75 p=0.0011,12.9,10.8,無(wú)疾病進(jìn)展的患者比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26,A

13、 vs B: HR=0.61 p0.0001,7.3,4.7,OS,PFS,時(shí)間（月),時(shí)間（月),E3200研究:安維汀聯(lián)合化療顯著提高緩解率,Giantonio, et al. JCO 2007,奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案,10項(xiàng)III期臨床研究證實(shí)：一線貝伐珠單抗聯(lián)合各種化療方案，均顯示一致的生存獲益,+ = 與化療比顯示顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 = 與化療比未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 *Preliminary data,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et a

14、l. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 200710. Falcone, et al. ASCO 2013,XELOX,XELOX,Oxaliplatin-based CT,FOLFIRI,Irinotecan-based CT,XELOX/FOLFOX4,IFL,FOLFIRI,mFOLFOX6,PACCE (n=41

15、0)3,CAIRO-2 (n=378)2,PACCE(n=115)3,AVIRI (phase IV)(n=209)7,NO16966 (n=699)1,MACRO(n=239)4,伊立替康為基礎(chǔ)的方案,HORIZON III (n=713)5,AVF2107g(n=402)6,TRIBE(n=256)10,OS,PFS,20.3,24.5,20.5,22.2,21.3 vs 19.9,23.2,21.3,20.3 vs 15.6,28.0,10.7,11.4,11.7,11.1,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,10.6 vs 6.2,11.2,+,+,+,25.8*,9.7,31.

16、8,12.1,BICC-C(n=57)8,9,三藥方案,FOLFIRI,FOLFOXIRI,TRIBE(n=252)10,Bevacizumab +,30,25,20,15,10,5,0,Median OS/PFS (months),10.7,28.9,WJOG(n=395,WJOG(n=395,31.0*,12,12.1,FOLFIRI,4項(xiàng)觀察性研究再次證實(shí)，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療在mCRC治療中顯示一致的生存獲益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann

17、 Oncol 2009; 4. Bendell, et al. Oncologist 2012,First-BEAT(n=552)3,BRiTE(n=1,093)2,German registry (n=1,075)1,BRiTE(n=279)2,German registry (n=312)1,ARIES(n=968)4,BRiTE(n=94)2,First-BEAT(n=346)3,First-BEAT(n=503)3,27.0,24.4,23.6,25.9,23.0,25.8,23.7,22.9,23.7,25.5,10.5,11.0,11.3,10.8,10.4,10.8,11.6,1

18、0.2,9.8,10.3,ARIES(n=243)4,OS,PFS,Median OS/PFS (months),30,25,20,15,10,5,0,Bevacizumab +,FOLFOX,FOLFOX,FOLFOX,FOLFIRI,Irinotecan-based CT,Oxaliplatin-based CT,XELOX,FOLFIRI,XELOX,FOLFIRI,伊立替康為基礎(chǔ)的方案,奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,5.5,HR=0.41(95% CI: 0.240.71)p=0.0008,9.3,KRAS 突變型(n=78

19、, 34/44),IFL + 安維汀 IFL + 安慰劑,無(wú)進(jìn)展生存比例,時(shí)間（月）,對(duì)于KRAS突變的mCRC患者，安維汀能明確延長(zhǎng)OS和PFS,使患者獲益,0510152025,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,AVF2107g研究: KRAS野生型患者的PFS/OS,1.0,總生存比例,KRAS 野生型 p=0.006,KRAS 突變型 p=0.8,60,37,43,41,緩解率 (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + 安維汀 IFL + 安慰劑,Hurwitz et al. onc

20、ologist 2009,AVF2107g研究: 不同KRAS狀態(tài)的緩解率,在一線治療中，KRAS野生型患者使用貝伐單抗的ORR為60%，與西妥昔單抗的59%接近,安維汀均能提高緩解率，其中野生型緩解率提高尤為明顯： 60% Vs. 37%，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著,Van Cutsem et al, ASCO GI 2010,CRYSTAL:不同KRAS狀態(tài)下的療效,主要內(nèi)容,靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS 總體人群中，貝伐珠單抗一線治療OS獲益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向藥物一線治療的比較 影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素,CALGB80405研究是第一項(xiàng)在KRAS野生型mCRC初

21、治患者中，以O(shè)S為主要研究終點(diǎn)、頭對(duì)頭比較“化療+Cet”與“化療+Bev”的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照期臨床研究，于2005年啟動(dòng)。 來(lái)自北美的400多家中心參與了研究。研究設(shè)計(jì)為優(yōu)效性，其假說(shuō)是在化療+Cet或化療+Bev的治療模式中，其中一組的療效優(yōu)于另一組，總生存（OS）將從22個(gè)月（對(duì)照組）提高5.5個(gè)月，到達(dá)27.5個(gè)月（試驗(yàn)組），在90%檢驗(yàn)效能下達(dá)到優(yōu)效性P0.05的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.8；統(tǒng)計(jì)學(xué)H0假設(shè)是化療+Cet組療效等于化療+Bev組。 研究共納入1137例KRAS12/13密碼子野生型mCRC初治患者，其中578例進(jìn)入化療+Cet組，559例進(jìn)入化療+Bev組。研究中，患

22、者選用哪種化療方案由臨床醫(yī)生決定，結(jié)果73%的患者接受FOLFOX方案，27%的患者接受FOLFIRI方案，但在Cet和Bev兩組間是均衡的。其主要研究終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）及化療與靶向藥物之間的交互作用等。 mCRC靶向治療的焦點(diǎn)，由于抗EGFR治療有了KRAS、RAS基因篩選，排除了50%左右的無(wú)效人群，讓治療更具有目標(biāo)性，反觀抗VEGF治療，迄今為止未發(fā)現(xiàn)一個(gè)有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，無(wú)法界定有效或無(wú)效人群，因此，關(guān)注mCRC一線靶向治療之爭(zhēng)，不是單純的兩個(gè)產(chǎn)品、兩條治療路線之爭(zhēng)，更重要的，是關(guān)注基于生物標(biāo)志物群體富集的mCRC個(gè)體化治療能否取得成

23、功的關(guān)鍵。,ASCO 2014 TRILE CALGB/SWOG 80405 FIRE-3 PEAK,2014年ASCO報(bào)道,FOLFOX為化療配伍時(shí)，Bev組 的OS為26.9個(gè)月，Cet組為30.1 個(gè)月，Cet組延長(zhǎng)了3.2個(gè)月， HR=0.9，P=0.09（圖）； FOLFIRI為化療配伍時(shí)，Bev組 的OS為33.4個(gè)月，Cet組為28.9 個(gè)月，Bev組延長(zhǎng)了4.5個(gè)月， HR=1.2，P=0.28； 目前的結(jié)果僅是針對(duì)KRAS12/13密碼子野生型的患者，針對(duì)RAS的分析正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ES MO）年會(huì)揭曉；而該研究的其他很多結(jié)果，包括ORR、轉(zhuǎn)移瘤手

24、術(shù)切除、后續(xù)治療細(xì)節(jié)等情況均未公布，,貝伐珠單抗與抗EGFR藥物一線治療KRAS WT患者的H2H研究-ESMO2014,Anti-EGFR or anti-VEGF in first-line RAS wild-type metastastic CRC patients: Can we define an optimal treatment strategy?,貝伐珠單抗與抗EGFR單抗近期療效相似,1. Heinemann, et al. ASCO 2013; 2. Schwartzberg, et al. JCO 2014 ; 3 .Venook, et al. ASCO 2014,西妥

25、昔單抗組,帕妥木單抗組,貝伐珠單抗組,CALGB 80405,主要終點(diǎn): OS 次要終點(diǎn) : ORR, PFS, TTF, DOR, 安全性 發(fā)起者: CALGB 協(xié)作組 研究者: Alan Venook (UCSF) , Charles D. Blanke (OHSU),PD,PD,73.4% FOLFOX 26.6% FOLFIRI,未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(N=1137),貝伐珠單抗+ FOLFOXor FOLFIRI* q2w,西妥昔單抗+ FOLFOXor FOLFIRI* q2w,隨機(jī)分組（KRASWT ）,Cetuximab + Bevacizumab+ FOLFOXo

26、r FOLFIRI* q2w,雙靶向藥聯(lián)用組在研究進(jìn)程中被中止,Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3,ESMO現(xiàn)任主席RolfA.Stahel,CALGB-804052 OS 結(jié)果,Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3,CALGB 80405 OS,CALGB 80405是目前唯一具有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)效力解釋兩藥OS差異的H2H研究,德國(guó)漢堡大學(xué)腫瘤中心的Carsten Bokemeyer,CALGB 80405貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較,Tabernero J, Presented at 201

27、4 ASCO.,FIRE 3：OS差異可能并非歸功于一線治療,Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.,OS,1.0,0.75,0.50,0.25,0,時(shí)間 (月),0122436486072,28.7,25.0,處危險(xiǎn)患者2972181116029929521411147182,FIRE-3: 一線西妥昔單抗組二線治療持續(xù)時(shí)間有更長(zhǎng)的趨勢(shì),Modest, et al. ASCO 2014. Abstract 3558,主要內(nèi)容,靶向藥物應(yīng)用大幅提高了mCRC患者OS 總體人群中，貝伐珠單抗一線治療OS獲益一致 KRAS野生型人群中，不同靶

28、向藥物一線治療的比較 影響mCRC靶向藥物選擇的其他因素,1. ASCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO 2014 4. ASCO 2014 5. ESMO 2013 6.JCO 2014,各研究KRAS野生型患者RAS突變的比例,KRAS WT患者中，RAS突變約占1520%,0%,2.0%,3.8%,* KRAS-WT exon 2 subset,KRAS,NRAS,12 13,12 13,61,146,59 61,117 146,EXON 2,EXON 3,EXON 4,4.3%,4.9%,EXON 2,EXON 3,EXON

29、 4,FIRE3,FIRE3,4%,67%,PRIME,46%,0%,PRIME,35%,3.3%,5.6%,CRYSTAL,2.8%,0.9%,CRYSTAL,3.5%,5.9%,9.3%,OPUS,5.1%,0.8%,OPUS,6.8%,4%,7.6%,PEAK,5.8%,0%,PEAK,5.4%,KRAS 外顯子3、4突變比例占RAS突變的最大比例,1. ASCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO 2014 4. ASCO 2014 5. ESMO 2013 6.JCO 2014,RAS突變是抗EGFR單抗的負(fù)向療效預(yù)測(cè)因子,1

30、. Heinemann, et al. ESMO 2013 2.Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506 3.Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505 4.Douillard JY, et al. 2013 n engl j med 369;11,新RAS突變的患者接受抗EGFR單抗，將對(duì)PFS及OS帶來(lái)負(fù)面影響,新RAS突變：KRAS 外顯子2野生，而外顯子3、4及NRAS外顯子2、3、4突變,歐盟限制抗EGFR單抗適應(yīng)癥為全RAS野生型患者,EMA修改帕妥木單抗及西妥昔單抗的適應(yīng)癥，僅限于RAS野生型mCRC患者使用,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000741/WC500144827.pdf,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/documen