糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及臨床合理應(yīng)用.ppt

1、1,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及合理應(yīng)用,南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院兒科 楊麗華教授,2,3,【概述】,4,【腎上腺解剖結(jié)構(gòu)及功能】,5,【皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)】,基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，Steroids)，即是由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，四個(gè)環(huán)分別稱A,B,C,D環(huán)，共21個(gè)C原子，C3上的酮基、C4-5的雙鍵及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羥基，C11上有氧或羥基，如可的松與氫化可的松。,6,【鹽皮質(zhì)激素和GCS的化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)別】,鹽皮質(zhì)激素： C17上無(wú)羥基， C11無(wú)氧（11-去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。 糖皮質(zhì)激素： C17上有羥基， C11位有酮基或羥

2、基。,7,8,【腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) 】,CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)ACTH的合成和分泌。,9,表16-7,10,圖16-19,11,【腎上腺皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律 】,12,脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率； 氫化可的松：口服. 12h 高峰，維持812h, 可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白結(jié)合率90%（77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合），肝病時(shí)CBG，作用；腎病時(shí)，蛋白排出，CBG，游離型，作用（人工合成品結(jié)合率降低，作用）。 在肝臟滅活，與葡萄糖醛酸結(jié)合，GCS的代謝產(chǎn)物為 1

3、7羥類固醇（17-OHCS ） ，經(jīng)尿排出，24hr尿中含量反映了糖皮質(zhì)激素分泌正常與否。 按其作用時(shí)間長(zhǎng)短，分為三類。,【GCS的體內(nèi)過(guò)程】,13,糖皮質(zhì)激素分子中的琥珀酸殘基和磷酸殘基使其具水溶性,甲基強(qiáng)的松龍與地塞米松,14,親水頭部,疏水尾部,-,-,-,-,細(xì)胞膜,琥珀酸鈉鹽 電活性較弱溶易附著或穿透細(xì)胞膜,磷酸鹽 帶有較強(qiáng)的負(fù)電荷限制了與細(xì)胞膜的相互作用,電活性,15,甲基強(qiáng)的松龍C6上的甲基基團(tuán)使得它的親脂性增加了很多,地塞米松C9上的氟降低了其親脂性,親脂性,甲基強(qiáng)的松龍與地塞米松,16,電活性較弱、親脂性較強(qiáng),糖皮質(zhì)激素必須進(jìn)入細(xì)胞核，才能發(fā)揮基因作用 甲基強(qiáng)的松龍對(duì)細(xì)胞膜有

4、高親和力，能輕易而迅速穿透磷脂層：確保迅速起效,經(jīng)注射，糖皮質(zhì)激素可迅速到達(dá)炎癥部位： 甲基強(qiáng)的松龍可迅速穿透任何脂肪組織,舉例 可以預(yù)測(cè)下面的糖皮質(zhì)激素穿透血腦屏障的能力是依次遞減的 甲基強(qiáng)的松龍地塞米松,30 to 6 h,24 - 72 h,Chen, 1996,17,Baxter Rousseau - Human ftal lung,糖皮質(zhì)激素受體親和力,受體親和力不同GCS的嗜脂性平行。 甲基強(qiáng)的松龍比其他GCS多一個(gè)甲基基團(tuán)，增加了它的嗜脂性。 地塞米松，增加了一個(gè)氟基，與甲基基團(tuán)相比，嗜脂性降低。.,18,藥代動(dòng)力學(xué)半衰期,生物半衰期(h) 8-12 12-36 12-36 12

5、-36 24-48 36-54 36-54,GCS 氫可 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松,血漿t1/2(min) 90 60 200 180 300 100-300 100-300,Data from PNU file,19,對(duì)HPA軸的抑制,20,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律,隔天用美卓樂(lè),用地塞米松,正常,生物 12 - 36 h,生物 36 - 54 h,21,22,23,【GCS的生理效應(yīng)】,糖代謝 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白質(zhì)代謝 負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白

6、質(zhì)分解增加，合成抑制） 脂肪代謝 促進(jìn)分解，抑制合成 - 血膽固醇 ，脂肪重新分布 水電解質(zhì)代謝 潴鈉排鉀；利尿；低血鈣 核酸代謝 誘導(dǎo)特殊mRNA合成 - 轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì) - 抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取,24,【作用機(jī)制】,25,經(jīng)典甾體激素作用原理 基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理 快速效應(yīng),26,經(jīng)典甾體激素作用原理,27,圖34-2 糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響,28,【GR受體激活后的反應(yīng)】,GCS與GR結(jié)合，Hsp90被解離，GCS-GR 復(fù)合物活化，進(jìn)入核內(nèi)，與靶基因啟動(dòng) 子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）/ 負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nG

7、RE）結(jié)合 相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少，通過(guò)mRNA影響蛋 白質(zhì)合成。,29,抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少； 誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 降解緩激肽,30,下調(diào)促炎因子： IL-1、IL-1 淋巴毒素 IL-8 IFN-、IFN- Mcp24,上調(diào)抗炎因子： TGF- IL-10、IL-10R IL-1R,抑制炎癥,31,抑制促炎因子的產(chǎn)生 細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥); 促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附 內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化 血管通透性 ，成纖維細(xì)胞增

8、生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng),32,抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1, E-選擇素等); 從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生 通過(guò)細(xì)胞因子反應(yīng)性作用 抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性; NO ：血漿滲出、水腫形成、組織損傷 對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響 細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc, C-myb)表達(dá)下調(diào) 特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高 細(xì)胞凋亡（作用可被GR拮抗劑 RU38486所阻斷）,33,非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng),非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過(guò)敏） 與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通

9、過(guò)胞漿受體 生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）,34,【藥理作用】,糖皮質(zhì)激素是雙刃劍！,35,糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)大的抗炎藥和免疫抑制劑； 臨床上應(yīng)用最多的藥物之一； 正是由于其強(qiáng)大的免疫抑制作用，在改變病理過(guò)程的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長(zhǎng)，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長(zhǎng)期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖皮質(zhì)激素。,36,1. 允許作用 (permissive action) GCS對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件； 如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用； 增強(qiáng)胰高血糖

10、素的升血糖作用 抗炎作用： 對(duì)抗各種炎癥（理化、生物、免疫等） 減輕炎癥初期的滲出; 減輕炎癥后期肉芽生成，防止瘢痕 同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能,37,3. 免疫抑制作用 抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化 干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別 阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面 抑制炎癥因子的生成 抑制抗體反應(yīng) 治療量-抑制細(xì)胞免疫；大劑量-抑制體液免疫。 4. 抗過(guò)敏作用 免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過(guò)敏物的釋放。,38,4. 抗毒、抗休克作用 擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加; 抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性擴(kuò)管，改善微

11、循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。,39,5. 退熱作用 穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放、抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、 6. 血液與造血系統(tǒng) 紅細(xì)胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少 7. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中GABA的濃度，提高中樞興奮性; 8. 消化系統(tǒng)：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化 HD-GCS可誘發(fā)或加重潰瘍 9. 骨骼：骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松,40,【臨床應(yīng)用】,41,替

12、代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除 嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素） 嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥； 防止某些炎癥后遺癥。,42,自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾?。?風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫性疾病 血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘 過(guò)敏性休克等過(guò)敏性疾病,43,抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時(shí)、 大劑量突擊治療； 過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用 超大劑量皮質(zhì)激素 血液?。?急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和

13、過(guò)敏性紫癜等 局部應(yīng)用 皮膚?。浩ぱ?、濕疹，肛門瘙癢等 眼部疾病：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎,44,【用法與用量】,45,GCS用量,LD0.2-0.5 mg/kg.d 強(qiáng)的松/甲潑尼龍 維持/替代治療 MD 0.5-1.0mg/kg.d 強(qiáng)的松/甲潑尼龍 序貫 HD 1.0-2.0mg/kg.d 強(qiáng)的松/甲潑尼龍 疾病活動(dòng)期 IVMP 7.5-30mg/kg.d 甲潑尼龍 病情危重,IVMP適用于：神經(jīng)精神狼瘡、難治和危重的風(fēng)濕性疾病、 肺出血、嚴(yán)重血液病、 心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等,46,GCS的用法,每日分次服 晨頓服； 隔日服； 正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來(lái)危害,47,48,GC

14、S在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用,針對(duì)不同疾病采用不同劑量； 病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持； 因人而異尋找最低的維持量 逐漸減藥，防止反跳. 強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)-必要時(shí)加藥. 激素用量過(guò)大，不易減撤應(yīng)及早聯(lián)合用藥(免疫抑制劑). 低鈉、高鉀飲食，補(bǔ)蛋白質(zhì). VitD2 5,000 U及補(bǔ)鈣. 防感染.,49,【不良反應(yīng)】,50,【長(zhǎng)期大量用】： 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂）： 肌無(wú)力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、DM；嚴(yán)重 時(shí)，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死。應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。 禁用于：高血壓，動(dòng)脈硬化，水腫，心、腎功能不全， 糖尿病患者。 2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）； 3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔； 4、其他：欣快、失眠（精神病，EP禁用或慎用）。,兩大類：久用所致，停藥所致。,51,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng),欣快 (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀),還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍,5