非典型病原體感染對臨床帶來的挑戰(zhàn)ppt課件

1、非典型病原體感染對臨床初始經(jīng)驗(yàn)治療帶來的挑戰(zhàn),1,PPT學(xué)習(xí)交流,肺炎鏈球菌是CAP主要致病菌之一,據(jù)1966-1995年122篇英文文獻(xiàn)薈萃分析，CAP病原體中肺炎鏈球菌占65% 10個(gè)國家26篇研究5961例住院CAP中肺炎鏈球菌占28% 近30年間北美l5篇研究顯示 住院CAP中肺炎鏈球菌占20% 60% 門診CAP痰培養(yǎng)肺炎鏈球菌占9%22% ICU的重癥CAP肺炎鏈球菌仍占1/3左右 “病原體未明”的CAP，仍以肺炎鏈球菌最為常見 中國2005年CAP病原流調(diào)，肺炎鏈球菌為10.3%，是我國成人CAP的主要病原菌,1. 何禮賢,陳雪華.中國實(shí)用內(nèi)科雜志.2007;27(20):110

2、-113,2,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體在CAP中已具有重要地位,3. 劉又寧等.中華結(jié)核和呼吸雜志, 2006, 29(1):3-8. 4. Reimer L G, et al. Clin Infect Dis , 1998 , 26 (3) : 7422748. 5.Jokinen C , et al . Clin Infect Dis ,2001 , 32 (8) : 114121154. 6.Gutierrez F , et al . Eur J Clin Microbiol Infect Dis , 2005 , 24 (6) : 3772383. 7. Chan CH , et

3、al. Chest , 1992 ,101(2):442-446. 8. Lee SJ , et al. Jpn J Infect Dis , 2002 , 55 (5) : 157-159.,3,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體的發(fā)現(xiàn)歷史,Nocard和Roux首先分離出支原體,1898 1937 1944 1961 1965 1976 1983 1986 1989 1999 2005 2007,Dienes發(fā)現(xiàn)其致病作用,Eaton最早發(fā)現(xiàn)肺炎支原體,確定其主要導(dǎo)致人呼吸道感染，稱為肺炎支原體,1965年從結(jié)膜和1983年從咽部分離出菌株TW-183T和AR-39，最開始命名為TWAR,198

4、6年認(rèn)識到其為一種呼吸系統(tǒng)病原體，1989年正式命名肺炎衣原體,1976年，美國費(fèi)城退伍軍人會議中超過200人發(fā)生肺炎，首次發(fā)現(xiàn)致病原肺炎軍團(tuán)菌,1968年報(bào)道首次分離出耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體,1999年日本首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體,2005年中國首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體,2007年法國出現(xiàn)肺炎支原體耐藥株,4,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體的生物學(xué)特點(diǎn),肺炎支原體 大小為125300nm，外層為細(xì)胞膜，含膽固醇 無細(xì)胞壁，故呈球形、分支狀或顆粒狀等多形態(tài) 主要以分裂方式繁殖，16h分裂一代 絕對需氧 對干擾蛋白合成及作用于膽固醇的抗菌藥物敏感(大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類) 對干擾細(xì)胞壁

5、合成的抗生素耐藥(-內(nèi)酰胺類、糖肽類、磺胺類),肺炎衣原體 專性細(xì)胞內(nèi)生存的細(xì)菌 平均直徑為0.38 m，在電鏡下典型者呈梨形 可以在巨噬細(xì)胞內(nèi)繁殖(如下圖所示),嗜肺軍團(tuán)菌 0.51.0m2.05.0 m 有端生或側(cè)生鞭毛和菌毛，無芽孢，有微莢膜 專性需氧 產(chǎn)生吞噬細(xì)胞活化抑制因子，能抑制吞噬體與溶酶體融合 磷酸酶、核酸酶、細(xì)胞毒素 細(xì)胞內(nèi)生長繁殖導(dǎo)致細(xì)胞的死亡,5,PPT學(xué)習(xí)交流,在社區(qū)獲得性呼吸道感染中的致病情況？ 對全身各系統(tǒng)的影響？,Q,非典型病原體 重要性,6,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體引起急性呼吸道感染的發(fā)病機(jī)制,上皮細(xì)胞損傷，微絨毛運(yùn)動變慢,炎癥細(xì)胞浸潤，膿性滲出，細(xì)支氣管壁

6、肥厚、管腔變小,肺清除功能減弱，長期持久咳嗽,導(dǎo)致上、下呼吸道的急性感染，包括咽炎、鼻竇炎、氣管炎，以及社區(qū)獲得性肺炎,肺炎支原體,導(dǎo)致肺泡上皮的急性損害，伴水腫液和纖維素的滲出,嗜肺軍團(tuán)菌,在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)生長繁殖，破壞細(xì)胞而釋放,吞噬細(xì)胞的裂解引起細(xì)胞外組織的廣泛損傷,7,PPT學(xué)習(xí)交流,CAP中非典型病原體檢出率明顯升高,非典型病原體培養(yǎng)困難 孵育時(shí)間長（4周）,血清學(xué)檢查和分子檢測方法的發(fā)展應(yīng)用,早期臨床診斷困難,非典型病原體 檢出率明顯升高,1997年薈萃分析報(bào)道CAP中非典型致病體占12%,2007年研究顯示全球CAP中非典型致病體均20%,8,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體在CAP

7、中呈上升趨勢,CAP中非典型病原體所占比例逐年升高,9,PPT學(xué)習(xí)交流,全球CAP中非典型病原體廣泛存在,1.Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093,10,PPT學(xué)習(xí)交流,亞太地區(qū)CAP中非典型病原體調(diào)查,亞洲12個(gè)中心1756 CAP 患者 獲得1374 例患者雙份血清 非典型病原體: 23.5% CAP 病例 肺炎支原體: 12.2% 肺炎衣原體: 4.7% 嗜肺軍團(tuán)菌: 6.6% 亞洲 CAP患者中非典型病原體高,2.Ngeow YF, et al. Int J Infect Dis. 2005, 9:144-53;,11,PPT學(xué)習(xí)交

8、流,國內(nèi)CAP常見致病原構(gòu)成(610例*),（* 共入組665例病人，其中完成非典型致病原檢測的為610例，故 CAP致病原譜分析在610例樣本中計(jì)算）,3.劉又寧，陳民鈞等 中華結(jié)核和呼吸雜志 2006年1月第29卷第I期，3-8,12,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體在AECOPD中占重要地位,非典型病原體占5%10% 主要為肺炎支原體和肺炎衣原體 ，其次為軍團(tuán)菌 COPD急性加重患者中多達(dá)14%與支原體感染有關(guān) 5.0%8.9%與肺炎衣原體感染有關(guān) 國內(nèi)有報(bào)道稱，COPD急性加重期的肺炎衣原體急性感染率為37.8%，明顯高于穩(wěn)定期及國外報(bào)道的急性感染率,各種病原體 (包括細(xì)菌、非典型病原體、

9、病毒)所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因,4.Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16.,13,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體導(dǎo)致AECOPD的機(jī)制,肺炎支原體,產(chǎn)生脂蛋白,激活相應(yīng)受體,增加黏蛋白分泌,引出急性加重的癥狀,增加IL-1的分泌,減少其抗炎物質(zhì)的分泌,使急性加重的癥狀表現(xiàn)出來,(1) 急性肺炎衣原體感染是COPD急性加重期的重要影響因素 ，與COPD穩(wěn)定期無顯著相關(guān)性 (2) 慢性肺炎衣原體感染是COPD急性加重期和穩(wěn)定期的重要影響因素，可能參與COPD的發(fā)病機(jī)制及病理過程,

10、AECOPD,肺炎衣原體,5.Rupp J, Kothe H, Mueller A, et al. Imbalanced secretion of IL-1beta and IL-1RA in Chlamydia pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD patients. Eur Respir J, 2003, 22:274279.,14,PPT學(xué)習(xí)交流,非典型病原體加重哮喘癥狀,直接損傷氣道上皮細(xì)胞，破壞黏膜屏障,利于外源性抗原與刺激性配體結(jié)合,機(jī)體總IgE（包括特異性IgE）水平升高及T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡,肺炎支原體和衣原體,過速發(fā)

11、或遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng),誘導(dǎo)抗體及細(xì)胞因子等參與哮喘致病機(jī)制,誘發(fā)氣道高反應(yīng)性,感染性炎癥,氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥,加重哮喘癥狀,6.Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171-181.,15,PPT學(xué)習(xí)交流,肺炎衣原體是動脈硬化的感染危險(xiǎn)因素,7.LA, Kuo CC. Nat Rev Microbiol. 2004, 2(1): 23-32.,肺炎衣原體可在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)存活 隨細(xì)胞循環(huán)進(jìn)入動脈血管內(nèi) 導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生,16,PPT學(xué)習(xí)交流,非

12、典型病原體可導(dǎo)致其他肺外病變,遲發(fā)性超敏反應(yīng),神經(jīng)癥狀(腦膜炎、腦炎) 心血管癥狀(心肌炎、心包炎) 消化道癥狀(惡心、嘔吐) 皮疹,肺炎支原體與人體角蛋白、肌凝蛋白和其他組織蛋白存在同源性,軍團(tuán)菌肺部感染 后合成毒素、酶,逆行經(jīng)支氣管、淋巴管及血液播散到其他部位,毒血癥,17,PPT學(xué)習(xí)交流,挑戰(zhàn),初始經(jīng)驗(yàn)治療是否覆蓋非典型病原體？,在非典型病原體發(fā)病率逐漸上升的情況下,18,PPT學(xué)習(xí)交流,CAP初始經(jīng)驗(yàn)治療是否覆蓋非典型病原體研究,2007年一項(xiàng)全球前瞻性研究收集了2個(gè)國際綜合數(shù)據(jù)庫CAP患者數(shù)據(jù) Louisville大學(xué)感染性疾病數(shù)據(jù)庫 1996-2004年，4337例 CAPO（社區(qū)

13、獲得性肺炎組織） 2001-2006年，2878例 對非典型病原體的檢出率和初始治療覆蓋非典型病原體的療效進(jìn)行了分析,1.Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93,19,PPT學(xué)習(xí)交流,治療時(shí)若不覆蓋非典型病原體，后果嚴(yán)重,時(shí)間(天),住院時(shí)間,獲得臨床穩(wěn)定用時(shí)間,P 0.001,P 0.01,不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者住院時(shí)間及獲得臨床穩(wěn)定時(shí)間,百分比(%),CAP相關(guān)死亡率,總體死亡率,P 0.01,P = 0.05,不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者死亡率,1.Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-

14、93,覆蓋,未覆蓋,20,PPT學(xué)習(xí)交流,混合感染中，未覆蓋非典型病原體顯著延長住院天數(shù),8 Kauppinen MT, et al. Thorax. 1996:51:185-9.,n=13,n=25,13/13,9/25,n=9,21,PPT學(xué)習(xí)交流,覆蓋非典型病原體治療可以提高臨床療效,9.Youning Liu. BMC Infectious Diseases 2009, 9:31,P=0.045,2003-2004年610例中國城市CAP患者中，非典型病原體感染患者的治療效果分析,MP：肺炎支原體；CP：肺炎衣原體；LP：嗜肺軍團(tuán)菌,22,PPT學(xué)習(xí)交流,各國指南對非典型病原體的重視情

15、況,23,PPT學(xué)習(xí)交流,我國CAP指南推薦意見,我國2006年頒布的CAP指南中著重強(qiáng)調(diào)了CAP治療時(shí)應(yīng)覆蓋非典型病原體的重要性 我國CAP流行病學(xué)結(jié)果顯示 肺炎支原體(20.7%) 肺炎鏈球菌(10.3%) 流感嗜血桿菌(9.2%) 肺炎衣原體(6.6%),22 劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.,24,PPT學(xué)習(xí)交流,常用抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀？ 對臨床有何影響？,Q,非典型病原體 耐藥性,25,PPT學(xué)習(xí)交流,26,PPT學(xué)習(xí)交流,肺炎支原體耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，呈局部蔓延趨勢,1968 1999 2000 2002 2003 2005 2006 2007,1968年報(bào)道首

16、次分離出耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體,1999年日本首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體,2005年中國首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體,2007年法國出現(xiàn)肺炎支原體耐藥株,日本2000-2003年分離的76離肺炎支原體中13株為耐藥株,2002-2006年日本肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯耐藥情況日趨嚴(yán)重,尚無文獻(xiàn)報(bào)道對四環(huán)素和喹諾酮耐藥的肺炎支原體臨床株,27,PPT學(xué)習(xí)交流,1999年以前未發(fā)現(xiàn)耐大環(huán)內(nèi)酯的肺炎支原體 -Matsuoka et al., 2004; Suzuki et al., 2006 隨著阿奇霉素在臨床中的廣泛應(yīng)用 Okazaki et al., 2001 - 兒童肺炎和支氣管炎患者中分離出耐大環(huán)內(nèi)酯

17、的肺炎支原體 - 23S rRNA 基因突變 Matsuoka et al., 2004 -2000年-2003年分離到76 株肺炎支原體 -13 (17%) 株對紅霉素耐藥;其中12 株的 MICs 為256 mg/L -基因測序顯示23S rRNA 的 II 和V 區(qū)以及核糖體蛋白 L4 和L22有基因突變 -10 株 2063位點(diǎn)的A突變?yōu)镚 -1 株 2063位點(diǎn)A和C 轉(zhuǎn)換 -1 株 2064位點(diǎn)的A突變?yōu)镚 -1 株 2617 位點(diǎn)C和G 轉(zhuǎn)換,The C2617G 轉(zhuǎn)換 與低水平耐藥相關(guān) II 區(qū)和核糖體蛋白 L4 和 L22與低水平耐藥無關(guān),10 FEMS Microbiol

18、Rev 32 (2008) 956973,耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體臨床株分離情況日本,28,PPT學(xué)習(xí)交流,Morozumiet al., 2005 2002- 2004年 兒童下呼吸道感染患者 6.6%(12/183)對紅霉素耐藥，MICs 32 - 64 mg/L 9株2063 位點(diǎn) A突變?yōu)镚 2株 2064位點(diǎn) A突變?yōu)镚 12 株均有II 區(qū)C轉(zhuǎn)換為T 785 1株未發(fā)生基因突變 Suzuki et al., 2006;Morozumi et al., 2008 2001 -2006年，支原體耐大環(huán)內(nèi)酯 10-33% 均有V 區(qū) 23S rRNA 基因突變 自2000年開始由于大環(huán)內(nèi)酯使

19、用量增加導(dǎo)致抗生素選擇壓力加大，肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯耐藥率增加,耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體臨床株分離情況日本,10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,29,PPT學(xué)習(xí)交流,日本肺炎支原體耐藥逐年增加,11.Morozumi M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2008,52(1):348-350.,2002-2006年間，日本3678名兒科CAP患者中分離的380株肺炎支原體的耐藥情況,30,PPT學(xué)習(xí)交流,Pereyre et al., 2007 已證實(shí)耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體23S rRNA V區(qū)存在基因突變 體外研究表

20、明23S rRNA其他區(qū)或核糖體蛋白的L4和L22有潛在突變位點(diǎn)，并且最終能夠在臨床分離株中檢測到這些預(yù)測突變的潛在位點(diǎn) (Pereyre et al., 2004).,耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體臨床株分離情況法國,10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,31,PPT學(xué)習(xí)交流,我國肺炎支原體耐藥研究情況,目地 了解我國肺炎支原體耐藥現(xiàn)狀及趨勢 了解抗菌藥物對肺炎支原體的抗菌活性 方法 上海華山醫(yī)院抗研所自2005年10月至2008年2月經(jīng)支氣管吸引術(shù)分離53株兒童肺炎支原體標(biāo)本 每例患者采取1株肺炎支原體標(biāo)本,研究1,12. Yang Liu , Minggui

21、 Wang, et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162,32,PPT學(xué)習(xí)交流,我國上海分離的肺炎支原體耐藥情況,2005年10月-2008年2月間，中國上海華山抗研所兒童患者中分離的53株肺炎支原體的耐藥情況，其中83%的肺炎支原體對紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素耐藥,1/6,6/6,24/24,13/17,研究1,12. Yang Liu , Minggui Wang, et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162,33,PPT學(xué)習(xí)交流,分離出的所有菌株均對四環(huán)素類抗菌藥物及氟喹諾酮類抗菌藥物敏感 莫西沙星對肺炎支原體的抗菌活性較環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的

22、抗菌活性高 莫西沙星的MIC50值和MIC90值分別為0.03 g/ml 和0.06g/ml,研究1,34,PPT學(xué)習(xí)交流,10種抗菌藥物對肺炎支原體的體外抗菌活性,研究1,35,PPT學(xué)習(xí)交流,10種抗生素對53株肺炎支原體MIC值分布情況,36,PPT學(xué)習(xí)交流,所有肺炎支原體均對莫西沙星敏感,MIC900.25,MIC900.25,MIC900.007,MIC900.007,研究1,MIC900.25,37,PPT學(xué)習(xí)交流,我國北京肺炎支原體耐大環(huán)內(nèi)酯類情況,2003.6-2006.6月，北京友誼醫(yī)院兒科370例呼吸道感染兒童患者中，共分離出50株肺炎支原體菌株,耐藥菌株的MIC值（g/m

23、l）,研究2,*FH 參考菌株,13.Xin Deli*,et al.Antimicrob. Agents Chemother,38,PPT學(xué)習(xí)交流,Suzuki et al., 2006 耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體感染患者接受大環(huán)內(nèi)酯治療較大環(huán)內(nèi)酯敏感患者的發(fā)熱時(shí)間延長 但沒有明顯的治療失敗或病情加重 Morozumi et al., 2008 由于耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體感染的兒童患者通常由于咳嗽、發(fā)熱、胸片惡化而改用其它藥物如米諾環(huán)素或FQs治療,耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體對臨床治療的影響,由于大環(huán)內(nèi)酯的廣泛應(yīng)用，需要進(jìn)行全球監(jiān)測來明確大環(huán)內(nèi)酯耐藥情況及其對成人患者的影響 大環(huán)內(nèi)酯耐藥對預(yù)后的影響目前還

24、未明確 樣本量小 主要進(jìn)行的是描述性研究而未進(jìn)行定量分析,10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,39,PPT學(xué)習(xí)交流,大環(huán)內(nèi)酯治療耐藥肺炎支原體感染發(fā)熱時(shí)間顯著延長,MR：大環(huán)內(nèi)酯類耐藥 MS：大環(huán)內(nèi)酯類敏感,P=0.019,14.Satowa Suzuki, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2006, 50(2): 709-712.,40,PPT學(xué)習(xí)交流,挑戰(zhàn),臨床治療中該如何選擇抗菌藥物治療非典型病原體？,在全球非典型病原體的發(fā)病率居高不下的現(xiàn)狀下,41,PPT學(xué)習(xí)交流,莫西沙星對非典型病原體有較好的抗菌活性,15Eur J Cli