07脂類代謝.2010.11.23.1946

1、7 脂類代謝,7.1 概述 7.2 脂肪的分解代謝（脂肪酸-氧化） 7.3 脂肪的合成代謝（脂肪酸從頭合成） 7.4 類脂代謝（磷脂代謝、膽固醇代謝） 7.5 血漿脂蛋白代謝 7.6 脂類代謝紊亂 7.7 與脂類代謝有關(guān)的疾病,7.1.1 脂類的主要生理功能 良好的能源 細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜的重要組分 溶解必需脂肪酸、脂溶性維生素等 防止機(jī)械損傷與防止熱量散失 與細(xì)胞識(shí)別、免疫有密切關(guān)系 增加飽腹感（在胃內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)，不易感到饑餓）,7.1 糖與生命活動(dòng)的關(guān)系,7.1.2 脂的消化、吸收和轉(zhuǎn)運(yùn) （1） 脂類的消化（十二指腸） 胰腺分泌的脂類水解酶： 三酰甘油脂肪酶（水解三酰甘油C1、C3酯鍵） 磷

2、脂酶A2（水解磷脂，產(chǎn)生溶血磷酸和脂肪酸） 膽固醇脂酶（水解膽固醇酯，產(chǎn)生膽固醇和脂肪酸） 輔脂酶（Colipase）（和膽汁共同激活胰臟分泌的脂肪酶原）,（2） 脂類的吸收 甘油單脂、脂肪酸、膽固醇、溶血磷脂可與膽汁酸乳化成混合微團(tuán)（20nm），被腸粘膜的拄狀表面細(xì)胞吸收。 被吸收的脂類，在柱狀細(xì)胞中重新合成甘油三酯，結(jié)合上蛋白質(zhì)、磷酯、膽固醇，形成乳糜微粒（CM），經(jīng)胞吐排至細(xì)胞外，再經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液。,貯脂的動(dòng)用 皮下脂肪在脂肪酶作用下分解，脂肪酸經(jīng)血 漿白蛋白運(yùn)輸至各組織細(xì)胞中。 促進(jìn)： 腎上腺素、胰高血糖素、腎上腺皮質(zhì)激素。 抑制： 胰島素,7.2 脂肪的分解代謝 7.2.1 脂肪

3、的酶促水解 組織中有三種脂肪酶，分步將甘油三酯水解成甘油二酯、甘油單酯，最終產(chǎn)生3分子脂肪酸和1分子甘油。 三種酶：脂肪酶（限速酶）、甘油二酯脂肪酶、甘油單酯脂肪酶。,圖 甘油三酯的水解-1,圖 甘油三酯的水解-2,7.2.2 甘油的分解代謝 在脂肪細(xì)胞中，沒(méi)有甘油激酶，無(wú)法利用脂 解產(chǎn)生的甘油。 甘油進(jìn)入血液，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后才能被甘油激 酶磷酸化，生成3-磷酸甘油，再經(jīng)磷酸甘油脫氫 酶氧化成磷酸二羥丙酮，進(jìn)入糖酵解途徑或糖異生途徑。,甘油代謝生成的磷酸二羥丙酮將脂代謝與糖代謝聯(lián)系起來(lái)。 作業(yè)：1分子甘油徹底氧化分解產(chǎn)生多少個(gè)ATP ？,7.2.3 脂肪酸的分解代謝 氧化概念 飽和脂肪酸在一系列

4、酶的作用下，羧基端的位C原子發(fā)生氧化，碳鏈在位C原子與位C原子間發(fā)生斷裂，每次生成一個(gè)乙酰COA和較原來(lái)少二個(gè)碳單位的脂肪酸，這個(gè)不斷重復(fù)進(jìn)行的脂肪酸氧化過(guò)程稱為-氧化.,R1CH2CH2CH2CH2 CH2COOH,實(shí)驗(yàn)證據(jù)： 1904年，F(xiàn)ranz Knoop。 實(shí)驗(yàn)前提：已知?jiǎng)游矬w內(nèi)不能降解苯環(huán) 用苯基標(biāo)記含奇數(shù)碳原子的脂肪酸，喂飼動(dòng)物， 尿中是苯甲酸衍生物馬尿酸。 用苯基標(biāo)記含隅數(shù)碳原子的脂肪酸，喂飼動(dòng)物， 尿中是苯乙酸衍生物苯乙尿酸。 結(jié)論：脂肪酸的氧化是從羧基端-碳原子開始，每次分解出一個(gè)二碳片斷，故稱為脂肪酸氧化。,7.2.3.1 脂肪酸的活化 長(zhǎng)鏈脂肪酸首先在胞質(zhì)中被活化，形成

5、脂酰CoA，然后進(jìn)入線粒體或在其它細(xì)胞器中進(jìn)行氧化。 在脂酰CoA合成酶(硫激酶)催化下，由ATP提供能量，將脂肪酸轉(zhuǎn)變成脂酰CoA：,總反應(yīng)式：,7.2.3.2 脂肪酸轉(zhuǎn)入線粒體 （以脂酰肉堿形式轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)）。,長(zhǎng)鏈脂肪酸活化在胞質(zhì)中進(jìn)行，而-氧化發(fā)生在線粒體基質(zhì)中，脂酰CoA（10C以上）不能進(jìn)入線粒體，需特殊的 轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來(lái)幫助跨膜。 酰基肉堿載體（-羥基-三甲基氨基丁酸 ）以脂酰肉堿形式將脂酰CoA轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)。,*,線粒體外膜：肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（限速酶）催化，脂酰CoA將脂?；D(zhuǎn)移給肉堿的羥基，生成脂酰肉堿。 線粒體內(nèi)膜： 肉堿/脂酰肉堿移位酶將脂酰肉堿移入線粒體內(nèi)，并將肉堿移出線

6、粒體。 線粒體內(nèi)膜: 肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶催化，使脂?；洲D(zhuǎn)移給CoA，生成脂酰CoA和游離肉堿。,7.2.3.3 線粒體內(nèi)的-氧化過(guò)程 脂酰CoA脫氫生成-反式烯脂酰CoA（脫氫） 脂酰CoA脫氫酶，以FAD為輔基。,2反式烯脂酰CoA水化生成L-羥脂酰CoA（水化） -烯脂酰CoA水化酶。,L-羥脂酰CoA脫氫生成-酮脂酰CoA（再脫氫） L-羥脂酸CoA脫氫酶，輔酶為NAD。,-酮脂酰CoA硫解 (硫解) 酮脂酰硫解酶 生成乙酰CoA和（n-2）脂酰CoA。,*,以16C的軟脂酸為例,脂肪酸-氧化小結(jié) （1）脂肪酸-氧化時(shí)僅需活化一次，消耗兩個(gè) 高能鍵相當(dāng)于2 個(gè)ATP，生成脂酰CoA 。 （

7、2）長(zhǎng)鏈脂肪酸由線粒體外的脂酰CoA合成酶活 化，經(jīng)肉堿運(yùn)到線粒內(nèi)；中、短鏈脂肪酸 直接進(jìn)入線粒體，由線粒體內(nèi)的脂酰CoA合 成酶活化。 （3）-氧化包括脫氫、水化、再脫氫、硫解4個(gè) 重復(fù)步驟。,7.2.3.4 脂肪酸-氧化過(guò)程中的能量變化（以16C的軟脂酸為例） 活化消耗2ATP，生成軟脂酰CoA（胞質(zhì)中） 脂酰CoA脫氫，F(xiàn)ADH2產(chǎn)生1.5 ATP。 -羥脂酰CoA脫氫，NADH產(chǎn)生2.5 ATP。 -酮脂酰CoA硫解：乙酰CoA TCA，10 ATP (n-2)脂酰CoA 第二輪氧化 經(jīng)過(guò)7次循環(huán)，產(chǎn)生7個(gè)NADH，7個(gè)FADH2， 8分子乙酰COA。 活化消耗： 2ATP 氧化產(chǎn)生：

8、 7（1.5 + 2.5）ATP 28 8個(gè)乙酰CoA： 810 ATP 80 凈生成： 108 2106 ATP,-氧化的調(diào)節(jié) 脂酰基進(jìn)入線粒體的速度是限速步驟，長(zhǎng)鏈脂 肪酸生物合成的第一個(gè)前體丙二酸單酰CoA的 濃度增加，可抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶，限制脂 肪酸氧化。 NADH/NAD+比率高時(shí)，-羥脂酰CoA脫氫酶受抑制。 乙酰CoA濃度高時(shí)，可抑制硫解酶，抑制氧化。,7.2.3.5 奇數(shù)碳脂肪酸的-氧化 先經(jīng)-氧化途徑，得到乙酰CoA和丙酰CoA 丙酰CoA在羧化酶和變位酶催化下轉(zhuǎn)化成琥珀酰CoA，進(jìn)入TCA。 動(dòng)物體內(nèi)存在這條途徑，因此，在動(dòng)物肝臟中奇 數(shù)碳脂肪酸最終能夠異生為糖。,7.2

9、.4 酮體代謝 在動(dòng)物肌肉中乙酰COA可以進(jìn)入TCA； 在動(dòng)物肝、腎臟線粒體內(nèi)乙酰CoA可以生成丙酮、乙酰乙酸、D-羥丁酸，這三種物質(zhì)稱酮體。 注意：酮體的三種化合物中D-羥丁酸不是酮。,7.2.4.1 酮體的生成（肝、腎細(xì)胞的線粒體內(nèi)） 肝臟線粒體中的乙酰CoA走哪一條途徑（生成 酮或進(jìn)入TCA ），主要取決于草酰乙酸的可利用 性。 饑餓狀態(tài)下，草酰乙酸離開TCA，用于異生葡萄糖。只有少量乙酰CoA進(jìn)入TCA，大多數(shù) 乙酰CoA用于合成酮體。 酮體的生成過(guò)程：,1、2乙酰-CoA 乙酰乙酰-CoA 2、乙酰乙酰-CoA 乙酰-CoA HMG-CoA 3、 HMG-CoA 乙酰-CoA+乙酰乙

10、酸 HMG-CoA：-羥-甲基戊二酸單酰-CoA,7.2.4.2 酮體的分解 肝臟是生成酮體的器官，但不能使酮體進(jìn)一步氧化分解，酮體在肝外組織（如心肌、腦等）中作為能源物質(zhì)進(jìn)一步分解成乙酰CoA參加三羧酸循環(huán)。,乙酰乙酸在肌肉線粒體中經(jīng)-酮脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶催化，能被琥珀酰CoA活化成乙酰乙酰CoA,乙酰乙酰CoA被硫解酶裂解成乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)。 -羥丁酸在-羥丁酸脫氫酶作用下，脫氫生成乙酰乙酸，然后再轉(zhuǎn)變成乙酰CoA進(jìn)入TCA。 丙酮可在一系列酶作用下轉(zhuǎn)變成丙酮酸或乳酸，進(jìn)而異生成糖。,7.2.4.3 酮體生成的意義 酮體是肝輸出能量的一種形式，生成酮體的 目的是將肝中脂肪酸氧化產(chǎn)生的

11、大量的乙酰CoA 轉(zhuǎn)移出去。 酮體分子小，溶于水，能通過(guò)血腦屏障及肌 肉毛細(xì)管壁。腦組織細(xì)胞不能氧化脂肪酸，但能 利用酮體。長(zhǎng)期饑餓，糖供應(yīng)不足時(shí)，酮體可以 代替葡萄糖，成為腦及肌肉的重要能源。 酮體生成過(guò)量及危害（P161）,7.3 脂肪的合成代謝 7.3.1 甘油的生物合成 （P161 略） 7.3.2 脂肪酸的合成 脂肪酸合成不是脂肪酸分解步驟（-氧化）的簡(jiǎn)單逆過(guò)程。 從頭合成（乙酰CoA） 在胞質(zhì)中（16碳以下） 延長(zhǎng)途徑 在線粒體或微粒體中（延長(zhǎng)酶系）,飽和脂肪酸的從頭合成 乙酰CoA是脂肪酸合成的起始（引）物， 丙二酸單酰CoA是鏈的延長(zhǎng)中2C供體。 合成的原料：乙酰CoA（糖酵解

12、、 -氧化、aa氧化） NADPH（ 40%磷酸戊糖途徑、 60%蘋果酸酶反應(yīng)） ATP和HCO3-,（1）. 乙酰CoA的轉(zhuǎn)運(yùn)（線粒體細(xì)胞質(zhì)） 乙酰CoA的來(lái)源： EMP 丙酮酸 乙酰CoA 脂肪酸氧化 乙酰CoA 氨基酸氧化 乙酰CoA 轉(zhuǎn)運(yùn)方式： 檸檬酸-丙酮酸循環(huán),檸檬酸,草酰乙酸,丙酮酸,H2O ATP CO2,乙酰CoA,丙酮酸羧化酶,線粒體內(nèi)膜,線粒體基質(zhì),胞液,三羧酸載體,檸檬酸,草酰乙酸,乙酰CoA,檸檬酸裂解酶,蘋果酸,丙酮酸,NADH+H+,NAD+,NADP+,NADPH+H+,CO2,脂肪酸合成,蘋果酸酶,蘋果酸,糖酵解,蘋果酸脫氫酶,蘋果酸脫氫酶,（2）.丙二酸單酰

13、CoA的生成（供體活化） 乙酰CoA羧化酶：是脂肪酸合成的限速酶，不可逆。 輔基是生物素 別構(gòu)酶：檸檬酸激活，脂肪酸抑制。,（3）脂肪酸合成酶復(fù)合體： E.coli，6種酶和1種脂酰基載體蛋白（ACP）。 4-磷酸泛酰巰基乙胺是ACP的組成和活性部位。 脂肪酸合成過(guò)程中， ACP輔基上的-SH基以共價(jià)鍵與脂?；噙B。ACP輔基就象一個(gè)“搖臂”，攜帶脂?；梢粋€(gè)酶轉(zhuǎn)到另一個(gè)酶的活性位點(diǎn)上。,脂肪酸合成酶復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖 6種酶和1種脂?；d體蛋白（ACP),AT :ACP轉(zhuǎn)酰基酶 KS:-酮脂酰ACP合酶 MT:丙二酸單酰ACP-轉(zhuǎn)移酶 KR:-酮脂酰ACP還原酶 HD:羥脂酰-ACP脫水酶 E

14、R:烯脂酰-ACP還原酶,（1）啟動(dòng)反應(yīng) （priming） 乙酰-CoA : ACP轉(zhuǎn)?；福ˋT） -酮脂酰ACP合酶（KS）,4.脂肪酸從頭合成步驟,乙酰-CoA : ACP 轉(zhuǎn)?；福ˋT） -酮脂酰ACP合酶（KS）,（2）裝載（loading） 丙二酸單酰ACP-轉(zhuǎn)移酶（MT） 生成丙二酸單酰-S-ACP。,丙二酸單?；cACP相連。 乙?；?(脂?；?與-酮脂酰-ACP合成酶（KS）相連。 為下一步縮合準(zhǔn)備了兩個(gè)底物。,（3）縮合反應(yīng)（condensation） -酮脂酰ACP合成酶（KS）,釋放的CO2來(lái)自形成丙二酸單酰CoA時(shí)所羧化的HCO3-,乙酰乙酰-S-ACP,（4）還

15、原反應(yīng)（reduction，第一次) -酮脂酰ACP還原酶（KR）/ NADPH 生成D-羥?。ㄖ?ACP。,（5）脫水反應(yīng) (dehydration) 羥脂酰-ACP脫水酶（HD） 生成-烯?。ㄖ?S-ACP。,（6）還原反應(yīng) (reduction，第二次） 烯脂酰-ACP還原酶（ER）/ NADPH 形成了多2個(gè)C的丁酰-ACP或脂酰-ACP。,第二次循環(huán),以軟脂酸為例： 由乙酰-CoA合成軟脂酸的總反應(yīng)： 8乙酰CoA + 14NADPH + 14H+ + 7ATP + H2O 軟脂酸 + 8CoASH + 14NADP+ + 7ADP + 7Pi 7ATP用于合成7個(gè)丙二酸單酰

16、CoA。1個(gè)乙酰CoA起始。 7次循環(huán)，每1次循環(huán)有2次還原反應(yīng)（14NADPH）。 耗能：14NADPH，7ATP 14 2.5 + 7 = 42 ATP,奇數(shù)碳原子飽和脂肪酸合成是怎樣的呢？,奇數(shù)碳原子飽和脂肪酸合成是以丙二酸單酰ACP為起始引物，逐加的二碳也是以丙二酸單酰ACP作為供體。 多數(shù)生物僅限于形成軟脂酸（16C）。-酮脂酰ACP合成酶不能接受16C脂?；?5.延長(zhǎng)階段（在線粒體和微粒體中進(jìn)行） 線粒體脂肪酸延長(zhǎng)酶系 以乙酰CoA為C2供體，不需要酰基載體，由軟脂酰CoA與乙酰CoA直接縮合。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸延長(zhǎng)酶系 用丙二酸單酰CoA作為C2的供體，NADPH作為H的供體，中間

17、過(guò)程和脂肪酸合成酶系的催化過(guò)程相同。,6. 脂肪酸氧化與合成途徑的比較 自行總結(jié)下（5 min）,二、甘油三酯的合成 動(dòng)物肝臟、脂肪組織及小腸粘膜細(xì)胞中合成大量的三脂酰甘油，植物也能大量合成三脂酰甘油，微生物合成較少。 合成原料：3-磷酸甘油和脂酰CoA（酰基轉(zhuǎn)移酶） 3-磷酸甘油的來(lái)源： 磷酸二羥丙酮(糖酵解產(chǎn)物)還原生成3-磷酸甘油 甘油磷酸化（甘油激酶，只在肝臟中有。）,脂肪代謝的主要途徑,總結(jié),三、脂代謝與糖代謝的關(guān)系 1.甘油磷酸二羥丙酮糖異生 糖磷酸二羥丙酮甘油甘油脂 2.植物及微生物 脂肪酸乙酰CoA琥珀酸糖異生 3.動(dòng)物 奇數(shù)碳脂肪酸丙酰CoA琥珀酰CoA糖異生 糖乙酰CoA脂

18、肪酸,7.4 類脂代謝 7.4.1磷脂合成代謝 磷脂是生物膜的重要組成成分。 人類獲得磷脂的方式： 食物 自行合成肝臟是磷脂合成最活躍的器官。 從頭合成：絲氨酸膽胺膽堿卵磷脂（腦磷脂）,7.4.2 膽固醇代謝 合成代謝 體內(nèi)膽固醇主要由機(jī)體內(nèi)源合成，每日1g左右，多于普通膳食中膽固醇的吸收量。 肝臟合成作用最強(qiáng)，占7080%；其次是小腸，約10%。 碳原子全部來(lái)源于乙酰CoA（自己看，不作要求）,分解代謝： 轉(zhuǎn)變成膽汁酸，7580%的膽固醇在肝臟中轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰幔懰嵩倥c甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合成膽汁酸。（消膽胺的作用機(jī)理抑制膽酸的重吸收、一般95%膽鹽循環(huán)回到肝臟） 轉(zhuǎn)變成類固醇激素 轉(zhuǎn)變成7-脫氫膽固醇，在紫外線照射后生成維生素D，促進(jìn)鈣磷的吸收和骨骼鈣化。 直接由腸道排出膽道阻塞，血中膽固醇含量會(huì)顯著升高，膽汁中膽固醇含量過(guò)高，膽固醇容易結(jié)晶沉淀，導(dǎo)致膽結(jié)石。,7.5 血漿脂蛋白代謝 7.5.1 血漿脂蛋白的分類及組成（脂類化學(xué)中提過(guò)）按密度分類