CIT共識和二級預(yù)防.ppt

1、腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識及二級預(yù)防,上海市第六人民醫(yī)院 姚陽 2015年4月 西安,制定共識背景介紹,隨著幾種引起血小板減少癥傾向增加的新抗腫瘤藥物的引入，CIT的發(fā)生會越來越常見，已經(jīng)成為臨床常見并發(fā)癥 多數(shù)患者（17.6-41.0），發(fā)生1級血小板減少， 發(fā)生3-4級血小板減少的患者中，以鉑為基礎(chǔ)化療方案的占10.6 ，以吉西他濱為基礎(chǔ)化療方案的占10.6，蒽環(huán)類為主的患者占5.2，紫杉類藥物為基礎(chǔ)占1.9。 非小細(xì)胞肺癌患者使用以上4個化療方案，發(fā)生3-4級血小板減少癥的例最高，為10.7。,CIT的危害,CIT常導(dǎo)致化療減量、延期、終止，影響化療等其他抗腫瘤治療按時足量

2、進行，從而影響療效 CIT是醫(yī)療執(zhí)業(yè)中主要風(fēng)險之一，不僅提高了醫(yī)療費用，降低生存質(zhì)量。,背景介紹：共識制定歷程,本共識由CSCO腫瘤CIT共識專家委員會聯(lián)合腫瘤科和血液科專家聯(lián)合制定 目的為提高CIT診療水平，促進血小板生長因子的合理用藥 依據(jù)國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及相關(guān)共識及指南為基礎(chǔ) 統(tǒng)一意見，研究出適合中國國情的CIT診治規(guī)范 2012年3月首次開會討論，2012年CSCO年會首次成稿，2013年CSCO年會進一步修訂 此共識為開放性，將以此為基礎(chǔ)不斷完善和充實,CIT共識內(nèi)容簡介,CIT的基本概念,腫瘤化療所致血小板減少癥（Chemotherapy Induced Thrombocy

3、topenia CIT）：化療藥物抑制骨髓巨核細(xì)胞分裂、分化和增殖，導(dǎo)致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100109/L 通常發(fā)生于化療后3至14天，最低點出現(xiàn)多在第14天，部分患者最低點發(fā)生于2第8天，或21天以后,巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵因素,Zeuner A. Cancer Res. 2007,67(10):4767-4773 Mizuho Osada et al. Experimental Hematology 27 (1999):131138,Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923 Kabger Cj et al.

4、 Semin Oncol. 1999;26:12-18,接受化療的患者中, 約20%的患者血小板減少程度達(dá)到III/IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程的進行。,多種化療方案均可導(dǎo)致CIT,不同化療方案CIT發(fā)生率,Anemia and Thrombocytopenia in Patients Undergoing Chemotherapy for Solid Tumors: A Descriptive Study of a Large Outpatient Oncology Practice Database, 20002007,一項來自美國實體瘤化療所致血小板減少和貧血的描述性研究,Clinica

5、lTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009,試驗設(shè)計,47,159例，歷時7年（2000-2007年）進行的流行病學(xué)調(diào)查； 瘤種分布： 乳腺癌（19.5），非小細(xì)胞肺癌（14.9），腸癌（11.9），卵巢癌（3.1），和頭頸部癌（2.5）。 化療方案： 鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案和其他化療方案。統(tǒng)計75,243個化療方案。,各類方案CIT發(fā)生情況,血小板減少定義為150109/L： 1級（75.0-150.0109/L） 2級（50.0-75.0109/L） 3級（25.0-50.0109/L） 4級（PLT25.0109/L）,注：此處C

6、IT標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)不同，以低于15萬為標(biāo)準(zhǔn),各瘤種CIT發(fā)生情況,CIT發(fā)生率高于國內(nèi)原因分析： 化療劑量高于國內(nèi)，最高標(biāo)準(zhǔn)高于國內(nèi) 1級減低包含（100.0-150.0109/L） 按時隨訪更嚴(yán)密 可能跟人種有關(guān),CIT發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加呈顯著上升趨勢,Bassam等 調(diào)研320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加。,Bassam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12, 2011:2841-2845.,發(fā)生比例增加！,隨著化療進程，血小板呈下降趨勢,反復(fù)化療更易致CIT發(fā)生嚴(yán)重程度增加,

7、Hoekman K et al. J Natl Cancer Inst 1991;83:1546-1553,嚴(yán)重程度增加！,CIT的診斷與治療,CIT的診斷標(biāo)準(zhǔn),(1) 血小板計數(shù)100109/L； (2) 發(fā)病前有明確的應(yīng)用能引起CIT的化療藥物史，符合CIT發(fā)病的時序； (3) 排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因和可能導(dǎo)致CIT非化療藥物，如磺胺類藥物等； ()且停藥后CIT癥狀減輕或血小板計數(shù)逐漸上升重，新使用該化療藥后血小板減少癥又復(fù)發(fā),CIT分級標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) 4.0 版（NCI-CTCAE4.0（2009） 1級：75,000-100,000/mm3 2級：50,00

8、0-75,000 /mm3 3級：25,000-50,000/mm3 4級：25,000/mm3 5級：死亡,/Portals/0/Administration/Regulatory/CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_5x7.pdf,CIT易導(dǎo)致出血風(fēng)險增加,PLT計數(shù)低于50109/L時，可引起皮膚或粘膜出血，不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查。當(dāng)PLT計數(shù)低于20109/L，就有自發(fā)性出血的可能，甚至出現(xiàn)內(nèi)臟器官出血和腦出血等嚴(yán)重后果，危及病人生命。 Elting LS等對609例患者的1262個發(fā)生CIT的周期研

9、究顯示，有以下特征的CIT患者更容易發(fā)生出血： 既往有出血史（P0.0001） 化療前血小板計數(shù)75000/ul（P0.0001） 接受含順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀等化療藥物者（P=0.0002） 腫瘤骨髓浸潤（P=0.001） 體能評分差（P=0.03） 既往接受過放療（P=0.03）,Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4): 1137-46.,有上述特征的需要特別關(guān)注！,CIT防治,主要治療方法： 輸注血小板 血小板生長因子 重組人白細(xì)胞介素11 重組人促血小板生成素 TPO類似物（未上市）,治療目的：防治CIT導(dǎo)致的內(nèi)臟器官出血 臨床關(guān)注： CIT發(fā)生的程度和持續(xù)時

10、間,輸注血小板,嚴(yán)重CIT的最快最有效的治療之一，減少微小出血發(fā)病率，降低大出血死亡率 增加血源性疾病感染風(fēng)險：艾滋、丙肝，反復(fù)輸注易致無效輸注及輸注后免疫反應(yīng) CIT預(yù)防性輸注閾值： 2001年ASCO：PLT10 x109/L 2001年衛(wèi)生部內(nèi)科輸血指南：PLT10 x109/L 2007年美國ASH血小板輸注指南：PLT10109/L,Schiffer CA, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1519-38 中華人民共和國衛(wèi)生部.中國臨床醫(yī)生. 2001,29(3):29-30 王芳.內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2): 109-112,rhIL-11療效

11、：減少重度CIT發(fā)生及持續(xù)時間,rhIL-11在大腸桿菌中通過DNA重組方法產(chǎn)生 IL-11可刺激造血祖細(xì)胞（巨核細(xì)胞、粒-巨噬細(xì)胞、紅系細(xì)胞）的成熟分化 I期及II期臨床：rhIL-11治療組化療周期中血小板最低值和化療第21天血小板值分別是安慰劑對照組的3.04倍和2.43倍。,馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010, 32(12):948-950 方靜,等。實用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152 儲大同,等.中國實驗血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317 劉巍. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283,rhIL-11安全性,副作用：鈉水潴留、心律失常等 ONS指南

12、重點提示：既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，謹(jǐn)慎使用rhIL-11； 蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起的CIT，既往有心臟疾患者應(yīng)慎用rhIL-11,馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010, 32(12):948-950 方靜,等。實用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152 儲大同,等.中國實驗血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317 劉巍. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283,重組人血小板生成素(rhTPO),rhTPO調(diào)控血小板生成各階段，特異性升高血小板 rhTPO在化療環(huán)境下對巨核細(xì)胞有明顯的保護作用 rhTP

13、O升高血小板減輕CIT發(fā)生程度和持續(xù)時間，減少輸血 Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示用藥時機提前，可以提高療效 目前國內(nèi)外研究顯示，rhTPO沒有中和性抗體產(chǎn)生,Vadhan-Raj. Seminars in Hematology.2009,46(2):s26-s32 李自健，軍醫(yī)進修學(xué)院研究生學(xué)位論文，2010. Vadhan-Raj,et al. Annals of Internal Medicine. 1997. 126(9):673-681 趙永強 中華醫(yī)學(xué)雜志,2001,81(4):1508-1511 徐云華,中華腫瘤雜志,2011,33(5):395-399,關(guān)于TPO類似物

14、,羅米司亭（ Romiplostim, AMG531， Amgen公司）： 2008年8月,FDA 批準(zhǔn)上市，用于難治性且出血危險增加的ITP患者。 嚴(yán)重不良事件有可逆性骨髓網(wǎng)硬蛋白沉積、抗AMG-531的中和性抗體，更長期的安全性和有效性結(jié)果尚在進一步觀察中。 目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥。 艾曲波帕（ eltrombopag，Promacta，葛蘭素史克公司）： 2008年11月，美國FDA批準(zhǔn)上市，用于難治性ITP 潛在風(fēng)險包括骨髓網(wǎng)狀形成和長期治療骨髓纖維化過程中血小板過度增加導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險。 FDA將艾曲波帕肝毒性風(fēng)險引為黑框警示。隨機對照的臨床研究還發(fā)現(xiàn)，艾曲波帕停藥

15、后，增加血小板減少和出血的風(fēng)險。 目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥,重組人血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的Meta分析,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 王妍 劉天舒,重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析J.循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229,材料及方法,研究設(shè)計：檢索國內(nèi)1977.7-2012.7已發(fā)表的所有平行對照試驗,比較重組人血小板生成素及重組人白細(xì)胞介素11兩種治療方法安全性和療效 研究對象：惡性腫瘤患者，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥，篇文獻(xiàn)列入,rhTPO vs.rhIL-11（化療后血小板最低值）,與rhIL-11相比，rhTP0可改

16、善化療后血小板最低值 (p=0.04),化療后血小板最低值開始計算，至血小板絕對值升高至50109/L,rhTPO vs.rhIL-11（治療后血小板最高值）,與rhIL-11相比，rhTPO顯著升高血小板最高值(p0.00004),化療后血小板最低值開始計算，至血小板升高至100109/L,rhTPO vs.rhIL-11（血小板50109/L的持續(xù)時間）,與rhIL-11相比，rhTPO顯著縮短血小板50109L的持續(xù)時間(p0.00001),化療后血小板50109L的持續(xù)時間,rhTPO vs.rhIL-11（血小板輸注比例）,與rhIL-11相比，rhTP0顯著減少血小板輸注比例p=0

17、.0005）,rhTPO vs.rhIL-11（不良反應(yīng)發(fā)生比例）,與rhIL-11相比，rhTP0不良反應(yīng)發(fā)生率低,小結(jié)：CIT目前常用處理手段,輸注血小板 最快速，有效的手段之一，可減少出血率及死亡率 有傳播疾病的危險，有輸注無效及免疫反應(yīng)可能 預(yù)防性輸注指征多數(shù)在10 x109/L 血小板生長因子 重組人白細(xì)胞介素11 有效升高血小板，減輕CIT，減少輸血 副作用較大，老年及心腎功能不好的應(yīng)慎用 重組人促血小板生成素 迅速有效升高血小板，降低CIT嚴(yán)重程度及持續(xù)時間，減少輸血 副作用輕微，沒有發(fā)現(xiàn)TPO中和性抗體,CIT的專家共識,共識一：CIT的診斷以及病情評估,PLT100109/L

18、,病情評估 血小板減少嚴(yán)重程度 度 (PLT75.0109/L) 度 (50.0-75.0109/L) 度 (25.0-50.0109/L) 度 (PLT25.0109/L) 度 死亡 出血嚴(yán)重程度 有出血癥狀 無出血癥狀,血液學(xué)檢查,非化療所致血小板減少,化療所致血小板減少癥,專家共識2,根據(jù)病因進行治療,CIT共識二：CIT的治療,使用rhTPO/rhIL-11,輸注血小板 輸注血小板+rhTPO,是否出血,腫瘤化療所致血小板減少癥,注： 1、 血小板生長因子停藥指征：血小板100109/L 或至血小板較用藥前升高50109/L。 2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到

19、需要的水平。如100109/LPLT75109/L無出血者，需使用rhTPO/rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。 3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。 4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。,PLT10 x109/L,是,否,75109/LPLT100109/ L,10 x109/LPLT75x109/L,預(yù)防性輸注血小板 輸注血小板+rhTPO,密切觀察血小板及出血情況,共識三：CIT的二級預(yù)防,化療結(jié)束后6-24小時內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11,是否

20、有出血的高風(fēng)險因素,注： 1、二級預(yù)防用藥是針對于前一周期化療后發(fā)生過嚴(yán)重血小板降低或有出血風(fēng)險高的患者，為預(yù)防下一個化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少或出血，而預(yù)防應(yīng)用血小板生長因子以保證化療順利進行的方法。 2、對于上一周期血小板最低值小于50109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。 3、rhTPO最佳用藥時機需要進一步探討和嘗試。對于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50109/L者，可以在本周期化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。,是,否,PLT75x109/L時

21、開始 使用rhTPO或rhIL-11,CIT出血的高風(fēng)險因素： 既往有出血史 化療前血小板計數(shù) 75x109/L 接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 腫瘤骨髓浸潤所造成的血小板減少 體能評分 2 既往接受過放療，特別是長骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療,二級預(yù)防和治療的初步案例,關(guān)于TPO的適應(yīng)癥,本品適用于治療實體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對象為血小板低于50109/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者 本品適用于特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的輔助治療，適用對象為血小板低于20109/L,TPO的用法和用量,本品應(yīng)在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下使用，具體用法、劑量和療程因病而異，推薦劑量和方法如下： 惡性實體腫瘤化療時，預(yù)計藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高血小板時，可于給藥6-24小時皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重30