藥物合成反應(yīng) 三、?；?ppt

1、Chapter Third,Acylation Reaction,第三章 ?；磻?yīng),2,概 述,1 定義：有機(jī)物分子中O、N、S、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng) 2 分類： 根據(jù)接受酰基原子的不同可分為： 氧?；?、氮酰化、碳?；?3,概 述常用的酰化試劑,常用的?；噭?4,概 述酰化機(jī)理,?；瘷C(jī)理：加成-消除機(jī)理 酰化劑活性影響因素 L: 加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性： 若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。,5,概 述,在消除階段 反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，CI- 是很弱的堿，-OCOR的堿

2、性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿。 RCOCl(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng) R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行,6,概 述 催化,酸堿催化 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。 酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。 例：,7,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化,是一類形成羧酸酯的反應(yīng) 是羧酸的酯化反應(yīng) 是羧酸衍生物的醇解反

3、應(yīng),8,第一節(jié) 氧原子的酰化反應(yīng)一 醇的氧?；?) 羧酸為酰化劑,1) 羧酸為?；瘎赡娣磻?yīng)） 提高收率: 加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度 (2)催化劑(降低活化能),(1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)添加脫水劑或分子篩除水。（無(wú)水 CuSO4，無(wú)水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）,9,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化1) 羧酸為?；瘎?醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響：伯醇仲醇叔醇,芐醇，烯丙醇易于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，不易?；?10,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?) 羧酸為?；瘎?催化劑:羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性 1)質(zhì)子酸催

4、化法: 濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單 缺點(diǎn)：對(duì)于位阻大的酸及叔醇等易脫水,對(duì)甲苯磺酸,11,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化1) 羧酸為?；瘎?(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) 優(yōu)點(diǎn)：收率高，產(chǎn)品純度高，并可避免雙鍵分解或重排 缺點(diǎn)：對(duì)位阻大的叔醇酯反應(yīng)結(jié)果不理想。 (3)酸性樹脂(Vesley)催化法: 采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法， 優(yōu)點(diǎn)：加快反應(yīng)速度，提高收率。,12,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?) 羧酸為?；瘎?例,13,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化1) 羧酸為?；瘎?例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成 例：局部

5、麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成,14,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?)羧酸酯為?；瘎?2)羧酸酯為?；瘎?酯的醇解）：條件溫和，適于熱敏性或反應(yīng)活性小的 羧酸，以及溶解度小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物 酸催化機(jī)理：酯羰基的親電性增強(qiáng) 堿催化機(jī)理：醇氧的親核性增強(qiáng),15,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化,2)羧酸酯為?；瘎?例：,酯交換完成某些特殊的合成,16,第一節(jié) 氧原子的酰化反應(yīng)一 醇的氧?；?2)羧酸酯為?；瘎?例：局麻藥丁卡因,丁卡因,17,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化,2)羧酸酯為?；瘎?例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成,18,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?/p>

6、,2)羧酸酯為酰化劑 例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成,19,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化,3）酸酐為?；瘎?強(qiáng)?；瘎豢赡?多要酸或堿催化 大分子的酸酐難于制備，應(yīng)用受限多用在反應(yīng)困難或位阻較大的醇羥基的酰化,20,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化, H+ 催化 Lewis酸催化,21,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?3）酸酐為?；瘎?堿催化: 無(wú)機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸劑 有機(jī)堿：吡啶， Et3N,位阻較大的醇采用,22,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?3）酸酐為?；瘎?例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成,23,第一節(jié)

7、 氧原子的酰化反應(yīng)一 醇的氧?；?3）酸酐為酰化劑 混合酸酐的應(yīng)用：活性強(qiáng)，范圍廣，可使需要的?；D(zhuǎn)移。 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化）,應(yīng)用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐進(jìn)行?；捎谌音材荃；室蟠嫉挠昧恳嘁恍┮詼p少副反應(yīng)。,24,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?羧酸-三氟乙酸混合酸酐?；?例,25,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?羧酸-磺酸混合酸酐 ：?；芰?qiáng)，在吡啶中進(jìn)行，適于對(duì)酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。 羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐：使反應(yīng)羧酸活化，位阻大大減少三氯苯甲?；狈磻?yīng),26,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?4

8、）酰氯為?；瘎?活性強(qiáng)，均適于位阻較大的醇，但不如酸酐穩(wěn)定。) Lewis酸催化 堿催化 ：反應(yīng)釋放的氯化氫需堿中和,27,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧酰化,4）酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇),例,酰氯與吡啶的方法制備位阻較大的酯時(shí)，加入氰化銀可得較好結(jié)果。,28,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?5)酰胺為?；瘎?活性酰胺),活性酰胺制備方法,29,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)一 醇的氧?；?5)酰胺為?；瘎?活性酰胺)：需堿以加快反應(yīng)速度，用NBS氧化咪唑環(huán)后使?；顫?。,30,31,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)二 酚的氧?；?(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯),二 酚的

9、氧?；?用強(qiáng)酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯,32,第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)二 酚的氧?；?(用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯),例：在用羧酸?；恿u基的反應(yīng)中，可采用三氟酸酐，三氟甲磺酸酐等，實(shí)際是在反應(yīng)系統(tǒng)中先形成混合酸酐活性中間體。,33,第二節(jié) 氮原子上的酰化反應(yīng) 一 脂肪氨-N?；?一 脂肪氨-N酰化,34,第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 一 脂肪氨-N?；?1 羧酸為?；瘎?1 羧酸為?；瘎?該反應(yīng)一個(gè)可逆反應(yīng)，需要加入催化劑或不斷蒸出水 該反應(yīng)一般在高溫下脫水，因此不適熱敏性酸或胺 羧酸為弱?；瘎?，對(duì)于弱堿性氨基物難與?；?，常加入碳二亞胺類縮合劑來提高活性。,35,第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng)

10、 一 脂肪氨-N?；?1 羧酸為酰化劑,4 活性磷酸酯：N-?；己显噭?，活化能力強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，且不發(fā)生消旋化等特點(diǎn)，廣泛用于肽類以及內(nèi)酰胺類化合物的合成,36,第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 一 脂肪氨-N?；?2 羧酸酯為?；瘎?2 羧酸酯為酰化劑 例,羧酸酯做為?；瘎┑幕钚圆蝗珲｛u，酸酐，但易于制備，且反應(yīng)中不與氨成鹽 沒有活性的酯直接與胺反應(yīng)需在較高的溫度下進(jìn)行，因此反應(yīng)常以醇鈉或其它強(qiáng)堿作為催化劑，脫掉質(zhì)子增加胺的親核性。,37,第二節(jié) 氮原子上的酰化反應(yīng) 一 脂肪氨-N?；?2 羧酸酯為?；瘎?例,芳環(huán)上具有強(qiáng)吸電基的取代酚與羧酸所形成的酚脂廣泛用于肽類化合物的合成。,38,第二節(jié)

11、 氮原子上的?；磻?yīng) 一 脂肪氨-N?；?3 酸酐為?；瘎?3 酸酐為酰化劑：活性低于酰鹵，可用酸或堿催化。,混合酸酐的?；芰?qiáng)，反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行,39,第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 一 脂肪氨-N?；?3 酸酐為?；瘎?如用環(huán)狀酸酐酰化時(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物， 高溫加熱則可得雙?；瘉啺?低溫 高溫,40,第二節(jié) 氮原子上的酰化反應(yīng) 一 脂肪氨-N?；?4 酰氯為酰化劑,例,4 酰氯為?；瘎悍磻?yīng)強(qiáng)烈快速，一般在常溫、低溫下可反應(yīng)，多用于位阻較大的胺及熱敏性物質(zhì)的?；?缺點(diǎn)：生成鹵化氫與胺成鹽，故要用過量的胺或加入有機(jī)堿吡啶，三乙胺或強(qiáng)堿性的季銨化合物，有的還加入無(wú)機(jī)堿,41,第

12、二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 二、芳胺N-酰化,二、芳胺N-酰化,常用酸酐、酰鹵等強(qiáng)?；瘎?酰化過程中常加入鈉或氨基鈉等強(qiáng)堿使芳胺轉(zhuǎn)化成芳氨氮負(fù)離子一增大其親核性,42,第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 二、芳胺N-?；??；Ｗo(hù)芳胺基,43,第三節(jié) 碳原子上的酰化反應(yīng) 一、芳烴的C-?；?1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克?；磻?yīng),碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng),1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反應(yīng),Friedel-Crafts?；磻?yīng) 酰鹵、酸酐、羧酸、烯酮等?；瘎┰贚ewis酸催化下對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代而生成芳香酮類的反應(yīng)稱為Friedel-Craf

13、ts酰化反應(yīng)。它是制備芳酮的最重要的方法之一。,Z=X, RCOO-, R”O(jiān)-, HO-等 Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等,44,傅克反應(yīng)機(jī)理： 為芳香族親電取代反應(yīng)，但不同的?；瘎┡c不同的催化劑在不同的條件下形成的最終的親電物種不同，也就決定了其歷程的差異。以酰氯三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種：,實(shí)際反應(yīng)中究竟以何種中間體參與反應(yīng)主要 取決于酰基正離子的穩(wěn)定性、溶劑的極性以及反應(yīng)溫度等。,45,絡(luò)合物機(jī)理：,離子對(duì)及碳正離子機(jī)理：,46,第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-?；?1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反

14、應(yīng),F-C反應(yīng)的影響因素 (1)酰化劑的影響：酰鹵酸酐羧酸、酯 AlCl3為催化劑：酰碘酰溴酰氯酰氟 BCl3為催化劑：酰氟酰氯酰溴 多用酰溴、酰氯。 脂肪酰氯中烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響大：?；奈粸槭逄荚訒r(shí)，由于受三氯化鋁的作用易脫羰形成叔碳離子，因而得烴化產(chǎn)物,47,第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-?；?1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反應(yīng),當(dāng)酰鹵分子的位含鹵素、羥基、以及含有-不飽和雙鍵等活性基團(tuán)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制條件，否則會(huì)發(fā)生二次烷基化(或酰化)而閉環(huán)。,48,第三節(jié) 碳原子上的酰化反應(yīng) 一、芳烴的C-?；?1 Friedel-Crafts (F-C )

15、傅-克?；磻?yīng),49,?；瘎┤绻腔焖狒瑒t吸電性強(qiáng)的一方為離去基團(tuán)；如果吸電性接近，則小體積的一方為離去基團(tuán)(實(shí)際上也是與電子效應(yīng)有關(guān))。,50,第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-?；?1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反應(yīng),(2）被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)） 鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）（NH2除外） 有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng) 有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)?再反應(yīng) 芳環(huán)上連有間位定位基，一般不易發(fā)生F-C反應(yīng)，故導(dǎo)入一個(gè)?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng),51,在芳基烷基醚的醚的鄰位通過酰氯引入?；鶗r(shí)，常發(fā)生脫烷基反應(yīng),AlCl3的用量以1mol為宜，而過量的AlCl3會(huì)與醚鍵的氧絡(luò)合，降低芳環(huán)的電子云密度，反而不利反應(yīng)進(jìn)行。,52,第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克?；磻?yīng),芳雜環(huán)：多芳雜環(huán)易于發(fā)生環(huán)上?；?，而缺芳雜環(huán)不易于發(fā)生環(huán)上?；?立體效應(yīng)：o，p定位基的芳核上引入?；饕M(jìn)入對(duì)位，如對(duì)位被占據(jù)，則進(jìn)入鄰位,53,第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克?；磻?yīng),（3）催化劑的影響 以酰鹵