原發(fā)性小血管炎診斷和治療.ppt

1、原發(fā)性小血管炎診斷和治療進(jìn)展,原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎,以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組疾病 分類 原發(fā)性和繼發(fā)性 原發(fā)性血管炎的分類 目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分類 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）,大血管 巨細(xì)胞（顳）動脈炎 Takayasu動脈炎 中血管 結(jié)節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動脈炎） Kawasaki 病 小血管 韋格納肉芽腫病（Wegeners granulomatosis, WG） 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Str

2、auss syndrome, CSS） 顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 過敏性紫癜 原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,IIF staining patterns of ANCA and ANA,由于臨床表現(xiàn)、治療方案和預(yù)后基本一致，目前將WG，MPA和CSS統(tǒng)稱為ANCA相關(guān)性小血管炎,發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾病 ANCA陰性小血管炎 治療,A

3、NCA相關(guān)小血管炎,西方國家最常見的自身免疫性疾病之一 英國：發(fā)病率僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 我國：不少見 北京大學(xué)腎臟病研究所近7年共新診斷500例,新檢測的ANCA陽性小血管炎病例（北京大學(xué)腎臟病研究所）,發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾病 ANCA陰性小血管炎 治療,美國1990年WG分類診斷標(biāo)準(zhǔn),鼻或口腔炎，痛或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物 胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞 尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活檢見動脈壁，動脈周圍，或血管外部位有肉芽腫性炎癥 有2項陽性，即可診斷為WG cA

4、NCA/抗PR3抗體陽性？,1990年美國PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn),體重下降4kg 網(wǎng)狀青斑 睪丸痛或壓痛 肌痛、無力、腿肌壓痛 單或多神經(jīng)病變 舒張壓90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV標(biāo)記陽性 動脈造影異常 活檢示中、小動脈炎癥 10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）,變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）,哮喘史 血嗜酸性粒細(xì)胞增高10% 單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎 游走性或一過性肺浸潤 副鼻竇炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成 4/6陽性可診斷,發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾

5、病 ANCA陰性小血管炎 治療,肺受累的表現(xiàn),咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難 胸片 陰影、結(jié)節(jié)和空洞 易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核 彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎 肺大出血可導(dǎo)致窒息 易誤診為感染、肺水腫,韓xx，M/61。病史2個月，發(fā)燒、乏力、體重下降10kg。關(guān)節(jié)肌肉痛、咯血。咽鼓管炎7年。被疑為“肺結(jié)核”、“肺癌”或“肺轉(zhuǎn)移癌”,韓xx，M/61。發(fā)現(xiàn)蛋白尿+，血尿+。腎功能正常。 C-ANCA/PR3-ANCA陽性。診為“WG”，予Pred40mg/d x 2周,治療前,治療2周后,趙xx，F(xiàn)/43,入院前3周診為“肺炎”， 多種抗菌素?zé)o效,入院當(dāng)天大咯血 出現(xiàn)型呼衰,經(jīng)MP沖擊治療后3周,曹xx，F(xiàn)

6、/17，貧血3年，痰中帶血、皮疹。診為“缺鐵性貧血”和“肺間質(zhì)纖維化”。P-ANCA/MPO-ANCA陽性,治療前 雙下肺毛玻璃樣改變,治療60天后,治療前,治療前,王xx，F(xiàn)/21，病史2個月，發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA陽性、抗GBM抗體陽性,F/68，病史4個月，發(fā)燒、咳嗽、痰中帶血。診為“支擴(kuò)”、“肺間質(zhì)纖維化”,頭頸部受累的表現(xiàn),眼 色素膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎，球后視神經(jīng)炎 “紅眼病”、畏光流淚、視力下降和眼球突出 耳 滲出性中耳炎：耳鳴，聽力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（膿） 鼻 鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大 膿性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻 咽喉 咽

7、鼓管炎，聲門下狹窄 耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞,胡xx，M/31，”WG”12年,鼻竇中大量 軟組織填充,胡xx，M/31，”WG”12年，“聲門下狹窄”,聲門下氣管內(nèi)纖維組織形成，氣道狹窄,聽力圖,左耳聾、右 耳高頻區(qū)聽 力下降,眼受累表現(xiàn)為“紅眼病”,小血管炎腎損害臨床表現(xiàn),血尿、蛋白尿 急性腎衰竭 可緩慢發(fā)生 可為急進(jìn)性腎炎 多為非少尿性,小血管炎腎損害病理檢查,免疫病理和電鏡微量或陰性 光鏡 腎小球 節(jié)段性毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死 新月體性腎炎多新舊不等 腎小動脈 10%-50%可有腎小球外小動脈纖維素樣壞死，部分可有中等動脈受累 腎間質(zhì)-小管 炎癥，偶件肉芽腫樣病變,局灶節(jié)段纖維素樣壞死

8、,肉芽腫形成,新月體形成,腎臟小動脈纖維素樣壞死,中等動脈纖維素樣壞死（腎臟弓狀動脈和小葉間動脈）,小管間質(zhì)炎,其他臟器受累,外周神經(jīng)系統(tǒng) 多發(fā)性單神經(jīng)炎 感覺過敏、遲鈍 關(guān)節(jié)肌肉痛 皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑 消化道-食道炎，潰瘍，出血 前列腺炎，睪丸炎,外周神經(jīng)炎和肌肉萎縮,正常腓腸神經(jīng)x200,腓腸神經(jīng)內(nèi)小動脈炎x200,有髓神經(jīng)纖維變性、崩解x400,正常腓腸神經(jīng)x400,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎,應(yīng)用激素前 胃鏡檢查為 食道炎、胃 炎,應(yīng)用強(qiáng)的松 后2.5個月復(fù) 查胃鏡正常,

9、原發(fā)性小血管炎主要臨床表現(xiàn)（1）,原發(fā)性小血管炎主要臨床表現(xiàn)（2）,原發(fā)性小血管炎主要臨床表現(xiàn)（3）,臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)小血管炎,中老年，較重的全身炎癥反應(yīng) 發(fā)熱、乏力、體重下降 多系統(tǒng)受累 肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚 眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng) 肺腎綜合征 久治不愈的肺部炎癥 與出血、腎功能下降不平行的貧血 活檢有小血管炎 pANCA/抗MPO抗體或cANCA/抗PR3抗體同時陽性,確診手段,發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾病 ANCA陰性小血管炎 治療,實驗室檢查,一般指標(biāo) ESR多大于100mm/h，CRP（+）

10、 Hb低，WBC和PLT高 C3正常 特異性指標(biāo)-ANCA 診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā),ANCA檢測方法,IIF法 cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特異性ELISA法 抗PR3抗體-WG 抗MPO抗體-MPA,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA),1982年由Davies首先報道 1985年van der Woude：WG-cANCA 1986年Savage COS ：MPA-pANCA 1988年Falk RJ：FSNGNpANCA 重要的ANCA靶抗原 MPO1988 PR31989 BPI1995,已知的

11、ANCA靶抗原,IIF staining patterns of ANCA and ANA,C-ANCA/抗PR3抗體的臨床意義（歐洲14個中心的評估報告）,C-ANCA和抗PR3抗體同時陽性用于診斷WG的敏感性為73%，特異性達(dá)99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,P-ANCA/抗MPO抗體的臨床意義（歐洲14個中心的評估報告）,P-ANCA和抗MPO抗體同時陽性用于診斷MPA和iRPGN的敏感性分別為67%和82%，特異性達(dá)99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室

12、檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾病 ANCA陰性小血管炎 治療,藥物引起的ANCA陽性性血管炎及其靶抗原,常見藥物 丙基硫氧嘧啶（PTU） 肼苯噠嗪 普魯卡因酰胺 其它 臨床表現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎,表1 216例甲亢患者的基本情況,郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（11）：932-935,IIF結(jié)果,郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（11）：932-935,ANCA靶抗原,郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（11）：932-935,PTU-ANCA靶抗原,徐旭東等 中華內(nèi)科雜志 2002; 41(6):404-407,何神地，F(xiàn)/20，甲亢2年余，

13、應(yīng)用PTU治療，6個月前發(fā)現(xiàn)貧血Hb9.9g/L, 5個月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、皮疹。2個月前發(fā)燒，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低為3.5g/L，不能走動。后出現(xiàn)“眼紅”，耳堵、聽力下降。發(fā)病以來體重下降4kg,2002-12-12 入院,2002-12-8,2002-12-11，入院前1天,腎活檢：局灶壞死性新月體腎炎,2002-12-13，入院后1天,2002-12-16，入院后4天,李x，F(xiàn)/76，PTU引起的ANCA陽性血管炎，肺間質(zhì)纖維化。 治療前后CT的變化,治療前后肺通氣功能的變化（1個月）,PTU 可引起 ANCA 陽性系統(tǒng)性小血管炎

14、PTU 引起的 ANCA為多克隆，滴度高 停用 PTU或應(yīng)用免疫抑制治療可達(dá)到臨床緩解，ANCA滴度下降，但可長期陽性,徐旭東等。 中華內(nèi)科雜志 2002; 41(6):404-407,郭曉慧等。 中華醫(yī)學(xué)雜志 2003: 83(11):932-935,發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾病 ANCA陰性小血管炎 治療,其它ANCA陽性疾病,SLE 慢性肺部炎癥性疾病 炎癥性腸病 自身免疫性肝炎,SLE-ANCA （北大醫(yī)院）,21/95（22%）為單純IIF-ANA陽性 抗原特異性ELISA法 59/95（62.1

15、%）抗組蛋白酶G抗體陽性 8/95（8.4%）抗乳鐵蛋白抗體陽性 僅1例抗BPI抗體陽性 無1例識別MPO、PR3和彈力蛋白酶,SLE患者不僅有ANA，也有ANCA，而且 其ANCA靶抗原不同于原發(fā)性小血管炎,Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824. 趙明輝等 中華內(nèi)科雜志 1998；37：829-832 羅婷等 中華皮膚科雜志 1999；32：20-21,SLE-ANCA（北大醫(yī)院腎內(nèi)科）,抗組蛋白酶G抗體與LN病理活動密切相關(guān),Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821

16、-2824 趙明輝等 中華內(nèi)科雜志 1998；37：829-832,慢性肺部炎癥性疾病,BPI-ANCA陽性 囊性纖維化（cystic fibrosis） BPI-ANCA滴度與肺功能進(jìn)展關(guān)系密切 支氣管擴(kuò)張癥（bronchiectasis） 彌漫性全小支氣管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB,合并長期慢性綠膿桿菌感染者陽性率及抗體滴度高,Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265 Mahadeva et al. Chest 1997;112:1699-1701 Mahadeva et al. Clin Exp Immunol 1999;

17、117:561-567 孫奇志等 中國實用內(nèi)科學(xué) 2001；21（9）：529-530,炎癥性腸病,ANCA 多為P-ANCA 陽性者黏膜血管炎發(fā)生率高（78.95% vs 37.04%） 采用5種已知ANCA靶抗原檢測，均非主要 Western blot: 48.28%血清識別不同的未知的蛋白條帶, 其中識別47Kd者居多 新抗原分離純化 色譜層析，免疫生化，氨基酸測序 47kD蛋白- -烯醇酶（ -enolase） 57kD蛋白催化酶（catalase） Roozendaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16 劉新光等 中華內(nèi)科雜志 1999

18、；38（7）：451-454,發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾病 ANCA陰性小血管炎 治療,ANCA陰性小血管炎,ANCA對MPA，WG和CSS的敏感性僅50%-90% 病理檢查可見小血管炎，小血管的纖維素樣壞死 治療同ANCA陽性小血管炎,F/39，干燥綜合征肺損害，大咯血，血漿置換3次，甲強(qiáng)龍沖擊一個療程,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎,應(yīng)用激素前 胃鏡檢查為 食道炎、胃 炎,應(yīng)用強(qiáng)的松 后2.5個月復(fù) 查胃鏡正常,

19、發(fā)病情況 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 實驗室檢查及其診斷價值 藥物引起的ANCA陽性小血管炎 其它ANCA陽性疾病 ANCA陰性小血管炎 治療,治 療,誘導(dǎo)治療：3-12個月 維持治療：1-2年 不推薦單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,2003 UpToDate 6/03,誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX,強(qiáng)的松 劑量：1mg/kgd 10-15mg/d 維持 0.5-1 年 CTX 口服：2-3mg/kg d 靜點：0.5-1.0g/m 上述劑量直到病情緩解 months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和氨甲蝶呤,Methotrexate-

20、MTX 非致命性病變 腎功能基本正常，小于2mg/dL 不能應(yīng)用CTX者 0.3mg/kg/w (15mg/w)20-25mg/w 口服糖皮質(zhì)激素：同前,2003 UpToDate 6/03,誘導(dǎo)治療：預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染,TMP-SMX：復(fù)方新諾明 Trimethoprim：甲氧芐啶 Sulfamethoxazole：磺胺甲惡唑，新諾明 激素合并細(xì)胞毒藥物的小血管炎患者推薦應(yīng)用 推薦小劑量維持 One double-strength tablet Tiw,2003 UpToDate 6/03,甲基強(qiáng)的松龍（MP）沖擊療法,肺出血 小動脈/或腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死 新月體性腎小球腎炎 M

21、P 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3個療程 注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留,指征,方案,血漿置換療法（PE）,合并抗GBM抗體 急性腎衰竭依賴透析 肺出血,2003 UpToDate 6/03,維持治療,Azathioprine 2mg/kg/d MTX 0.3mg/kg/w (15mg/w)20-25mg/w Scr2mg/dl 葉酸1-2mg/d 糖皮質(zhì)激素: 小劑量或停用,2003 UpToDate 6/03,A RCT Trial of maintenance Therapy for Vasculitis Associated with ANCA,11個歐洲國家中39家醫(yī)院，155患者 所有患者1年內(nèi)未用細(xì)胞毒藥物 誘導(dǎo)緩解治療（3-6m） CTX：2mg/kg/d x 3-6m Pred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d 維持治療1（-12m）-分組 CTX：1.5mg/kg/