藥劑學(xué)-第三章-藥物溶解與溶出及釋放.ppt

1、藥物的溶出、溶出和釋放，藥物溶液的形成理論，本章概述，1，2，3，藥物溶劑的種類和性質(zhì)，藥物的溶解度和溶出速率，藥物溶液的性質(zhì)和測(cè)定方法，概述，藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，對(duì)藥物溶劑的選擇有一定的要求。特別是，注射用非水溶劑的類型和劑量是有限的。藥物的溶解度是決定溶液能否形成的首要條件。因此，本章討論了藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法和測(cè)定方法。藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求。滲透壓、酸堿度、pKa、表面張力和粘度是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。第一節(jié)藥用溶劑的類型和性質(zhì)。藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)。溶液狀態(tài)下使用的制劑有：1 .注射。2.口服包括：合劑、芳香水、糖漿

2、、溶液和酊劑等。3.外用：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等。4.聚合物溶液。(1)水是一種常見的極性溶劑，具有穩(wěn)定的理化性質(zhì)和良好的生理相容性，可根據(jù)制劑需要制成注射用水、純凈水和制藥用水。(2)非水溶劑醇和多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油；亞砜。酒精：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這些溶劑大多可以與水混合。2.二惡英：如甲醛甘油、4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)、5-羥基-1，3-二氧戊環(huán)等。它可以與水、乙醇和酯混合。3.醚類：如四氫糠醛聚乙二醇醚和二甘醇二甲醚，可與水混合并溶于乙醇和甘油中。酰胺類：如二甲基

3、甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-(羥乙基)乳酰胺、N，N-二乙基乳酰胺、N，N-二乙基吡啶酰胺等。它可以與水混合，并容易溶解在乙醇中。5.酯類：如三醋精、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。6.植物油：如大豆油、玉米油、芝麻油、花生油、紅花油等。作為油性制劑和乳劑的油相。7.亞砜：如二甲基亞砜，可與水和乙醇混合。第二，藥物溶劑的性質(zhì)和溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性通常通過介電常數(shù)和溶解度參數(shù)來測(cè)量。(1)介電常數(shù)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中分離相反電荷的能力，它反映了溶劑分子的極性。借助電容測(cè)試儀，通過測(cè)量溶劑的電容值C:=C/C0，可以得到介電常數(shù)。介電常數(shù)大

4、的溶劑極性大，介電常數(shù)小的溶劑極性小。真空中C0電容的電容值常被空氣測(cè)得的電容值所取代。通常，空氣的介電常數(shù)接近1。一些溶劑的介電常數(shù)(20)，物質(zhì)的溶解度和溶劑的介電常數(shù)，以及藥物溶劑的性質(zhì)。溶解度參數(shù)不僅是同類分子間內(nèi)聚力的量度，也是分子極性的量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。(2)溶解度參數(shù)，Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是液態(tài)物質(zhì)的摩爾體積；是溶解度參數(shù)。Hv是氣化的摩爾熱；r是摩爾氣體常數(shù)；t是熱力學(xué)溫度。兩種組分的溶解度參數(shù)越接近，它們的互溶性越強(qiáng)。I=(Ei/Vi)1/2；ei=Hv-RT；I=(Hv-RT)/Vi1/2。由于整個(gè)生物膜的平均值(21.070.82)接近正辛醇的平均值(

5、21.07)，所以正辛醇常被用作模擬生物膜分配系數(shù)的溶劑。第二節(jié)藥物溶解度和溶出速率，溶解度(溶解度)是指在一定溫度下(氣體在一定壓力下)，當(dāng)在一定溶劑中飽和時(shí)，溶解的最大量，是藥物溶解度的重要指標(biāo)。有兩種表達(dá)方式：1。溶解度通常用一定溫度下100克溶劑(或100克溶液或100毫升溶液)中溶解的溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示；2藥物溶解度有七種配方：極溶、易溶、溶解、微溶、微溶、極微溶、幾乎不溶或不溶。(1)藥物溶解度的表示方法，例如，咖啡因在20水溶液中的溶解度為1.46%，這意味著當(dāng)1.46克咖啡因溶于100克水中時(shí)，溶液是飽和的。在各國(guó)的藥典中，通常以近似溶解度表示(例如，1克藥物所需的溶劑量為毫

6、升):極易溶(1:1)；可溶性(1:10)；解散(1:30)；微溶(133 360 100)；微溶(1: 1000)；極微溶(1: 10000)；不溶性(1:10000)。藥物溶解度數(shù)據(jù)可以在國(guó)家藥典、默克指數(shù)和專門的溶解度手冊(cè)中找到。對(duì)于一些找不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，需要通過實(shí)驗(yàn)來確定。1.藥物的固有溶解度是指藥物在溶劑中不含任何雜質(zhì)、不解離、不締合、不相互作用時(shí)形成的飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。這對(duì)于新化合物更有意義。1。藥物的內(nèi)在溶解度及其測(cè)定方法。固有溶解度的測(cè)定是根據(jù)相容性原理圖確定的。具體方法如下：在測(cè)量幾種不同程度的過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液在恒溫下連續(xù)振蕩達(dá)

7、到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液，適當(dāng)稀釋，測(cè)量飽和溶液中藥物的濃度。以測(cè)得的藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，以藥物質(zhì)量與溶劑體積的比值為橫坐標(biāo)，用直線外推至比值為零的位置，得到藥物的特征溶解度。直線1表示藥物解離或結(jié)合，雜質(zhì)溶解；直線2表示藥物純度高，無解離和締合，無相互作用；直線3表示鹽析或離子效應(yīng)的存在。特性溶解度測(cè)量曲線，2。藥物的平衡溶解度及測(cè)量方法，藥物的溶解度值大多是平衡溶解度，具體測(cè)量方法是：取藥物的幾個(gè)部分，從不飽和溶液到飽和溶液配制一系列溶液，恒溫振蕩至平衡，用濾膜過濾，取濾液進(jìn)行分析，測(cè)量溶液中藥物的實(shí)際濃度S，并繪制出配制溶液的濃度C，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A即為藥物的平衡溶解度。

8、平衡溶解度測(cè)量曲線，a，注意事項(xiàng)：無論測(cè)量哪種溶解度，都應(yīng)在低溫(45)和體溫(37)下進(jìn)行；如果研究穩(wěn)定性對(duì)溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性溶劑體系。應(yīng)在恒溫下攪拌，并考慮藥物達(dá)到溶出平衡的時(shí)間；取樣溫度應(yīng)與試驗(yàn)溫度一致，未溶解的藥物應(yīng)過濾掉。1。藥物溶解度和分子結(jié)構(gòu)相似的相容氫鍵對(duì)藥物溶解度有很大影響。藥物分子和溶劑(極性)分子之間的氫鍵。由有機(jī)弱酸和弱堿制成的可溶性鹽可以增加它們的溶解度。在溶解性差的藥物分子中引入親水基團(tuán)可以增加其在水中的溶解度。影響藥物溶解度的因素和增加藥物溶解度的方法，溶解度，藥物分子形成的分子內(nèi)氫鍵，在極性溶劑中的溶解度，在非極性溶劑中的溶解度，溶劑化和水合作用，藥

9、物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽(yáng)離子和水之間的相互作用非常強(qiáng)。通常，一價(jià)陽(yáng)離子與四個(gè)水分子結(jié)合。水合作用與離子的大小和表面積有關(guān)，藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。不同的晶型導(dǎo)致不同的晶格能和不同的熔點(diǎn)、溶出速度和藥物溶解度。無定形形式的溶解度和溶解速率大于結(jié)晶形式。3。多形效應(yīng)，4。溶劑，在大多數(shù)情況下，溶解度和溶解速率按水合物、無水物質(zhì)和有機(jī)化合物的順序排列。藥物溶劑化對(duì)藥物熔點(diǎn)和溶解度的影響是溶劑與藥物或晶體的摩爾比，5。粒度的影響，6。溫度對(duì)溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱的Hs0還是放熱的Hs0，溶解度隨著溫度的升高而增加；如果是Hs0，溶解度隨著溫度的升高而降低。在藥物溶出

10、過程中，溶解度與溫度的關(guān)系(3-2)為：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)，其中：S1和S2分別在溫度T1和T2的溶解度；Hs的溶解焓，j/mol；摩爾氣體常數(shù)。(1)酸堿度的影響：有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽在水中的溶解度受酸堿度影響很大。弱酸：pHm=pKa lg(S-S0/S0)弱堿：pHm=pKa lg(S0/S-S0)，7。酸堿度和等離子效應(yīng)，(2)等離子效應(yīng)：如果藥物的解離或鹽形式是限制溶解的成分，溶液中相關(guān)離子的濃度是影響藥物溶解度的決定性因素。通常，當(dāng)含有相同離子的化合物加入到不溶性鹽的飽和溶液中時(shí)，它們的溶解度會(huì)降低。弱酸沉淀的酸堿度和弱酸溶解的最高酸堿度?；旌先軇┦侵改?/p>

11、夠與水以任意比例混合，通過氫鍵與水分子結(jié)合，增加不溶性藥物溶解度的溶劑。例如，乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等?？梢耘c水形成混合溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度與混合溶劑的類型和混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是每種單一溶劑溶解度的總和平均值，但也高于總和平均值。8?；旌先軇┑挠绊懀?dāng)混合溶劑中的各種溶劑按一定比例混合時(shí)，藥物在各種簡(jiǎn)單溶劑中的溶解度比值出現(xiàn)最大值，這種現(xiàn)象稱為共溶劑現(xiàn)象。潛溶劑提高藥物溶解度的原因如下：(1)兩種溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，改變了混合溶劑的極性，有利于藥物的溶出。(2)潛溶劑改變了原始溶劑的介電常數(shù)。8?；旌先軇┑挠绊懀?1)加入助溶劑：助溶劑是

12、指不溶性藥物與加入溶劑中的第三種物質(zhì)形成可溶的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物，以增加藥物在溶劑(主要是水)中的溶解度，稱為助溶劑。助溶劑溶于水，主要是低分子化合物(不是表面活性劑)，它們能與藥物形成復(fù)合物。添加劑的影響助溶劑通常分為兩類：一些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉和對(duì)氨基苯甲酸鈉。酰胺類化合物，如氨基甲酸乙酯、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。常見的難溶性藥物及其應(yīng)用的助溶劑，(2)加增溶劑：增溶是指一些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，增加其在溶劑中的溶解度，形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶劑。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最佳HLB值為1518。常用的增

13、溶劑是聚山梨醇酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。9。添加劑的影響，增溶量是每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)。增溶劑使增溶制劑具有更好的穩(wěn)定性：它能防止藥物被氧化，藥物被保護(hù)，因?yàn)樗话裨谀z束中并與空氣隔離；阻止藥物水解可能是由于膠束上的電荷排斥或膠束阻止了氫或羥基的催化水解接近藥物。9。添加劑的影響，(2)添加增溶劑：不同種類的增溶劑有不同的增溶量。同一系列增溶劑的碳鏈越長(zhǎng)，增溶量越大；對(duì)于極性或非極性溶質(zhì)，非離子增溶劑的HLB值越高，增溶效果越好。但是對(duì)于極性藥物來說，結(jié)果正好相反。非離子陽(yáng)離子陰離子，影響增溶的因素：藥物性質(zhì)：當(dāng)增溶劑的類型和濃度固定時(shí)，同系物藥物的分子量將增加，增溶量將減少。不飽和s飽

14、和s .解離度和多組分藥物影響添加順序：一般先將藥物與增溶劑混合，然后用水稀釋。增溶劑的用量：如果比例不當(dāng)，將得不到澄清的溶液，或稀釋后變得混濁。溶解增溶：可溶性復(fù)合物、復(fù)鹽、締合物等。通過向溶劑和不溶性藥物中加入第三種物質(zhì)而形成。潛在溶解度：藥物的最大溶解度可以通過使用一定比例的兩種或兩種以上混合溶劑來獲得。增加溶解度的方法-增溶劑和增溶劑，鹽類：使不溶性物質(zhì)變成可溶性鹽。相關(guān)的族晶型被引入分子：無定形無水水合物。增加溶解度的方法-鹽和晶型，增加溶解度的方法-固體分散體，增加溶解度的方法-固體分散體，增加溶解度的方法-固體分散體，增加溶解度的方法-固體分散體，增加溶解度的方法-固體分散體，增

15、加溶解度的方法-固體分散體，增加溶解度的方法-固體分散體，增加溶解度的方法。增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法。增加溶解度的方法納米化，原理：減小粒徑的方法：粉碎法(球磨機(jī)，氣流粉碎)，納米晶沉淀法，第二，藥物溶出率，指單位時(shí)間內(nèi)溶于溶液體的藥物量。溶出過程包括溶解和擴(kuò)散，固體藥物的溶出速率主要受擴(kuò)散控制。溶出度可以用諾伊斯-惠特尼方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)，dC/dt=D/VhS(Cs-C)，(1)藥物溶出度的表示方法，當(dāng)Cs-C(C 0.1

16、Cs)，dC/dt=KSCs，S為常數(shù)，DC/。是特征速度常數(shù)，指單位時(shí)間和單位面積內(nèi)溶于溶液體的藥物量。當(dāng)固體藥物含量小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出度對(duì)藥物吸收的影響。根據(jù)諾伊斯-惠特尼方程：1。固體表面積：相同重量的固體藥物粒徑越小，表面積越大；對(duì)于相同大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對(duì)于顆粒狀或粉末狀固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤(rùn)濕劑，以改善固體顆粒的分散，增加溶出界面，有利于提高溶出速率。2.溫度：隨著溫度的升高，藥物溶解度增加，擴(kuò)散增加，粘度降低，溶出速率加快。2.藥物的溶出速率；2.影響藥物溶出度的因素及提高溶出度的方法：3.溶出介質(zhì)性質(zhì)：常用溶出介質(zhì)：新鮮蒸餾水、不同濃度的鹽酸、不同酸堿度的緩沖溶液或加入少量表面活性劑。4.溶出介質(zhì)體積：溶出介質(zhì)體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速率慢；相反，溶解速度很快。5.擴(kuò)散系數(shù)：藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在一定溫度下，擴(kuò)散系數(shù)受溶解介質(zhì)粘度和藥物分子大小的影響。6.擴(kuò)散層厚度：擴(kuò)散層厚度越大，溶解速度越慢。擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶解快。在第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)