肝臟生化(本)(2).ppt

1、,肝臟生化 Biochemistry of the liver,“The liver has always been an important symbol in occult physiology. As the largest organ, the one containing the most blood, it was regarded as the darkest, least penetrable part of mans innards. Thus it was considered to contain the secret of fate and was used for f

2、ortune-telling. ” James Hillman,Architecture of the liver,Liver of a sheep: (1) right lobe, (2) left lobe, (3) caudate lobe, (4) quadrate lobe, (5) hepatic artery and portal vein（門靜脈）, (6) hepatic lymph nodes, (7) gall bladder（膽囊）.,75%,25%,肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供應(yīng); 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; 肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體

3、、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有的。,Metabolic functions of the liver,Metabolic Functions of the Liver,Hepatocytes are metabolic super-achievers in the body.,If you have taken a course in biochemistry, you probably spent most of that class studying metabolic pathways of the liver.,肝硬化與肝臟代謝,白蛋白,維生素K,腹水,消化道出血,

4、肝性腦病,血氨,蜘蛛痣,雌激素,非營養(yǎng)物質(zhì),External （外源性）:藥物、食品添加劑、環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì) Internal （內(nèi)源性） :激素、神經(jīng)遞質(zhì)等,非營養(yǎng)物質(zhì)排出的前提,生物活性 （藥物、激素） 毒性 脂溶性不能排出,滅活 無毒性 水溶性，可隨膽汁或尿液排出,Biotransformation-生物轉(zhuǎn)化,機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性)提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化。,肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用（detoxification）,生物轉(zhuǎn)化的方式,Phase I（第一相）-通過化學(xué)反應(yīng)使非極性基團(tuán)變成極性基團(tuán) Phase II （第二相

5、） -直接把非極性基團(tuán)與極性基團(tuán)相連,生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng),第I相: oxidation（氧化反應(yīng)） reduction（還原反應(yīng)） hydrolysis（水解反應(yīng)） 第II相: conjugation reactions（結(jié)合反應(yīng)）,Monooxygenases（加單氧酶） Monoamine oxidase（單胺氧化酶） Alcohol dehydrogenase（醇脫氫酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脫氫酶）,Phase I Oxidization(氧化反應(yīng)),Monooxygenases（加單氧酶）,部位：微粒體(microsomes) 構(gòu)成：細(xì)胞色素P450 (血紅素蛋

6、白)-cytochrome450 NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的酶) 催化反應(yīng)：催化氧分子中的一個(gè)氧原子加到許多脂溶性底物 中形成羥化物或環(huán)氧化物 別名：羥化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase,MFO),苯胺,對(duì)氨基苯酚,增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄 參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程,維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1, 25-(OH)2D3 膽汁酸(bile acids)和類固醇激素(steroid hormone)合成過程中的羥化作用,黃曲霉素B1 黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物 鳥嘌呤 DNA突變 原發(fā)性肝癌,黃曲霉素 B1經(jīng)加單

7、氧酶作用生成致癌物質(zhì)!,加單氧酶,結(jié)合,導(dǎo)致,引起,Flavacin,Epoxyflavacin,DNA-Guanine,Monoamine oxidase（單胺氧化酶）,部位：線粒體(mitochondria) 催化反應(yīng)：胺類(amine)物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類,Alchohol biotransformation,ADH- Alcohol dehydrogenase,ALDH- Acetaldehyde dehydrogenase,Dehydrogenase(脫氫酶),Alcohol dehydrogenase（醇脫氫酶） Aldehyde dehydrogenase（醛脫氫酶） 部

8、位：細(xì)胞質(zhì)(cytosol) 催化反應(yīng)：醇(-OH)脫氫為醛(-CHO) 醛脫氫為酸(-COOH),Phase I polycyclic aromatic hydrocarbon,阿司匹林的生物轉(zhuǎn)化,阿司匹林,水楊酸,乙酰水楊酸,羥基水楊酸,UDP 結(jié)合,Phase I,Phase II,尿液排出,生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn),轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性: 一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。 反應(yīng)類型的多樣性: 同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。 解毒與致毒的雙重性: 一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）, 也可能增強(qiáng)（致毒）！,生物轉(zhuǎn)化的影響因素,年齡：兒童及

9、老年人用藥需慎重 性別：酒精代謝的性別差異 營養(yǎng)：營養(yǎng)不良對(duì)生物轉(zhuǎn)化的抑制 疾病：肝腎疾病患者用藥需慎重 遺傳：藥物代謝的個(gè)體差異 藥物：藥物間相互作用 ,Alcohol flush reaction (Asian Flush, Oriental Flush, Russian Glow or the Lash Rash),乙醇代謝中的遺傳因素,Bile and bile duct（膽汁和膽管）,Secreted by liver-Hepatic bile（肝膽汁） Concentrated by gall bladder-Bladder bile （膽囊膽汁）,膽汁組成: H2O, ions,

10、 bile acid(膽汁酸), bile pigment（膽色素）, fatty acid, cholesterol, lecithin（卵磷脂） etc., but no enzyme,膽者，中精之府內(nèi)藏清凈之液，即膽汁，膽汁有助于飲食物的消化。,膽汁與膽汁酸的代謝,膽汁酸的代謝 膽色素的代謝,Bile acids（膽汁酸）,存在于膽汁中的類固醇(steroid)有機(jī)酸 由肝臟以膽固醇(cholesterol)為原料進(jìn)行合成，成為游離膽汁酸 游離膽汁酸合成后可與牛磺酸(taurine)或甘氨酸(glycine)結(jié)合成結(jié)合膽汁酸，水溶性增加，可形成膽鹽，隨膽汁排入腸道。 肝臟合成的膽汁酸為初

11、級(jí)膽汁酸(primary bile acid),結(jié)合 甘氨酸/?；撬?結(jié)合膽汁酸(24C),膽汁,腸道,肝臟初級(jí)膽汁酸,游離膽汁酸（兩種）（初級(jí)）,結(jié)合膽汁酸（四種）（初級(jí)）,結(jié)合膽汁酸（四種）（初級(jí)）,次級(jí)膽汁酸(secondary bile acids)的生成,初級(jí)膽汁酸進(jìn)入腸道被腸道細(xì)菌脫氧成為次級(jí)膽汁酸,結(jié)合 甘氨酸/?；撬?結(jié)合膽汁酸(24C),肝臟初級(jí)膽汁酸,初級(jí)膽汁酸 （結(jié)合/游離）,次級(jí)膽汁酸 （結(jié)合/游離）,腸道細(xì)菌脫氧,膽汁,腸道初級(jí)膽汁酸,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,膽固醇,7-a羥膽固醇,7-a羥化酶,一系列催化反應(yīng),膽酸 （3a,7a,12a羥化）

12、,鵝脫氧膽酸 (3a,7a羥化),游離型 初級(jí),輔酶A活化 結(jié)合甘氨酸或?；撬?甘氨/?；悄懰?甘氨/牛磺鵝脫氧膽酸,結(jié)合型 初級(jí),溶解性增加膽鹽形成 進(jìn)入腸道被細(xì)菌水解,膽酸,鵝脫氧膽酸,進(jìn)一步被腸道細(xì)菌脫氧,脫氧膽酸 （3a,12a羥化）,石膽酸(3a羥化),游離型 次級(jí),結(jié)合甘氨酸 或?；撬?水溶性差 不結(jié)合 多數(shù)排出,甘氨/?；?脫氧膽酸,結(jié)合型 次級(jí),肝臟,腸道,釋放,Classification of bile acids,膽汁酸按來源分：,游離膽汁酸(free bile acid),結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid),膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：,膽汁酸的作用,促進(jìn)脂類物

13、質(zhì)消化吸收 膽汁酸為兼性分子 促進(jìn)脂類物質(zhì)與消化酶的接觸乳化作用,肝功受損厭油食,甘氨膽酸的立體構(gòu)型,hydrophilic,hydrophobic,膽汁酸的作用,維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中以膽汁酸形式，以直接形式排出體外。 膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。 Cholesterol stone,肝臟每日合成量：0.4-0.6g,膽汁每日需要量：3-5g,Enterohepatic Cycle of bile acids(膽汁酸的腸肝循環(huán)),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95

14、%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid) 。,膽固醇,7-a羥膽固醇,7-a羥化酶,一系列催化反應(yīng),膽酸 （3a,7a,12a羥化）,鵝脫氧膽酸 (3a,7a羥化),游離型 初級(jí),輔酶A活化 結(jié)合甘氨酸或?；撬?甘氨/?；悄懰?甘氨/?；蛆Z脫氧膽酸,結(jié)合型 初級(jí),溶解性增加膽鹽形成 進(jìn)入腸道被細(xì)菌水解,膽酸,鵝脫氧膽酸,進(jìn)一步被腸道細(xì)菌脫氧,脫氧膽酸 （3a,12a羥化）,石膽酸(3a羥化),游離型 次級(jí),結(jié)合甘氨酸 或牛磺酸,水溶性

15、差 不結(jié)合 多數(shù)排出,甘氨/牛磺 脫氧膽酸,結(jié)合型 次級(jí),肝臟,腸道,重吸收,釋放,膽汁酸的腸肝循環(huán),膽色素代謝,膽色素是血紅素代謝的產(chǎn)物（鐵卟啉化合物）,膽色素,Bilinogen（膽素原）,Biliverdin（膽綠素）,Bilirubin（膽紅素）,Bilin（膽素）,膽色素中主要的色素是膽紅素，膽汁的顏色主要來自膽紅素,血紅素,Heme= Iron+porphrine (卟啉),Hemoglobin （血紅蛋白）,Myoglobin （肌紅蛋白）,Cytochrome （細(xì)胞色素）,Peroxidatase （過氧化物酶）,膽紅素的形成和轉(zhuǎn)運(yùn),正在吞噬Anthrax （炭疽病毒） 的巨

16、噬細(xì)胞,衰老紅細(xì)胞,單核吞噬系統(tǒng)細(xì)胞,血紅蛋白,肝細(xì)胞,膽汁,珠蛋白,鐵,膽紅素,血紅素,游離 膽紅素,葡萄糖醛酸,結(jié)合 膽紅素,膽紅素的生成過程:,Heme,biliverdin,bilirubin,過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病或核黃疸。,血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸,一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對(duì)膽紅素的運(yùn)輸能力； 另一方面限制了它自由通透各種細(xì)胞膜，避免了它對(duì)組織細(xì)胞造成的毒性，起到暫時(shí)性的解毒作用。,運(yùn)輸形式：膽紅素-清蛋白復(fù)合體,意義:,膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管,（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝

17、取,膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞； 膽紅素在胞漿與配體蛋白(蛋白或蛋白)結(jié)合，膽紅素-Y蛋白(為主)或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)(smooth ER) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)(主要結(jié)合物為UDPGA)1:2結(jié)合 催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素一種根本性的解毒方式。,膽紅素的生成和代謝過程實(shí)際上是 血紅素的生物轉(zhuǎn)化過程！ 水溶性增強(qiáng) 毒性降低 單核吞噬細(xì)胞（肝脾骨髓）：血紅素被轉(zhuǎn)化為膽紅素 血液中：結(jié)合清蛋白，水溶性增加，毒性略降 肝臟：結(jié)合葡萄糖醛酸

18、，水溶性更強(qiáng)，徹底解毒排出體外,與清蛋白結(jié)合的膽紅素又稱游離膽紅素或間接膽紅素(free/indirect bilirubin),與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素又稱結(jié)合膽紅素或直接膽紅素(conjugated/direct bilirubin),因游離膽紅素不能直接與重氮試劑發(fā)生范登白(Van den Berg)反應(yīng)，故為間接膽紅素,兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較,膽紅素進(jìn)入腸道后的轉(zhuǎn)化和排泄,結(jié)合膽紅素,膽素原(bilinogen),腸 菌,葡糖醛酸,還原,膽素(bilin),游離膽紅素,糞便的顏色糞膽素 尿液的顏色尿膽素,膽素原腸肝循環(huán)的過程,Jaundice(黃疸),Yellowish discoloration of the skin, the con