第二章病因?qū)W與發(fā)病學(xué).ppt

1、腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué),概說 外環(huán)境因素 內(nèi)環(huán)境因素,1,一、概說：,腫瘤的病因是指腫瘤發(fā)生的原始動(dòng)因，分為外因與內(nèi)因。 外因是指外環(huán)境的可能致癌因素，如化學(xué)、物理、生物性等因素； 內(nèi)因是指機(jī)體抗腫瘤能力降低，或有利于外界致癌因素發(fā)揮作用的機(jī)體內(nèi)在因素，如遺傳、免疫、精神等因素。 同一腫瘤可由不同或幾種因素共同引起；同一致癌因素又可以引起不同部位腫瘤，因此腫瘤的病因十分復(fù)雜，是由多方面因素決定的。,2,3,問題：,為什么每日吸大量紙煙的人并不都發(fā)生肺癌？ 為什么暴露于大劑量X線的人群，僅有少數(shù)發(fā)生白血?。?4,病因與發(fā)病條件,宿主（土壤） 病因（種子） 環(huán)境（空氣）,5,腫瘤病因?qū)W說,腫瘤病毒病

2、因?qū)W說 腫瘤遺傳病因?qū)W說 基因突變學(xué)說 基因調(diào)控失常學(xué)說,6,化學(xué)致癌物,物理因素,生物因素,遺傳易感性,基因突變/ 遺傳性改變,癌 變,7,二、外環(huán)境因素,化學(xué)因素 物理因素 生物因素,8,（一）化學(xué)因素,化學(xué)致癌物（chemical carcinogen）:能引起人或動(dòng)物形成腫瘤的化學(xué)物質(zhì)。 目前已發(fā)現(xiàn)2000余種化學(xué)物質(zhì)對(duì)動(dòng)物有致癌作用，它已成為最主要的腫瘤病因。 據(jù)估計(jì)約80人類癌癥的病因與外環(huán)境因素有關(guān) 據(jù)估計(jì)約80外環(huán)境因素與化學(xué)因素有關(guān),9,1.多環(huán)芳香烴類,是迄今已知的致癌物中數(shù)量最多、分布最廣、與人關(guān)系最密切、對(duì)人的健康威脅最大的一類化學(xué)致癌物，主要來源于煤焦油、煙煤、工業(yè)廢

3、氣、汽車尾氣及烤肉、烤魚等，是污染大氣的主要成分之一。如3 4苯并芘、3甲基膽蒽、二甲基苯并蒽等，它們常與肺癌、皮膚癌發(fā)生有關(guān)。,10,2、亞硝胺類,亞硝酰胺：化學(xué)性質(zhì)活潑，致癌作用強(qiáng)， 是直 接致癌物。 亞硝胺類：間接致癌物，廣泛存在于自然界；環(huán)境中存在很多可以合成致癌性亞硝胺的前體物質(zhì)。 主要致食道癌、胃癌、肝癌等,11,3、芳香胺與偶氮染料,是一類含氮和苯環(huán)的化合物，主要存在于著色劑、除草劑、人工合成染料等中。致癌作用較強(qiáng)。 致膀胱癌、肝癌。,奶油黃,2-萘胺,聯(lián)苯胺,12,4、苯,見于橡膠廠、油漆廠、有機(jī)化工廠的工人中。 與血液系統(tǒng)的惡性腫瘤發(fā)病密切相關(guān)，主要引起急性非淋巴細(xì)胞白血病。

4、,13,5、烷化劑,化學(xué)性質(zhì)活潑、能直接與體內(nèi)大分子發(fā)生烷化反應(yīng)。 人類與其接觸主要為職業(yè)性接觸。 可誘發(fā)皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等腫瘤 環(huán)磷酰胺、氮芥既是抗癌藥物，又可誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤,14,鉻、鎳、砷、硒及其化合物均為人類確定致癌物。這些物質(zhì)可通過職業(yè)性接觸、周邊環(huán)境污染或食物攝入途徑而直接致癌，主要誘發(fā)皮膚腫瘤和呼吸系統(tǒng)腫瘤。,6、金屬類致癌物,15,7、其他,對(duì)人類有潛在致癌作用的物質(zhì)，如：鉛、汞、農(nóng)藥中的滅蟻靈、666、除草劑、殺螨劑等有機(jī)氯化合物。 無根豆芽,16,物理致癌因素的種類很多，已證明有的具有直接致癌作用，有的只有間接（促癌）作用。但物理致癌因素引起人類惡性腫瘤比

5、例很小，約為5。,（二）物理致癌因素,17,1、電離輻射,電離輻射：是指具有足以驅(qū)動(dòng)靶原子或靶分子中一個(gè)或多個(gè)軌道電子的能量的輻射。,粒子輻射（粒子、電子、中子、射線、射線、X射線等） 電磁輻射（極低頻或極高頻的電磁場(chǎng)可能對(duì)人體有致癌作用）,18,1、電離輻射：,機(jī)制： a.電離輻射產(chǎn)生電離形成自由基，自由基能使堿基羥化和DNA斷裂;或直接導(dǎo)致細(xì)胞核DNA的結(jié)構(gòu)變化：?jiǎn)捂湐嗔?、脫堿基，造成染色體畸變； b.抑制機(jī)體免疫功能； 容易引起皮膚癌、白血病、甲狀腺癌、肺癌等。,19,2、紫外線：,長(zhǎng)期照射紫外線或日光曝曬可使人或動(dòng)物發(fā)生皮膚癌。 機(jī)制： a.紫外線主要可以產(chǎn)生嘧啶二聚體，并使嘧啶二聚體

6、位點(diǎn)發(fā)生改變，從而促使ras基因發(fā)生突變； b.可誘導(dǎo)p53基因突變 c.能抑制人的免疫功能。,20,3、石棉,石棉纖維是自然形成的水合礦物硅酸鹽，能結(jié)晶成纖維狀。與肺癌、間皮瘤、食道癌、胃腸道癌、胰腺癌、腎癌等腫瘤形成有關(guān)，形成腫瘤主要與職業(yè)接觸有關(guān)。,21,a. 石棉纖維可誘發(fā)突變，并產(chǎn)生大量多位點(diǎn)染色體異常，如易位、缺失； b,使原癌基因c-sis（PDGF- ）表達(dá)增強(qiáng)； c.石棉纖維中含鐵，鐵被細(xì)胞內(nèi)螯合物激活，加強(qiáng)氧化還原作用，氧自由基產(chǎn)生增加，造成核酸和染色體損傷； d.提高細(xì)胞內(nèi)鈣、細(xì)胞膜甘油二酯、蛋白激酶C等的水平，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)c-fos、c-jun等基因表達(dá)，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)

7、導(dǎo)通路，為腫瘤啟動(dòng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。,石棉致癌機(jī)制,22,（三）生物因素,1、真菌感染 真菌產(chǎn)生的黃曲霉素、雜色曲霉素等生物毒素是某些癌癥的主要病因。黃曲霉毒素B1對(duì)大鼠的致肝癌作用比奶油黃強(qiáng)900倍，比二甲基亞硝胺強(qiáng)75倍，是已知致癌物中最強(qiáng)的一種。 我國江蘇啟東、廣西扶綏縣是我國肝癌的高發(fā)區(qū)，主要與當(dāng)?shù)鼐用袷秤妹棺兊幕ㄉ?、玉米有關(guān)，它們當(dāng)中含有大量黃曲霉毒素B1。,23,2、病毒,EB病毒（EBV） 鼻咽癌 人類乳頭狀瘤病毒（HPV） 宮頸癌 乙型肝炎病毒（HBV） 肝癌,24,3、寄生蟲感染：,具有明顯區(qū)域性分布的寄生蟲感染與該區(qū)域中宿主的腫瘤發(fā)生有關(guān)。 埃及血吸蟲 膀胱癌 日本血吸蟲 大腸

8、癌 非洲瘧原蟲 非洲伯基特氏淋巴瘤 華支睪吸蟲 肝細(xì)胞癌、膽管癌,25,4、細(xì)菌感染：,幽門螺桿菌感染與人胃腺癌的高發(fā)有關(guān)。 幽門螺桿菌感染致癌的機(jī)制一般認(rèn)為與幽門螺桿菌感染后炎癥反應(yīng)有關(guān)： a.炎性細(xì)胞釋放的內(nèi)源性NO和H2O2等活性氧，可誘發(fā)DNA損傷和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化； b.炎癥過程中產(chǎn)生空泡毒素使胃粘膜上皮細(xì)胞變性壞死，同時(shí)可誘發(fā)細(xì)胞再生； c.炎癥改變體內(nèi)局部環(huán)境，胃酸pH升高，從而使化學(xué)致癌物（如亞硝胺）的內(nèi)源性合成、活化增加。,26,三、內(nèi)環(huán)境因素,遺傳因素 精神因素 免疫因素,27,（一）、遺傳因素,有些腫瘤有明顯的種族分布差異和家族聚集性，某些遺傳缺陷易導(dǎo)致腫瘤形成，遺傳因素在腫

9、瘤發(fā)生中起著十分重要的作用。,28,1、癌基因,癌基因是基因組中的一段核苷酸序列，能誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并使其獲得更多新生物學(xué)特征的基因。正常時(shí)它在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、發(fā)育和其他生物學(xué)功能方面具有重要作用，是細(xì)胞進(jìn)行正常生命活動(dòng)所必需的，稱為原癌基因。原癌基因一旦被激活，能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞，稱為癌基因。,29,常見的癌基因,sis 基因：在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肉瘤中高 表達(dá)。 cerbB2基因：在乳腺癌中高表達(dá)。 ras 基因族：在肺癌、膀胱癌中高表達(dá)。 myc 基因：在乳腺癌、宮頸癌中高表達(dá)。,30,2、抑癌基因,抑癌基因是存在于細(xì)胞基因組內(nèi)的一類能夠抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的核苷酸序列。抑癌基因也是細(xì)胞

10、正常的基因。,31,常見抑癌基因,Rb基因（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因） p53基因（與60%人類腫瘤發(fā)病相關(guān)） p16基因（細(xì)胞周期相關(guān)的抑癌基因） WT基因（腎母細(xì)胞瘤基因）,32,精神因素與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，長(zhǎng)期的憂慮和嚴(yán)重的精神創(chuàng)傷等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)障礙，抑制機(jī)體免疫功能，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供有利的條件。,（二）、精神因素,33,臨床和實(shí)驗(yàn)研究資料證實(shí)腫瘤的發(fā)生與機(jī)體的免疫功能狀態(tài)是密切相關(guān)的。 先天性免疫缺陷的兒童患腫瘤的機(jī)率比同齡的正常兒童高出千倍至萬倍； 臨床上觀察到腫瘤自發(fā)消退現(xiàn)象； 幼年期和老年期腫瘤發(fā)病率增高； 人類腫瘤移植在裸鼠（無胸腺小鼠）體內(nèi)存活等。,（三）免疫因素,34,1964年Burnet提出了腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說，認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并通過細(xì)胞免疫等機(jī)制破壞帶有非自身標(biāo)記的自身細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）。機(jī)體借助免疫監(jiān)視功能消除新出現(xiàn)的惡變細(xì)胞，從而起到抗腫瘤作用。,腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說,35,參與細(xì)胞免疫的細(xì)胞包括：細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、K細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。 參與體液免疫效應(yīng)包括：抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC）、補(bǔ)體參與的特異性體液免疫。,36,各種原因（遺傳、先天、繼發(fā)）造成機(jī)體的免疫