噬血細胞綜合征

1、噬血細胞綜合征診療新進展,鄞州人民醫(yī)院血液科 裴仁治,病史簡要,一、概述,噬血細胞綜合征 又稱( hemophagocytic syndrome，HPS)，噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥 ( hemophago-cytic lymphohistiocytosis，HLH)。 HLH 并非單一疾病，而是一組臨床綜合征，是一組因遺傳性或獲得性免疫缺陷導致的以高度免疫反應引發(fā)的一種威脅生命的過度炎癥狀態(tài)。,病史簡要,臨床特點,常見的臨床表現(xiàn)： 長期發(fā)熱、肝脾腫大和全血細胞 減少等 常見的生化特點： 高甘油三酯、高鐵蛋白和纖維蛋白 原降低等；,病史簡要,二、發(fā)病率和分類,Henter 等報告 ( 199

2、1 年) 瑞典HLH 發(fā)病率為每年 0. 12 /100 000，甚至更多。HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種形式。,病史簡要,發(fā)病率和分類,原發(fā)性噬血細胞綜合征（Primary,HPS） 也稱家族性噬血細胞綜合征，系常染色 體隱性遺傳疾病 繼發(fā)性噬血細胞綜合征較常見 Secondary HLH，sHLH 。,繼發(fā)性 HLH 見于各年齡段，可以繼發(fā)于嚴重的感染、惡性腫瘤、風濕疾病和一些代謝性疾病，其中感染相關(guān)性 HLH 占 40. 4% ( 97 例)，惡性腫瘤相關(guān)性 HLH 占 33. 8% ( 81 例)，自身免疫病相關(guān)性HLH 占9. 2% ( 22 例)，其他疾病 0. 8% ( 2 例)

3、，病因未明占 15. 8% ( 38 例)。感染相關(guān)性HLH 常由病毒 細菌 真菌和原蟲等感染所致，其中 EB 病毒感染尤為常見。,病史簡要,（一）感染相關(guān)HLH,病毒感染最常見，如EB病毒最常見、巨細胞病 毒、流感病毒、腺病毒、微小病毒等 細菌感染，如革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、 結(jié)核、傷寒、布氏桿菌 原蟲感染和真菌感染等。兒童最常見是利什曼 原蟲感染,病史簡要,（二）腫瘤相關(guān)HLH,淋巴瘤最常見，成人較兒童常見，常繼發(fā)于NK淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤等；兒童以間變大細胞淋巴瘤發(fā)生較多見。多數(shù)認為HLH與PFR1基因異常有關(guān) 其他腫瘤如急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、胸腺瘤，胃腸道腫瘤、胚

4、胎性腫瘤等,病史簡要,（三）免疫相關(guān)HLH,一些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性青年型類風濕性關(guān)節(jié)炎、成人S病和，臨床癥狀與HLH相似，其特征是血清鐵蛋白異常增高、骨髓噬血細胞比例明顯增高、嚴重凝血異常和中樞神經(jīng)癥狀及心臟受損等,病史簡要,三、發(fā)病機理 （一）關(guān)于原發(fā)性HLH發(fā)病機理：HLH 發(fā)病機制目前尚不十分清晰。原發(fā)性的HLH被認為出現(xiàn)免疫功能失調(diào)，導致細胞毒性T細胞和巨噬細胞持續(xù)過度的激活。一種替代假說表明，抗原移除失敗導致免疫效應細胞的持續(xù)激活。持續(xù)抗原激活及免疫反應終止失敗的發(fā)病機制仍不明確。目前認為主要與一些遺傳基因異常有關(guān),1952 年 Farqu-har 和Claireaux 首先報告

5、FHLH 。FHLH 為常染色體隱性遺傳性疾病。 1999年Stepp等首次發(fā)現(xiàn)穿孔素基因突變，原發(fā)性HLH已被證實與一些基因突變導致編碼蛋白的缺陷有關(guān)。 但是迄今為止，20-50%所涉及的基因尚未明確。 迄今，已報告5 個基因位點突變相關(guān)的FHLH，,FHLH1 型累及位于染色體9q21.3-22 的不 明基因， FHLH2 型累及PRF1 基因( 位于10q21-22 ) ， FHLH3 型累及MUNC13.4基因( 位于17q25 ) ， FHLH4 型累及STX11 基因( 位于6q24 ) ， FHLH5 型累及是STXBP2基因。, 一種伴局部白化病的HLH往往在溶酶體轉(zhuǎn)運蛋白、R

6、AS的相關(guān)蛋白27A、適配器蛋白3B1亞基上發(fā)生突變。 一些罕見的先天性免疫缺陷病繼發(fā)HLH，如X 連鎖淋巴組織細胞異常增生癥（X-linked lymphoproliferative disease，XLP），X 連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷（X-linked SCID）及X 連鎖的低丙種球蛋白血癥。, 基因的檢測證實原發(fā)性HLH可以發(fā)生任何年齡，從子宮里的胎兒開始，最晚可以到70歲。說明原發(fā)性HLH與遺傳及基因突變密切相關(guān),病史簡要,（二）繼發(fā)性HLH 發(fā)病機理,正常情況下，機體的免疫系統(tǒng)在受到某種抗原刺激后，組織細胞（巨噬細胞和樹突狀細胞）、NK細胞和殺傷性T淋巴細胞被激活，并且彼此互相作用后產(chǎn)

7、生大量的炎癥因子和化學因子，包括TNF-a、IFN-yIL-I、IL-12、IL-6、IL18、IL-1O等。在免疫正常的個體中，這種協(xié)同作用可以殺傷被感染的細胞、去除抗原和中止免疫反應。,病史簡要,（二）繼發(fā)性HLH 發(fā)病機理,HLH 發(fā)病機制目前尚不十分清晰。家族性和繼發(fā)性 HLH 兩者均出現(xiàn)免疫功能失調(diào)，導致淋巴細胞、組織細胞/巨噬細胞持續(xù)過度激活和增殖，并分泌大量 TNF-、 IL-6、 IL- 10、 IL- 12、IL- 1、可溶性 IL-2 受體 ( sIL-2r，sCD25) -等炎癥性細胞因子，產(chǎn)生高細胞因子血癥 ( 細胞因子風暴)。細胞毒 T 淋巴細胞和 NK 細胞功能減低

8、或缺失對免疫失衡具有重要作用。,病史簡要,（二）繼發(fā)性HLH 發(fā)病機理,HLH的所有癥狀都可以通過高濃度的炎癥因子和淋巴細胞及組織細胞激活后臟器浸潤來解釋。發(fā)熱主要是由IL-I和IL-6所產(chǎn)生的。高濃度的TNF-a、IFN-y和大量組織細胞增生可引起造血細胞減少。TNF-a抑制脂蛋白脂肪酶導致高甘油三酯。激活的巨噬細胞不僅分泌鐵蛋白，而且也是纖溶酶原激活者，它可以導致高的纖溶酶水平和高纖維蛋白產(chǎn)生。激活的淋巴細胞能產(chǎn)生高濃度的可溶性IL-2受體a鏈。最后，激活的淋巴細胞及組織細胞引起臟器浸潤，產(chǎn)生肝牌腫大、肝酶增高、黃疸和神經(jīng)精神癥狀。,（三）HLH 病理,病理組織學表現(xiàn)大量活化的淋巴細胞 、

9、組織細胞/吞噬細胞浸潤骨髓、肝脾、淋巴結(jié)、肺、心、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等器官，并可見噬血細胞現(xiàn)象。 惡性腫瘤相關(guān)性 HLH 還可能由于瘤細胞特別是惡性T淋巴細胞和惡性NK細胞產(chǎn)生大量細胞因子，激活組織細胞/吞噬細胞系統(tǒng)，上述病理機制及病理改變導致過度炎癥反應、多器官損害的臨床綜合征。,噬血細胞綜合征的發(fā)病機理,殺傷細胞的功能涉及清除惡性細胞、感染原及異物，穿孔素對穩(wěn)定機體的免疫系統(tǒng)起重要作。,噬血細胞綜合征的發(fā)病機理,凋亡觸發(fā)機制缺陷,淋巴細胞介導的 殺傷功能降低,巨噬細胞激活,多器官功能衰竭,中性粒細胞減少,出血,感染,高細胞因子血癥,激活凝血系統(tǒng),四、死亡率與原發(fā)病及治療方法有關(guān),繼發(fā)性HLH

10、報道的死亡率各有不同，風濕性HLH（巨噬細胞活化綜合癥或MAS）是8-22%，EBC-HLH是18-24%。診斷的延誤和多臟器的累及都會導致較差的預后，無論原發(fā)還是繼發(fā)HLH，都需要及時治療來減少不可逆轉(zhuǎn)的組織損害。,四、死亡率與原發(fā)病及治療方法有關(guān),在現(xiàn)代的治療方法實施前，兒童FHLH的1年生存率幾乎0%。在1994年HLH指南中，HLH的總體生存率達到55%，而HCT后FHLH患者的生存率可能62%。隨著經(jīng)驗的增多及預處理強度的降低，HCT后的生存率能提升至92%。,五、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查,HLH的臨床表現(xiàn)是由于：1.CD8+T細胞和巨噬細胞的高反應性；2.這些細胞在各種組織中增殖、異位

11、轉(zhuǎn)移及滲透；3.多種炎癥因子的高水平，導致器官進行性功能衰竭最終死亡。,臨床表現(xiàn),長期持續(xù)高熱，抗生素治療無效，常伴有上呼吸道和消化道癥狀，多有肝脾腫大、出血、黃疸、皮疹、CNS異常如嗜睡、驚厥、共濟失調(diào)、精神失常和昏迷等,組織病理學檢查,大量淋巴細胞，成熟的噬細胞和組織細胞浸潤脾臟、肝臟、淋巴結(jié)、骨髓等，骨髓中可出現(xiàn)單核巨噬細胞增多，尤其出現(xiàn)巨噬細胞吞噬紅細胞和血小板現(xiàn)象,實驗室檢查,化驗結(jié)果包括兩系血細胞減少或全血細胞減少尤其是血小板減少、凝血異常、高脂血癥、低纖維蛋白原、轉(zhuǎn)氨酶升高、升高、高膽紅素血癥、高鐵蛋白血癥。低蛋白血癥、低鈉血癥、異常（淋巴細胞和蛋白升高）。血和腦脊液細胞活性下降

12、和升高,實驗室檢查,患者早期可以表現(xiàn)為全血細胞減少尤其是血小板減少。起初一半的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少。1/3患者出現(xiàn)全血細胞減少。胸片上可以出現(xiàn)肺水腫及胸腔積液。腹部B超可以發(fā)現(xiàn)腹水等。一半以上的患者在腦脊液檢查時發(fā)現(xiàn)有輕度細胞數(shù)增高和中度的蛋白增高。在那些即使沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的患者身上也發(fā)現(xiàn)有腦脊液的改變，但多數(shù)表現(xiàn)為單純的淋巴細胞數(shù)增多或是蛋白濃度增高，少數(shù)表現(xiàn)為兩者均增高。,具備以下一或二 項可診斷 HLH 一 FHLH 依據(jù)分子診斷證明具有已知的遺傳基因缺陷 二 臨床和實驗室標準 ( 具備以下 8 項中 5 項可診斷HLH ) 1 發(fā)熱 ( 超過1 周，高于38. 5) 2 脾腫

13、大（肋下3cm） 3 外周血細胞減少 2 個血細胞系 ( HB 90g /L，PLT 100 109/L，NC 1 109/L) 4 空腹血清甘油三酯 3 mmol/L和/或FIB原 1. 5g/L) 5 血清鐵蛋白升高 500 ug / mL 6 可溶性 sCD25 ( sIL- 2r ) 明顯升高 2 400 U/ml 7NK 細胞活性減低或缺乏 8骨髓 、脾或淋巴結(jié)見噬血細胞增多現(xiàn)象,六、HLH 診斷標準,根據(jù)國際組織細胞學會HLH 診斷指南( 1991年) 、HLH-1994 和HLH-2004 診斷、治療指南和相關(guān)文獻， 目前HLH 的診斷標準已取得共識，HLH 無單一確診指標，必須

14、綜合臨床和實驗室8 項指標中具備5 項方可診斷HLH，但該診斷標準在應用中一直受到質(zhì)疑，因為缺乏特異性的診斷標準。其中重要的例子是鐵蛋白及血清sIL-2r ( sCD25)水平。,在鐵蛋白升高的患者中，住院期間最高值是15830ug/ml（范圍994-189721），自身免疫性疾病是1356ug/ml（范圍512-16367），病毒感染是1120ug/ml（范圍535-7508），細菌感染是972ug/ml（范圍523-7508）。鐵蛋白水平大于10000ug/ml對HLH診斷有93%特異性。鐵蛋白水平大于30000ug/ml在HLH中并不常見，但對先天性鐵代謝異常特異性是100%。目前正在考

15、慮增加診斷標準中鐵蛋白水平，但確證HLH的患者可能鐵蛋白水平略高于正常。,sIL-2r ( sCD25)：sIL-2r 測定反應T細胞活化的程度，在診斷和隨訪中非常實用，高水平sIL-2r 在HLH以外幾乎見不到。因此有高度特異性，最近的研究表明：sIL-2r 水平存在年齡差異 噬血現(xiàn)象：是活化的巨噬細胞的一個特點，對于HLH診斷沒有特異性和敏感性，它的存在僅僅能提供支持作用。,對診斷有幫助的指標,NK細胞功能：NK 細胞活性減低或缺失對于HLH診斷具有重要意義。但是測定需要專業(yè)實驗室，而這些結(jié)果也不是總能對及時診斷提供幫助。同是，嚴重FHLH患者可能有著正常的NK細胞功能，所以正常NK細胞功

16、能的患者不能排除HLH的診斷。缺少5項標準可以診斷HLH，而滿足5項標準并不總是HLH。 轉(zhuǎn)氨酶升高：因為肝臟是最常見受累的器官，在診斷HLH時升高的轉(zhuǎn)氨酶是不可或缺的。,對診斷有幫助的指標,新的實驗室技術(shù),CD163：s CD163是血紅蛋白-結(jié)合珠蛋白復合物的受體，是巨噬細胞可選擇通路活化的標記。HLH患者血漿中可溶性sCD163水平比感染、自身免疫性疾病、癌癥中的水平高。 CD107a：CD107a能夠被流式細胞儀在脫顆粒后的細胞表面檢測到。CD107a信號強度的缺失和減少反應了脫顆粒失敗的遺傳過程。,新的實驗室技術(shù),穿孔素：穿孔蛋白的表達也能被流式細胞儀檢測，作為2XLP基因的蛋白產(chǎn)物

17、。這些蛋白缺失的發(fā)現(xiàn)支持HLH的診斷，建議在所有疑似病例中進行CD107a篩選及穿孔蛋白的表達檢測。 所有男性EBV-HLH病例需要做XLP蛋白篩選，在那些持續(xù)或復發(fā)的病例中，需要檢測FHLH及XLP基因序 。,七、鑒別診斷,（一）急性白血病 肝脾腫大、發(fā)熱和全血胞減少與急性白血病癥狀相似，可以通過骨髓檢查明確。 （二）朗格漢斯組織細胞增生癥 該病也會出現(xiàn)肝脾腫大、發(fā)熱和全血細胞減少，需要加以鑒別。但主要見于兒童，且易出現(xiàn)皮疹、骨骼破壞及不同的組織學表現(xiàn)。,（三）惡性組織細胞病 該病可見異常組織細胞、多核巨細胞浸潤，其組織細胞的吞噬現(xiàn)象不及本癥明顯，且惡性組織細胞病的淋巴結(jié)病變足沿竇狀隙向?qū)嵸|(zhì)

18、侵犯，與本癥不同。穿孔素發(fā)現(xiàn)支持HLH的診斷，建議在所有疑似病例中進行CD107a篩選及穿孔蛋白的表達檢測。,八、HLH的治療,HLH一旦診斷應立即治療，旨在控制高細胞因子血癥導致的威脅生命的過度炎癥反應。 近年臨床常用有效藥物包括皮質(zhì)激素 (主要選用可通過血腦屏障的地塞米松) 、VP16、CSA以及丙種球蛋白、ATG、CHOP等，上述藥物分別抑制T細胞活化，減少產(chǎn)生大量細胞因子，抑制巨噬細胞功能，下調(diào)Th細胞活性等，調(diào)整免疫功能，從而緩解HLH病情，減少HLH急性期死亡，為治療原發(fā)病贏得時間。,HLH的治療,國際組織細胞協(xié)會制定的HLH-2004治療指南：初始治療、后續(xù)治療和異基因造血干細胞

19、移植以及支持治療。FHLH和SHLH 患者均給予初始治療，初始治療聯(lián)合應用VP16、DXM和CSA(1-8周)，具有CNS病變患者經(jīng)初始治療2周后，若仍存在進行性CNS癥狀或CSF異常無明顯改善，則給予鞘內(nèi)注射MTX每周1次，連續(xù)治療4 周(第3-6周)。,HLH的治療,繼發(fā)性 HLH 初始治療 8 周達到完全緩解后，可終止治療。 FHLH 患者或SHLH 患者，初始治療后病情仍持續(xù)或出現(xiàn)再激活時，給予后續(xù)免疫化學治療，包括DXM、VP16、CS A等。,HLH-2004方案 早期治療，第1-2周VP-16 150mg/m2，2次周，第3-8周150mg/ m2，1次周；第1-2周地塞米松10

20、mg/( m2d)，第3-4周5mg(m2，d)，第5-6周2.5mg(m2d)，第7周125mg/( m2，d)，第8周減量至停藥；第1-8周，CsA 3mg/( kgd)，BID（腎功能正常）；如患者有CNS癥狀或治療2周后CSF未見改善，第3-6周行鞘內(nèi)注射MTX和DXM，1次周，共4次；,HLH的治療 維持治療：第9周繼續(xù)CsA 6mg(kg,d)，分2次口服，VP-16150mg/ m2，1次2周；DXM10m/( m2d)，每2周連用3天?？傊委煏r間為40周，在治療期間應同時加強對癥支持治療。該方案使用于繼發(fā)HLH中重癥或病情遷延患者。,HLH的治療,FHLH 推薦盡早進行Allo

21、-HCT。目前，Allo-HBSCT是FHLH惟一可達長期緩解和治愈的療法。移植后獲得長期緩解的患者大多數(shù)有著較好的存活機會。只要有合適的供者，F(xiàn)HLH患者就要接受HCT，因為在HCT后他們?nèi)杂?0%機會存活。有相同基因突變但無癥狀的同胞是否需要接受HCT存在爭議。純合子基因突變的同胞將最終發(fā)展為臨床HLH，雖然時間上有所不同。在任何器官損害前接受HCT可以減少移植后并發(fā)癥，最近HS會議上，一部分內(nèi)科醫(yī)生一致認為他們不贊成同胞進行HCT除非出現(xiàn)臨床HLH。,HLH的治療,SHLH 病因不同，治療和預后亦有差別。自身免疫病相關(guān)性 HLH 應用皮質(zhì)激素 ( 或聯(lián)合環(huán)孢素 A) 可取得良好療效，依托

22、泊苷應用較少。 感染相關(guān)性 HLH 抗感染治療同時可給予丙種球蛋白、皮質(zhì)激素或聯(lián)合環(huán)孢菌素 A 治療，病情重者需應用依托泊苷。EB 病毒相關(guān)性 HLH 病情重，常危及生命，應早期給予包括依托泊苷的免疫化學治療。,HLH的治療,Imashuku 等報告治療 47 例 EB病毒相關(guān)性 HLH 患者，診斷后少于 4 周開始依托泊苷治療組療效顯著優(yōu)于4 周后開始依托泊苷治療或未應用依托泊苷的患者組，4 年生存率分別為90. 2%和56. 5% ( P 0. 01) 。該作者認為治療 EB病毒相關(guān)性 HLH 應早期應用含依托泊苷的治療方案，并建議聯(lián)合應用環(huán)孢菌素 A。,HLH的治療,惡性腫瘤特別是血液腫

23、瘤相關(guān)性 HLH 病情重，死亡率高，需及早診斷和治療，并應個體化治療。若腫瘤化療開始前發(fā)生 HLH，應給予腫瘤化療，同時酌情應用激素或VP16等免疫化學治療和抗感染藥物 ( 患者常合并感染)，腫瘤化療期間發(fā)生感染相關(guān)HLH，腫瘤已處緩解狀態(tài)，可考慮暫?；煟o予免疫化學治療如激素、VP16等，并聯(lián)合抗感染藥物治療，以期迅速緩解 HLH 病情，為進一步治療腫瘤贏得時間。,EBV-HLH的治療,EBV感染是感染相關(guān)性HLH最常見的原因，EBV-HLH可能對單用類固醇有反應，或患者可能需要更積極的治療包括依VP16甚至HCT治療。在日本的大型研究中，如果早期給予含有VP16的治療并且大于4療程，生存

24、率能顯著提高。有建議說在非常嚴重和難治的EBV-HLH患者使用VP16是必需的，累積劑量必需3000mg/m2可減少繼發(fā)AML的風險。,EBV-HLH的治療,美羅華能夠消除EBV增殖的B細胞。然而在EBV-HLH中，EBV被證實也在T細胞和NK細胞中增殖，EBV DNA的連續(xù)定量PCR可能提示EBV含量的再現(xiàn)。在這種情況下，阿倫單抗可能有用。一些HLH患者盡管在已知的XLP基因中并未證實有異常，然而對淋巴細胞活化分子相關(guān)蛋白（SAP或SH2DIA）和X染色體連鎖的凋亡抑制發(fā)出信號，所以他們在EBV感染之后繼發(fā)侵襲性復發(fā)EBV-HLH，因此需要再次治療和HCT。,MA-HLH的治療,淋巴瘤MA-

25、HLH最常見的病因。成人比兒童常見，這也反映出一個現(xiàn)象就是被報道的HLH主要和外周T或者NK細胞淋巴瘤或者白血病有關(guān)。在日本，EBV陽性的NK/T細胞淋巴瘤相關(guān)性HLH（LA-HLH）主要發(fā)生在年輕人，反之EBV陰性的B細胞LA-HLH可見于年齡大于40歲的患者。然而MA-HLH據(jù)報道與眾多不同兒科惡性腫瘤有關(guān)，最常見的是間變性和非間變性外周T細胞淋巴瘤和白血病有關(guān)，其中包括急性單核細胞性白血病。,MA-HLH的治療,有文獻綜述24例在前B-或T-ALL治療過程中或之后發(fā)生HLH的病例。數(shù)份以HLH作為白血病的首發(fā)癥狀的ALL病例報道，其中包含一份最近報道的關(guān)于2名患者有雜合子MUNC13.4

26、突變和雜合子穿孔素（PRF）基因突變，在HLH治療后1-4個月內(nèi)他們分別進展成ALL，推測這些基因的異?？赡茉黾踊紣盒阅[瘤的風險。在MA-HLH中經(jīng)常會有惡性腫瘤的診斷延誤，并且成人中已報道的預后不良?；颊咄ǔＰ枰狧LH特異性和惡性腫瘤特異性治療。推薦大劑量化療和HCT來提高LA-HLH生存率。,挽救治療,好的支持療法包括在非常年幼的嬰兒中通過血漿置換或者甚至換血療法來去除細胞因子，都有助于幫助患者穩(wěn)定病情直至其他治療方案起效。其他挽救治療方案包括大劑量皮質(zhì)激素和/或者抗CD52抗體阿倫珠單抗的沖擊治療。,挽救治療,阿倫單抗抑制T細胞和組織細胞，是一種有效的挽救治療策略，但是需要嚴密監(jiān)護預防C

27、MV等致病菌感染。其他挽救治療方案包括抗凝血酶III、抗TNF-a單抗和抗CD25抗體。在MAS的患者中IL1和IL6抑制治療在某些患者中有效。對于其他的HLH患者，這些治療的作用并不確定。挽救治療方案若失敗則需重點考慮行HCT。,成人HLH,雖然FHLH在成人發(fā)病，但是大部分成人的HLH很可能是繼發(fā)于一種隱匿的疾病，日本數(shù)據(jù)提示成人中繼發(fā)HLH最常見的病因是LA-HLH、幾乎很少有數(shù)據(jù)直接比較成人和兒科病例的預后，但是在成人LA-HLH的預后是不良的，并且日本的一項關(guān)于EBV-HLH的研究指出成人患者的預后明顯更差。一般而言，成人HLH和兒科患者都推薦同樣的治療，但是需要強調(diào)只有針對治療無反

28、應的患者才可以快速進展至更強化的治療方案（在數(shù)天內(nèi)而不是數(shù)周）甚至HCT。,九、療效標準,2004年國際組織細胞協(xié)會提出療效標準 （一）臨床有效 在誘導治療期達以下標準時臨床治療有效。 1.體溫正常 2.脾臟縮小 3.血小板100l09/L 4.纖維蛋白原水平正常 5.鐵蛋白水平下降 25%,（二）臨床緩解,誘導治療結(jié)束后如達以下標準，為臨床緩解。 1.體溫正常 2.脾臟大小恢復正常 3.HB90gL，PLT100l09/L，NC絕對值0.5l09/L 4.血高甘油三酪恢復正常， 3mmol/L 5.血清鐵蛋白正常， 500ugL 6.CSF檢查正常（治療CSF檢查異常者） 7.可溶性 sCD

29、25 ( sIL- 2r )下降,（三）疾病再活動,在達到臨床緩解后再次出現(xiàn)以下三條及三條以上，為疾病再發(fā) 1.發(fā)熱，2.脾大 3.血小板3 mmol/IL 5.纖維蛋白原下降，2400U/ml 出現(xiàn)新的CNS癥狀，單獨即可診斷疾病再活動。,十一、預后,早年 HLH 尚乏有效治療，Janka 等報告 ( 1983年) FHLH 患者中數(shù)生存期僅1 2 個月，1 年生存率僅5%。近20 余年來應用 HLH-1994 和 HLH-2004 治療方案，療效顯著提高。 Arico 等報告( 1996 年) 治療 121 例 HLH 患者，5 年生存率22%。 Henter 等 ( 2002 年) 報告

30、應用 HLH- 1994 方案治療113 例，3年生存率全組為55%，F(xiàn)HLH 患者為51%，接受骨髓移植患者為62%。,預后,SHLH 病因和預后各不相同。免疫相關(guān)性HLH治療反應好，預后好，長期生存率達93%。感染相關(guān)性HLH長期生存率 56.7%- 69%，其中EBV相關(guān)性HLH預后較差，長期生存率 27.3%-56.5%，近來Imashuku等報告 (2001年，2010年)早期應用含VP16的免疫化學治療長期生存率高達85.7%-90.2%。MA-HLH預后差，死亡率52.9%-86.4%。HLH的死亡原因主要為多器官功能障礙綜合征、感染和DIC等并發(fā)癥。,結(jié)論,HLH是一種在兒童和

31、成人中經(jīng)常被遺漏的潛在致命的病情。未來的目標包括增加對病情的認識，這同時需要早期診斷和早期有效的治療來進一步降低死亡率。,病例1 病毒相關(guān)噬血細胞綜合征？家族性噬血細胞綜合征？,男，1歲3月，2006-3-4入院 主訴：發(fā)熱8天。 臨床經(jīng)過：發(fā)熱次日出現(xiàn)面頰及肛周皮疹。入院后仍高熱持續(xù)不退。 入院血象：WBC 8.8109/L，Hb 110g/L，PLT 421109/L 最低血象：WBC 1.9109/L，Hb 76g/L，PLT 66109/L，中性粒 15%左右 外周血片：異常淋巴細胞16% 骨髓涂片：組織細胞6.8%，可見噬血組織細胞（吞噬紅細胞及血小板） 腹部B超：脾大 甘油三酯：2

32、.39mmol/L（1.7 mmol/L） 肝功能：ALT 44U/L，AST 134U/L，總蛋白 52.4g/L，白蛋白 30.7g/L 凝血象：PT 明顯延長，APTT 37.5秒（對照36.3秒），F(xiàn)IB 0.96g/L 血清鐵蛋白：1500mg/L LDH：1640U/L 外周血淋巴細胞分析：總B細胞 28%，總T細胞 72%，CD3+/CD4+細胞 27%，CD4+/CD8+ 46%，CD3-/CD56+CD16+細胞 3% 治療經(jīng)過：入院后用抗菌素無效，同時自入院第2天開始出現(xiàn)三系下降 用大劑量丙種球蛋白，體溫不退 入院第6天，用地塞米松 5mg/d，2天后體溫降至正常 入院18

33、天出院 出院后門診復診，所有化驗指標于出院后1個半月時恢復正常,病例2 EB病毒相關(guān)噬血細胞綜合征（一）,男，9歲 ，2007-4-8第1次入院 主訴：發(fā)熱20天。 血象：入院初血象基本正常。 1周后：WBC (1.62.1)109/L，Hb (8399)g/L，PLT (3993)109/L 骨髓涂片：組織細胞4.4%，可見噬血組織細胞（吞噬幼紅細胞、中性粒細胞及血小板） 腹部B超：脾大 甘油三酯：4.43mmol/L（1.7 mmol/L） 肝功能：ALT 85U/L，AST 80U/L 凝血象：PT 明顯延長，APTT 37.5秒（對照36.3秒），F(xiàn)IB 0.96g/L 血清鐵蛋白：1

34、500mg/L LDH：782U/L PT、APTT、FIB：正常 診斷：噬血細胞綜合征？ 治療經(jīng)過：不接受皮質(zhì)激素治療，入院14天出院 出院后經(jīng)過：在其他醫(yī)院就診，其間仍間斷發(fā)熱。,病例2 EB病毒相關(guān)噬血細胞綜合征（二）,2008-7-1第2次入院 主訴：間斷發(fā)熱、全血細胞減少4個月。 臨床經(jīng)過：高熱持續(xù)不退。 血象進行性降低：WBC 0.3109/L，Hb 31g/L，PLT 8109/L，N 15% 骨髓涂片、骨髓活檢、腹部B、甘油三酯、凝血象、 LDH 明顯異常 EBV-IgM多次陰性，EBV抗原陽性 住院期間發(fā)生多次不同部位、不同病原的感染：金黃色葡萄球菌敗血癥，原發(fā)性腹膜炎，真菌感染，右樹枝狀角膜炎（病毒性），左上頜竇、蝶竇和篩竇炎。 治療經(jīng)過： 于入院第8天應用大劑量丙種球蛋白無效。 第11天應用地塞米松，第13天用VP-16后體溫于次日即正常，血象上升，繼續(xù)治療。病情穩(wěn)定5周，因出現(xiàn)