Adrenocorticosteroids腎上腺皮質(zhì)類藥物-全英文

1、.,1,Adrenocorticosteroids,目的要求：,1.掌握糖皮質(zhì)激素類藥物的作用、用途及不 良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項。 2.熟悉糖皮質(zhì)激素類藥物的作用機制 。 3.了解糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系。,.,4,C3的酮基，C20的羰基，4，5的雙鍵,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu) 環(huán)戊烷高氫菲（甾核）,.,5,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),.,6,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,吸收：口服、注射均易吸收 分布：天然品約90%與血漿蛋白結(jié)合，其中（80%與皮質(zhì)

2、激素轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合） 合成品與CBG結(jié)合較少（70），故游離型較多，作用較強。 激活：可的松、潑尼松需在肝加氫還原成氫化可的松、潑尼松龍才有活性。 消除：主經(jīng)肝代謝，僅少量原形經(jīng)腎排泄。,【體內(nèi)過程】,.,10,糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的作用機制,GCS與GR結(jié)合 Hsp90等被解離 GCS-GR復(fù)合物活化 與靶基因啟動子序 列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）或負性糖皮 質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合 相應(yīng)轉(zhuǎn)錄 增加或減少 影響特定蛋白質(zhì)合成,注：作用有一定潛伏期,【生理作用】 1.糖代： 加速糖原異生 降低外周組織對GS的攝取和利用 2.蛋代： 促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分

3、解 抑制合成 影響生長發(fā)育、傷口愈合,負氮平衡,血糖,3.脂代： 促進分解，抑制合成 ：血中游離脂肪酸增加，膽 固醇含量增加 脂肪重新分布。 4.水、鹽代謝：鹽皮質(zhì)激素樣作用,但較弱,合成糖 皮質(zhì)此作用極弱;繼發(fā)性醛固酮增多時,可顯示利尿 作用;可抑制鈣的重吸收，促進排泄 導(dǎo)致低鈣、低 磷、脫鈣。 5.允許作用：調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用,1. 抗炎作用： 非特異性，強，各種原因所致類癥反應(yīng)均有效。 1) 早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。 2) 后期：抑制毛細管和成纖維C增生。延緩肉茅 組織的形成，減輕后遺癥。 抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。,【藥理作用】,1.抑制炎癥細胞

4、功能： 抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走 抑制炎癥相關(guān)細胞因子表達及生物效應(yīng)； 抑制粘附分子及某些趨化因子的表達抑制炎癥細胞向炎癥部位的游走和聚集； 促進炎癥細胞的凋亡,機理：,白巨滲出及游走、炎癥相關(guān)的因子 粘附趨化的表達、再加細胞的凋亡,.,15,細胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥：, 細胞因子促進內(nèi)皮細胞粘附粒細胞、使粒細胞滲出到炎性部位，使內(nèi)皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞活化，并使血管通透性增加，成纖維細胞增生以及淋巴細胞增殖與分化。 G能抑制與慢性炎癥有關(guān)的細胞因子（包括IL-1、3、4、5、6、8等，TNF-，GM-GSF）轉(zhuǎn)錄，強烈抑制細胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥,2. 抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放： 誘

5、導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素(抑制性蛋白) 抑制磷酯 酶A2活性 花生四烯酸生成PG、白 三烯類炎性介質(zhì)合成 同時還可抑制磷酯酶 A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達 相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。,誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素，抑制磷酯酶A2 減少 PG 白三烯，還有小板活化因,.,17,炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的急性炎癥：,白三烯：具有白細胞趨化作用及增加血管通 透性； PG：引起紅、腫、熱、痛等急性炎癥反應(yīng)； 血小板活化因子(Platelet-Activating Factor, PAF)及其受體系統(tǒng)參與表皮角質(zhì)形成細胞(Keratinocyte, KC)功能和皮膚炎性反應(yīng),與許多皮膚炎癥有密切聯(lián)系。,.,18,3. 抑制炎癥效應(yīng)： 穩(wěn)定溶

6、酶體膜釋放； 血管對兒茶酚的敏感性張力通透性； 抑制NOS活性，NO生成；,1) 血管通透性； 2) 穩(wěn)定溶酶體膜； 3) 炎癥過程中的酶系統(tǒng)； 4) N、單核C、巨噬C的聚集； 5) 磷酯酶A2的活性； 6) 阻塞膜孔； 7) DNA合成； 8) 細胞因子的產(chǎn)生與釋放； 9) 誘導(dǎo)ACE降解緩激肽； 10) NOS活性，NO生成；,作用復(fù)雜，認為與以下因素有關(guān)：,2. 免疫抑制與抗過敏作用： 免疫抑制： 作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié) 小劑量抑制細胞免疫 大劑量干擾體液免疫 抗過敏作用： 抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、 5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等。,.,21,免疫抑制與

7、下列因素有關(guān)：,抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原。 抑制參與免疫反應(yīng)的淋巴細胞，使淋巴細胞合成減少，促其破壞、解體、移行至血管外，血液中LC ；增加凋亡；干擾淋巴細胞分裂增殖；干擾補體參與的免疫反應(yīng)。 大劑量干擾體液免疫可能與抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞的過程，抗體生成減少有關(guān)。,.,22,糖皮質(zhì)激素的快速效應(yīng)機制：,大劑量的糖皮質(zhì)激素的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內(nèi)產(chǎn)生，與基因效應(yīng)有異，現(xiàn)已闡明這一效應(yīng)是新發(fā)現(xiàn)的糖皮質(zhì)激素細胞膜受體的快速效應(yīng)機制介導(dǎo)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚，并已被克隆。,擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸 出量增加; 抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏 感性擴管，改善

8、微循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; (MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟 血管收縮) 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。,3. 抗休克抗毒作用：,.,24,退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、 減少內(nèi)源性致熱原的釋放 血液與造血系統(tǒng) 紅細胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血 時間； 提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒細胞數(shù)量減少,4. 其他作用,.,25,中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高興奮性; 消化系統(tǒng)： 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消 化，大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍； 骨骼： 骨質(zhì)脫鈣，骨

9、質(zhì)疏松,1. 替代療法： 垂體功能減退，腎上腺次全術(shù)后等。 腎上腺皮質(zhì)功能不全。 2. 嚴(yán)重急性感染： 伴明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎， 重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后 用激素。 帶狀皰疹等一般病毒感染不用。 但對嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。,【臨床應(yīng)用】,3. 防止某些炎癥的后遺癥： 結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性辦膜病、睪丸炎，損 傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎 等，可局部用藥。,.,28,4. 自身免疫性疾病，器官移植排斥和過敏性疾?。?1) 自身免疫性疾病 只緩解 癥狀，采取綜合療法。 2) 器官移植排斥反應(yīng) 3)

10、過敏性疾病 一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。,5. 休克： 早、短、大量突擊應(yīng)用 1) 中毒性：足量有效抗菌藥合用； 2) 過敏性：首選 Adr； 3) 低血容量：補液、補血、 糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時； 4) 心源性：針對病因治療。 6. 血液?。?急淋，尤其是兒童急淋效果好 再障、粒C減少癥、pt減少癥，過敏性紫癜、易復(fù)發(fā),7. 局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等 ； 肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。,【用法和用量】 1.大劑量沖擊療法 2. 一般劑量長期療法 3. 小劑量替代療法,長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)或加重感染 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 癲癇或精神病史者禁用或慎用,【不良反應(yīng)】,【禁忌證】 活動性潰瘍、胃腸吻合術(shù)后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復(fù)期、骨折、皮質(zhì)功能亢進癥、抗菌藥不能控制的感染等。,停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 腺垂體分泌功能要3 5個 月才恢復(fù)，腎上腺對 ACTH起反應(yīng)需6 9 個月，長者要12年才能 恢 復(fù)，個體差異大。停藥后1年內(nèi)遇到應(yīng)激情況