003--EGFR突變_ALK融合型晚期NSCLC治療模式的優(yōu)化.pptx

1、EGFR突變/ALK融合型晚期NSCLC治療模式的優(yōu)化,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 王佳蕾,提綱,EGFR突變?nèi)巳褐谢煹牡匚?一線治療模式的探索 培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移的效果 EGFR-TKI失敗后化療的應(yīng)用 培美曲塞在ALK陽性患者中療效顯著,晚期NSCLC的治療從組織學(xué)分型時(shí)代進(jìn)入分子學(xué)分型時(shí)代,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,TKI一線治療EGFR突變型晚期NSCLC患者延長PFS、未改善OS,1.Mok, et al.

2、 NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 30(10). 3,Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015.9.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014,15. 10. BJ. Sol

3、omon,et al. NEJM 2014,TKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者延長PFS，但未改善OS,對于EGFR突變型晚期NSCLC患者，化療和TKI同樣重要,EGRF突變型晚期NSCLC患者只有化療和TKI都用上，才能最大化OS,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,OPTIMAL研究,既往研究提示TKI對Del 19/L858R的療效有差異,Howard West 2014 ASCO Discussion,LUX-Lung 3和LUX-Lung 6亞組分析均顯示L858R突變患者一線化療比一線TKI在OS方面有更優(yōu)的趨勢,Yang

4、JC, et al. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 141-51.,LUX-LUNG3 16: 14151,LUX-Lung3 16(2): 141-51.,L858R突變患者未來可能的治療策略：以TKI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式？,EGFR 19號外顯子缺失突變，只有不可逆的EGFR-TKI才有OS的獲益,Kuan FC, et al. BJC 2015,Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.,LUX-LUNG 318:1519-39 2, Yano T et al. World J Clin Oncol 2014;5:104

5、8-54 3, Daddario G et al. Ann Oncol 2010;21(Supp5):v116-v119 4, Lee DH et al. Eur J Cancer 2013;49:3111-21 5, Giovanetti E et al. Molec Pharmacol 2008;73:1290-300,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,入組標(biāo)準(zhǔn)： 18歲（日本和臺灣20歲） 證實(shí)為晚期（期）或復(fù)發(fā)的NSCLC 具有EGFR活化突變 ECOG PS1 既往未接受過化療，免疫治療或生物治療,入組時(shí)間： 2012年2月-2013年8

6、月 數(shù)據(jù)截止日期： 2015年4月22日,計(jì)劃入組188例患者中的145例PFS事件，70%檢驗(yàn)效能檢測HR=0.79，單側(cè)值設(shè)為0.2 腫瘤樣本收集用來進(jìn)行生物標(biāo)志物分析 研究中止后患者每90天（+-14天）隨訪一次來評估生存,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS(ITT人群),吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組顯著延長中位PFS （15.8個(gè)月）vs 吉非替尼組（10.9個(gè)月）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）,吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組在不同EG

7、FR突變亞型中也觀察到PFS獲益,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,吉非替尼聯(lián)合培美曲塞安全性可耐受,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,提綱,EGFR突變?nèi)巳褐谢煹牡匚?一線治療模式的探索 培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移的效果 EGFR-TKI失敗后化療的應(yīng)用 培美曲塞在ALK陽性患者中療效顯著,EGFR突變與腦轉(zhuǎn)移相關(guān),研究認(rèn)為，相對于EGFR野生型的NSCLC患者，EGFR突變陽性患者更容易發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移與進(jìn)展，提示EGFR基因突變本身可能就是NSCLC發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子之一。1-3 NSCLC原發(fā)灶與轉(zhuǎn)

8、移灶EGFR突變狀態(tài)存在異質(zhì)性，體現(xiàn)在EGFR的基因序列、突變類型和突變頻率等多個(gè)方面。根據(jù)原發(fā)灶決定EGRF-TKI靶向治療存在爭議。4-5,1.Burel vandenbos F,et al.Neurooncol，2013,111(1):1-10 2.Eichler AF.Neuro Oncol,2010,12(11):1193-99. 3.Matsumoto S,et al.IntJ Cancer,2006,119(6):1491-94 4.JackmanDM,et al.J Clin Oncol,2006,24(27):4517-20 5.RuppertAM,et al.EurResp

9、ir J,2009,33(2):436-440,PEM治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移具有良好療效,7項(xiàng)研究總結(jié),Chargari C, et al. Anticancer Drugs.2013;24:736-42. Dinglin XX. J Neurooncol. 2013;112:461-6 Barlesi F. Annals of Oncology.2011;22:246670. Bearz A. Lung Cancer.2010;68:264-8. Bailon O. Neuro Oncol. 2012;14:491-5. 胡瓊, 等. 腫瘤. 2011;31:756-60. 朱蔚友, 等. 南

10、京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版). 2012;32:1550-4.,提綱,EGFR突變?nèi)巳褐谢煹牡匚?一線治療模式的探索 培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移的效果 EGFR-TKI失敗后化療的應(yīng)用 培美曲塞在ALK陽性患者中療效顯著,IMPRESS研究,EGFR突變患者一線TKI治療進(jìn)展后 TKI聯(lián)合化療 vs. 安慰劑聯(lián)合化療,隨機(jī)不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進(jìn)行校正：年齡(=65歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR/CR),Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,研究結(jié)果不支持在疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn))后，二線含鉑兩藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼治療,基線,P

11、=0.05（ 事后分析）,事后PFS371:216777,32,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,主要終點(diǎn)：PFS（IRR審核，ITT人群）,a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn),33,化療方案亞組PFS（治療人群）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,克唑替尼組ORR（75%）明顯高于培美-順鉑組（47%）和培美-卡鉑組（44%）,a與克唑替尼組比 ；b根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn),PFS率 (%),100,80,60,40,20,0,事件（月）,風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)

12、克唑替尼組培美-順鉑組 培美-卡鉑組,0,5,10,15,20,25,30,35,171,120,65,38,19,7,1,0,91,53,20,8,2,1,0,0,78,52,16,4,0,0,0,0,OS （ITT 人群）,數(shù)據(jù)截止時(shí)26%的患者死亡，兩組中位OS均未達(dá)到 未對交叉導(dǎo)致的混雜效應(yīng)進(jìn)行校正 120個(gè)化療組患者（171人，70%） 在疾病進(jìn)展后接受克唑替尼治療 21個(gè)克唑替尼組患者（172人，12%）在疾病進(jìn)展后接受含鉑化療,數(shù)據(jù)截止： 2013-11-30；NR, 未達(dá)到 a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn),Solomon BJ, et al. N Engl J Med

13、 2014;371:216777,主要入選標(biāo)準(zhǔn) ALK+根據(jù)中心FISH檢測 IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌 1種既往化療（以鉑類為基礎(chǔ)） ECOG PS 0-2 可測量的疾病 允許治療過的腦轉(zhuǎn)移患者參加,克唑替尼250mgBID PO,21天療程 （n=159）,培美曲塞500mg/m或多西他賽75md/m IV，第1天，21天療程 （n-159）,終點(diǎn) 主要終點(diǎn) -PFS（RECIST1.1獨(dú)立放射學(xué)評審） 次要終點(diǎn) -ORR,DCR,DR -OS -安全性 -患者報(bào)告的結(jié)局 （EORTC QLQ-C30，LC13),隨機(jī)化,Shaw et al.,ESMO 2012;Abstract LB

14、A1,主要終點(diǎn)：PFS (RECIST 1.1，獨(dú)立影像學(xué)評估) 次要終點(diǎn)：ORR、DCR、緩解持續(xù)時(shí)間、OS、安全性、患者自述結(jié)果 (EORTC QLQ-C30, LC13) 分層因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)；腦轉(zhuǎn)移 (有/無)、既往EGFR-TKI治療 (有/無) 化療組患者可交叉至克唑替尼治療 (參加PROFILE 1005研究),PROFILE 1007：研究設(shè)計(jì),對于ALK陽性患者，培美曲塞是化療優(yōu)選,PROFILE 1007生存分析,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,Dae Ho Lee,et al.Clinical L

15、ung Cancer,16,5:83-9,一項(xiàng)回顧性分析證明，含培美曲塞方案治療ALK陽性患者生存獲益明顯,培美曲塞對ALK陽性相較其他突變獲益更明顯,ALL,ALL,Dae Ho Lee,et al.Clinical Lung Cancer,16,5:83-9,從不吸煙的ALK重排陽性患者對培美曲塞更敏感,Heavy smokers vs.never smokers,ALL,never smokers,Dae Ho Lee,et al.Clinical Lung Cancer,16,5:83-9,小結(jié),對于EGFR突變陽性患者，全程管理中化療與EGFR-TKI都用才能最大限度延長生存。 一代EGFR-TKI與化療使用的先后順序目前仍沒