時間藥理學和臨床合理用藥.ppt

1、2020/7/28,1,第十二章 時間藥理學及臨床合理用藥,2,嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。 賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，療效可持續(xù)1517h，而19：00時給藥則只能維持68h。,給藥時間與療效有密切關系。,3,度冷丁 早晨6：00時肌注，比晚上18：00時23：00時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。 6：00時肌注藥物的半衰期為6.46h1.97h、總清除率為605236ml/min。 18:00時23:00時肌注藥物的半衰期為3.46h0.8h、總清除率為1029226ml/min。,藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。,4,消炎痛19：

2、00時服藥的達峰時間比7：00時服藥的達峰時間延長40。 青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7：00時11：00時最低，23：00時最高。 糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效。 心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，比其他時用藥高出40倍。,藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。,5,第1節(jié) 時間藥理學的研究對象與內(nèi)容,時間藥理學（chronopharmacology，時辰藥理學） 生物周期性（bioperiodicity ） 近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性,幾個概念,6,口服藥物 藥物臨床效果：,7,有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩

3、解，溶解成溶液的過程(藥劑學相)。 成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程(藥動學相)。 到達作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學相)。 藥理作用出現(xiàn)后，與其他各習素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學相)。,8,研究藥物動態(tài)周期變化的領域稱為時間藥動學。 研究機體對藥物反應性的周期變化稱為時間藥效學。 應用時間藥理學知識設計最佳給藥方案就不能局限于籠統(tǒng)的“劑量反應關系”，應將“劑量反應關系”分解為“劑量濃度關系”和“濃度反應關系”來討論。,9,機體節(jié)律性對藥代動力學的影響,10,機體節(jié)律性對藥物吸收的影響,一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的

4、變化。,茶堿 阿米替林,11,機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響,血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。,13,機體節(jié)律性對藥物代謝的影響,動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。 環(huán)己巴比妥(依維本)引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段(明期)最長，酶活性最高時間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結(jié)果相一致。 此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大概與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關聯(lián)。,14,某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。 由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律

5、性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關。,15,機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響,尿的pH有晝夜節(jié)律性。 水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。 慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。,16,機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響,一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。 例：丙戊酸鈉,17,第2節(jié) 機體節(jié)律性對藥效學的影響,機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響 HMG-CoA還原酶抑制劑 茶堿,18,第3節(jié) 時間藥理學的實際應用,在實際藥物治療中應用時間藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法稱為時間治療這個

6、研究領域叫時間治療學。 近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。,19,心血管藥物,硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響 阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 抗高血壓藥對血壓晝夜節(jié)律的影響,20,心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。 還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。 如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。,21,人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午9一10時，下午16-19

7、時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時最低。 一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h 出現(xiàn)，2-3h達峰。 高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應。,22,抗哮喘藥物,2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。 茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。,糖皮質(zhì)激素,在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(早晨78時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為34次的給藥方法輕得多。

8、如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。 如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。,24,糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。 胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。,胰島素,25,胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血糖作用較下午強。 盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的

9、程度較胰島素更大。,26,正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。 人骨髓細胞的DNA合成在8-20時最多，0一4時最少。 人的直腸上皮細胞DNA合成在白天較多，夜間較少。,抗腫瘤藥物,27,不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。 正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。 掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。,28,抗結(jié)核藥,結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。 所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物,應以上午一次頓服為佳,此即“沖

10、擊療法”。,29,抗貧血藥,富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑,于晚8時服用最佳,因此時的吸收率比早晨8時要高一倍左右,且可延長療效達34倍。,30,第4節(jié) 藥物毒性的晝夜節(jié)律,茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(1216時)最大。 毒毛旋花子素K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時最大。 書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mgb)，只有在11時進行才是正確的，而偏離此時間用藥，毒性都較大。,31,晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響。 E600對氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。 在作半數(shù)致死量測定時，應注明何年何月何日何時所作，不同的數(shù)值可能毒性相同，相同的數(shù)值可能毒性并不相同。,32,時間藥理學與新藥研發(fā),脈沖給藥及脈沖控釋制劑 用自動微量脈沖輸液泵(如Graseby MS16泵)進行定時定量給藥 脈沖控釋制劑 定時塞脈沖膠囊