MRSA流行現(xiàn)狀與治療對策.ppt

1、金葡菌耐藥的變遷,金葡菌,青霉素,1942,青霉素耐藥 金葡菌 1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐藥 金葡菌(MRSA) 1960s，1970s,萬古霉素,2006,2002,1990s,萬古霉素 耐藥 腸球菌 (VRE),1997,萬古霉素 耐藥 金葡菌 (VRSA),萬古霉素 creep (MBC/MIC),萬古霉素 中介 金葡菌 (VISA),金葡菌主要耐藥類型（1）,（1）青霉素耐藥金葡菌 出現(xiàn)：于1954年，僅在青霉素使用后數(shù)年。 耐藥機(jī)制：產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，水解青霉 素中有效基團(tuán)-內(nèi)酰胺環(huán)。,金葡菌主要耐藥類型（2）,（2）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA) 出現(xiàn)：甲氧西林應(yīng)用后

2、2年（英國） 定義：指對惡唑類青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥的金葡菌。MRSA對現(xiàn)在批準(zhǔn)上市的所有-類內(nèi)酰胺類抗生素交叉耐藥。,金葡菌主要耐藥類型（2）,耐藥機(jī)理：獲得mecA基團(tuán)，編碼產(chǎn)生PBP2a代替MSSA中PBPs，其能執(zhí)行PBPs的生理功能，但與-內(nèi)酰胺類親和力低，使細(xì)菌能正常生長而產(chǎn)生耐藥性。 mecA基因是一個(gè)外來的大小約21-67kb DNA片段，該片段被命名為SCCmec,是MRSA多重耐藥性產(chǎn)生的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)。,金葡菌主要耐藥類型（3）,（3）萬古霉素耐藥的金葡菌 種類 VRSA：萬古霉素耐藥金葡菌，MIC32mg/l，2001年4月美國首次報(bào)道（密西根居民,4

3、0歲，糖尿病，足潰瘍）。目前全世界僅3例。 VISA：萬古霉素中度耐藥金葡菌，MIC為816mg/l，1997年日本發(fā)現(xiàn)(MIC=8mg/l)。,hVISA：萬古霉素異質(zhì)性耐藥金葡菌，指在萬古霉素培養(yǎng)基上生長出的對萬古MIC8mg/l的細(xì)胞亞群，其原代菌株對萬古敏感（MIC為14mg/l），但在敏感的原代中，存在有部分對較高濃度萬古霉素耐藥的細(xì)菌亞群，這些耐藥亞群可以通過一定方法從原代菌株中選擇出來，對選擇出的耐藥亞群做MIC，濃度可以增加28倍。1996日本首次報(bào)道（MIC=3mg/l)。 hVISA檢測的是耐藥亞群的MIC，而非原代菌的MIC。,金葡菌主要耐藥類型（3）,(3) 萬古霉素耐

4、藥的金葡菌 機(jī)理 耐藥質(zhì)粒傳遞：獲得腸球菌vanA基因 染色體突變：附屬基因調(diào)節(jié)子II族(agrII) 點(diǎn)突變，是在抗生素持續(xù)選擇壓力下發(fā)生。 細(xì)胞壁增厚: 糖肽鏈間交聯(lián)減少: 青霉素結(jié)合蛋白PBP2產(chǎn)生增多，可能與萬古競爭肽聚 糖前體上的靶位，阻礙萬古與靶位結(jié)合。,金葡菌主要耐藥類型（3）,MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)正在發(fā)生變化,以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生。 最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在世界各國越來越受到關(guān)注。,社區(qū)獲得性MRSA,CA-MRSA（community-associated MRSA）：自患者在門診或入院48h以內(nèi)分離的菌株。 該患者1年內(nèi)無住院或與護(hù)理院、收容所等

5、機(jī)構(gòu)接觸史。 無留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置。,醫(yī)院獲得性MRSA,HA-MRSA（healthcare-associated MRSA）： 指在接觸醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)人員之間傳播和循環(huán)的MRSA菌株。這些感染出現(xiàn)在醫(yī)院或醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)（醫(yī)院發(fā)病）或出院后的社區(qū)內(nèi)（社區(qū)發(fā)?。?帶有SCCmec型,部分?jǐn)y帶SCCmec。因SCCmecIV和分子較小,易通過質(zhì)粒等在人群中傳播和定植。 高毒力株多見，某些毒力基因HA-MRSA不具備。與CA-MRSA 致病力相關(guān)的外毒素主要包括:殺白細(xì)胞素(PVL);腸毒素;皮膚剝脫毒素、溶血素等?？梢l(fā)肺炎、壞死性筋膜炎、膿毒癥等。 藥敏試驗(yàn)：僅對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，甚至僅對

6、青霉素類耐藥，對頭孢類也表現(xiàn)為敏感。由于不帶有其他耐藥基因,可對多種非內(nèi)酰胺類敏感。,CA-MRSA表型與基因特點(diǎn),HA-MRSA表型與基因特點(diǎn),主要攜帶SCCmec 、型，少數(shù)攜帶SCCmec 型。該菌種中mecA 復(fù)合體的下游帶有多個(gè)質(zhì)粒及轉(zhuǎn)座子。 藥敏試驗(yàn)：顯示廣譜耐藥性，對多種內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并可對多種非內(nèi)酰胺類耐藥。,MRSA的耐藥表型檢測,紙片擴(kuò)散法(K-B法)：抑菌圈: 苯唑西林（1g/片）10mm為MRSA 頭孢西丁（CLSI 2004）19mm為MRSA 瓊脂稀釋法：測定苯唑西林在4%的NaCl瓊脂培養(yǎng)基上對細(xì)菌的最低濃度，MIC值4ug/ml為MRSA。,MRSA的分子

7、生物學(xué)檢測,PCR技術(shù)：檢測 SCC mec ，是目前最常用方法。 DNA探針雜交：用特異性的 mecA DNA片段經(jīng)地高辛標(biāo)記，與可疑菌株進(jìn)行雜交，DNA探針僅與MRSA DNA雜交，與MSSA DNA無雜交帶，但探針較貴，保存期較短。,優(yōu)化初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,需要覆蓋所有常見病原菌 應(yīng)選擇對病原菌有效的藥物 對抗菌藥耐藥的危險(xiǎn)因素和當(dāng)?shù)乜咕V的了解 可改進(jìn)治療方案 常推薦廣譜抗菌治療或聯(lián)合用藥 應(yīng)進(jìn)行早期、充分的經(jīng)驗(yàn)治療,經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,不是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣 基本參考依據(jù) 病原菌的分布頻率 某類病原菌感染的危險(xiǎn)因素 當(dāng)?shù)厮幟糍Y料 指南推薦,危險(xiǎn)因素：MRSA感染,CA-MRSA 兒童 群

8、聚/不健康的生活方式 監(jiān)獄 軍營 體育運(yùn)動(dòng) 共用器械/毛巾 靜脈藥物濫用者 同性戀,HA-MRSA 當(dāng)?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 長期住院 生活在護(hù)理院 侵襲性治療 透析 插管 腸道營養(yǎng) 近期使用抗菌藥物,經(jīng)驗(yàn)性治療: 晚發(fā)或存在MDR病原菌感染- ATS/IDSA 治療指南（2005）,*萬古霉素的谷濃度必須達(dá)到：15-20 g/mL,具有抗MRSA活性的藥物,部分藥物的局限包括： 出現(xiàn)耐藥，敏感性改變 抑菌作用，而不是殺菌作用 部分組織中的穿透性或活性較低(例如, 肺部) 副作用/毒性,萬古霉素,利奈唑胺,夫西地酸,替考拉林,TMP-SMZ,克林霉素,萬古霉

9、素：有效組織濃度與血谷濃度的關(guān)系,萬古霉素谷濃度 510mg/L：適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染 如皮膚軟組織感染、無并發(fā)癥的菌血癥 1015mg/L：適用于依賴藥物的被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入的體內(nèi) 無血管部位的感染，如骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎 1520mg/L：適用于 HAP（在肺組織中的濃度為血 藥濃度的 2040）,金葡菌暴露于萬古霉素谷濃度10mg/L時(shí)，可產(chǎn)生具有萬古霉素中介金葡菌樣特點(diǎn)的菌株（hVISA） 推薦其血藥谷濃度應(yīng)保持在10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。,劑量與耐藥,劑量與腎毒性,IDSA指南將萬古霉素的腎毒性定義為： 應(yīng)用萬古霉素?cái)?shù)日后，有多次（至少連續(xù) 2 次）明確的血清肌酐升高（與基線值相比增高 0.5mg/dl 或 50%，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒有其他解釋原因，則可認(rèn)定為萬古霉素腎毒性。,利奈唑胺（斯沃）是一種全新類別 的噁唑烷酮類合成抗菌藥物,是繼磺胺和喹諾酮后，第三類結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥 被認(rèn)為是解決多重耐藥G+菌的新方向和新希望,分子式 ：C16H20FN3O4 分子量：337.35,突破性的抗菌作用機(jī)制,與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，是唯一阻止70S起始復(fù)合物形成的抗菌藥物，影響細(xì)菌蛋白合成起始階段,斯沃-特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),老年患者無須調(diào)整劑量 兒童患者用藥后的療效和安全性已得到眾多研究證實(shí)